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Resumen

3-Aroyl-N-hidroxi-5-nitroindoles fueron sintetizados por cicloadición de 4-nitronitrosobenceno con un alquinona terminal conjugado en un procedimiento térmico de un solo paso. La preparación del nitrosoareno y de los alquinones se notificó adecuadamente y, respectivamente, a través de procedimientos de oxidación en la anilina correspondiente y en el alquinol.

Resumen

Introdujimos un procedimiento regioselectivo y atom-económico para la síntesis de 3 indoles sustituidos por anulación de nitrosoarenes con cetonas etiloicas. Las reacciones se llevaron a cabo logrando indoles sin ningún catalizador y con excelente regioselectividad. No se detectaron rastros de productos de 2-aroylindole. Trabajando con 4-nitronitrosobenceno como material de partida, los productos 3-aroyl-N-hidroxi-5-nitroindole se precipitaron a partir de las mezclas de reacción y fueron aislados por filtración sin ninguna técnica de purificación adicional. A diferencia de los correspondientes Indoles N-hidroxi-3-arilo que, espontáneamente en solución, dan productos de deshidrodimerización, las indolas N-hidroxi-3-aroyl son estables y no se observaron compuestos de dimerización.

Introducción

Los compuestos aromáticos C-nitroso1 y los alquinones2 son reactivos versátiles que se utilizan y estudian continuamente y profundamente como materiales de partida para la preparación de compuestos de alto valor. Los nitrosoarenes desempeñan un papel cada vez mayor en la síntesis orgánica. Se utilizan para muchos propósitos diferentes (por ejemplo, reacción hetero Diels-Alder3,4, Nitroso-Aldol reacción5,6, Reacción Nitroso-Ene7, síntesis de azocompuestos8,9,10). Muy recientemente incluso se utilizaron como materiales de partida para permitir diferentes compuestos heterocíclicos11,12,13. En las últimas décadas, se investigó a los yanes conjugados por su papel como andamios muy interesantes y útiles en la consecución de muchos derivados de alto valor y productos heterocíclicos14,15,16,17,18. C-Los nitrosoaromaticos pueden ser otorgados por las reacciones de oxidación de las anilinas correspondientes y disponibles comercialmente utilizando diferentes agentes oxidantes como peroxymonosulfato de potasio (KHSO5-0.5KHSO4-0.5K2SO4)19, Na2WO4/H2O 2 O20, Mo(VI)-complexes/H2O221,22,23, selenium derivados 24. Los alquinones se preparan fácilmente por la oxidación de los alquinoles correspondientes utilizando varios oxidantes (CrO325 incluso conocido como reactivo de Jones o reactivos leves como MnO226 y Dess-Martin periodinane27). Los alquinoides se pueden lograr por reacción directa de bromuro de etilmagnesio con arylaldehídos disponibles comercialmente o heteroarylaldehydes28.

Indole es probablemente el compuesto heterocíclico más estudiado y derivados indóleos tienen amplias y diversas aplicaciones en muchos campos de investigación diferentes. Tanto los químicos medicinales como los científicos de materiales produjeron muchos productos a base de indole que cubren diferentes funciones y actividades potenciales. Compuestos indole han sido investigados por muchos grupos de investigación y tanto productos naturales como derivados sintéticos que contienen el marco de indole muestran propiedades relevantes y peculiares29,30,31,32. Entre la plétora de compuestos indole, los 3-aroylindoles tienen un papel relevante entre las moléculas que muestran actividades biológicas(Figura 1). Diferentes productos indole pertenecen a diversas clases de candidatos farmacéuticos para convertirse en fármacos novedosos potenciales33. Sintéticos y naturales 3-aroylindoles son conocidos por desempeñar un papel como antibacteriano, antimitotico, analgésico, antiviral, antiinflamatorio, antinocíceptico, antidiabético y anticancerígeno34,35. La 'hipótesis 1-hidroxiindole' fue introducida provocativamente por Somei y compañeros de trabajo como una suposición interesante y estimulante para apoyar el papel biológico de N-hidroxiindoles en la biosíntesis y funcionalización de alcaloides indole36,37,38,39. Esta suposición se reforzó recientemente con la observación de muchos compuestos heterocíclicos endogen N-hydroxy que muestran actividades biológicas relevantes y un papel interesante para muchos propósitos como pro-drogas40. En los últimos años, la búsqueda de nuevos ingredientes farmacéuticos activos reveló que se detectaron y descubrieron diferentes fragmentos de N-hidroxiindola en productos naturales y compuestos bioactivos(Figura 2):Stephacidin B41 y Coproverdine42 se conocen como alcaloides antitumorales, Las tiazomicinas43 (A y D), Notoamida G44 y Nocathacinas45,46,47 (I, III y IV) están profundamente estudiadas antibióticos, Opacaline B48 es un alcaloide natural de ascidian Pseudodistoma opacum y Birnbaumin A y B son dos pigmentos de Leucocoprinus birnbaumii49. Nuevos y eficientes inhibidores a base de N-hidroxiindole de LDH-A (Lactato DeHidrogenasa-A) y su capacidad para reducir la conversión de glucosa a lactato dentro de la célula se desarrollaron50,51,52,53,54,55,56. Otros investigadores repitieron que los compuestos indóleos, que no mostraban actividades biológicas, se convirtieron en fármacos útiles después de la inserción de un grupo N-hidroxi57.

Un motivo de debate fue la estabilidad de N-hidroxiindoles y algunos de estos compuestos dieron fácilmente una reacción de deshidrodimerización que conduce a la formación de una clase de nuevos compuestos, posteriormente renombrados como kabutanes58,59,60,61, por la formación de un nuevo enlace C-C y dos nuevos enlaces C-O. Debido a la importancia de Estable N-hidroxiindolos el estudio de diferentes enfoques sintéticos para la fácil preparación de tales compuestos se convierte en un tema fundamental. En una investigación anterior de algunos de nosotros, se notificó una ciclación intramolecular por una reacción de tipo Cadogan-Sundberg utilizando nitrostironos y nitrostilbeno como materiales de partida62. En las últimas décadas desarrollamos una novedosa cicloadición entre nitro- y nitrosoarenes con diferentes alquines de forma intermolecular que ofrece indoles, N-hidroxi- y N-alxiindoles como productos principales(Figura 3).

Al principio, utilizando alquinos aromáticos y alifáticos63,64,65,66,67las reacciones se llevaron a cabo en un gran exceso de alquino (10 o 12 veces) y a veces en condiciones alquirlativas para evitar la formación de kabutanes. 3-Los productos indole sustituidos se lograron de forma regioselectiva en rendimientos moderados a buenos. Usando alquinos pobres en electrones, como derivados de 4-etiliplimidina como sustratos privilegiados podríamos llevar a cabo las reacciones para este protocolo sintético de una olla utilizando una relación molar de nitrosoareno/alquine1/1 68. Con este protocolo, se preparó una interesante clase de inhibidores de la quinasa como meridianinas, alcaloides marinos aislados de Aplidium meridianum69,mostrando un enfoque diferente a las meridianas a través de un procedimiento de indolización(Figura 4)68. Las meridianinas se producían generalmente hasta ahora con herramientas sintéticas a partir de reactivos indole preformados. Hasta el punto de nuestro conocimiento, sólo un par de metodologías informaron la síntesis total de meridianinas o derivados de la meridianina a través de un procedimiento de indolización68,70.

En un desarrollo más reciente sobre el uso de alquinos pobres en electrones valió la pena probar el empleo de alquinos terminales como sustratos para el procedimiento de indolización y esto nos llevó a divulgar una técnica sintética intermolecular para permitirse productos de 3-aroyl- N-hidroxiindol71,72. De forma análoga al proceso estudiado para la preparación de meridianinas, utilizando arylalkynone terminal se utilizó la relación molar 1/1 Ar-N-O/Ar-(C-O)-C-CH(Figura 5). Trabajando con alquinones como materiales de partida privilegiados, la síntesis indole general se realizó con diferentes reactivos explorando un amplio estudio de sustrato y cambiando la naturaleza de los sustituidores tanto en nitrosoarenes como en los ynones aromáticos. Los grupos de retirada de electrones en el compuesto C-nitrosaromatic nos llevaron a observar una mejora tanto en los tiempos de reacción como en los rendimientos de los productos. Un enfoque sintético interesante que pone a disposición fácilmente una biblioteca estable de estos compuestos podría ser muy útil y, después de un estudio preliminar, optimizamos nuestro protocolo sintético utilizando esta reacción estequiométrica entre alquinones y 4-nitronitrosobenzene para permitir 3-aroyl-N-hidroxi-5-nitroindoles estables. Básicamente, este fácil acceso a N-hidroxiindolos nos llevó a la evidencia como la reacción de cicloadición entre nitrosoareno y alkynone es un proceso muy económico en átomos.

Protocolo

1. Preparación preliminar del reactivo Jones

  1. Añadir 25 g (0,25 mol) de trióxido de cromo utilizando una espátula en un vaso de precipitados de 500 ml que contenga una barra de agitación magnética.
  2. Agregue 75 ml de agua y mantenga la solución bajo agitación magnética.
  3. Añadir lentamente 25 ml de ácido sulfúrico concentrado con agitación y enfriamiento cuidadosos en un baño de agua helada.
    NOTA: Ahora la solución está lista y es estable y utilizable para muchos procedimientos de oxidación; la concentración de la solución preparada por este procedimiento es de 2,5 M.

2. Síntesis de 1-fenil-2-propileno-1-uno

  1. Añadir 75 ml de acetona en un matraz inferior redondo al aire libre que contenga una barra de agitación magnética.
  2. Añadir 2,0 g (15,13 mmol) de 1-fenil-2-propyne-1-ol a través de una pipeta Pasteur de vidrio.
  3. Mantenga la mezcla de reacción a 0 oC y bajo agitación magnética.
  4. Agregue una solución de reactivo Jones en sentido de gota hasta la presencia de un color naranja persistente.
  5. Añadir 2-propanol en sentido de gota hasta que el exceso de Reactivo Cr(VI) se consume hasta el punto de un color verde.
  6. Filtrar la solución a través de una almohadilla de tierra de diatomeas.
  7. Concentrar los lavados por evaporación rotativa obteniendo un aceite.
  8. Disolver el aceite en 100 ml de CH2Cl2 y poner en un embudo separador.
  9. Lavar esta fase orgánica con una solución saturada de NaHCO3 (2 x 125 ml).
  10. Lavar la capa orgánica con salmuera (125 ml).
  11. Seque la solución orgánica sobre el anhidro Na2SO4 y filtre.
  12. Evaporar la solución obteniendo 1,77 g de 1-fenil-2-propyne-1-uno como un sólido amarillo (rendimiento cuantitativo).
  13. Deje que el sólido se seque al vacío.
  14. Analizar y caracterizar por 1H-NMR.

3. Preparación del 4-nitronitrosobenceno

  1. Añadir 16 g de peroxymonosulfato de potasio (2KHSO5? KHSO4? K2SO4) (26 mmol) utilizando una espátula en un vaso de precipitados, abierta al aire que contiene una barra de agitación magnética.
  2. Añadir 150 ml de agua y mantener la solución a 0oC bajo agitación magnética.
  3. Añadir 3,6 g de 4-nitroanilina (26 mol) usando una espátula.
  4. Revuelva la suspensión a temperatura ambiente.
  5. Compruebe la reacción de TLC hasta la conversión completa de 4-nitroanilina (Rf4-Nitroanilina a 0,44, Rf4-Nitronitrosobenzene a 0,77; CH2Cl2 como eluyente).
  6. Filtrar la mezcla de reacción bruta en un Buchner después de 48 h.
  7. Coloque el sólido en un matraz inferior redondo de un cuello.
  8. Recristalizar el sólido en metanol (50 ml).
  9. Caliente la suspensión con una pistola de calor hasta el punto de ebullición del metanol y filtre inmediatamente la suspensión en caliente.
  10. Deseche el sólido y reutilícelo eventualmente para otra recristalización.
  11. Filtrar el segundo precipitado formado en el matraz Erlenmeyer cuando la solución alcance la temperatura ambiente.
  12. Deje que el sólido se seque al vacío en un embudo Buchner.
  13. Caracterizar el sólido por 1H-NMR.

4. Síntesis de 3-benzoilo-1-hidroxi-5-nitroindole

  1. Conecte toda la cristalería seca del horno (un matraz inferior redondo de 250 ml de dos cuellos que contenga una barra de agitación magnética, un tapón, un refrigerante y una junta para conectar al sistema de vacío/nitrógeno) y ponerlo al vacío durante 30 minutos.
  2. A temperatura ambiente, después de algunos ciclos de vacío/nitrógeno, enjuague toda la cristalería con nitrógeno y déjela bajo atmósfera inerte.
  3. Añadir 1,52 g (10 mmol) de 4-nitronitrosobenceno bajo atmósfera inerte.
  4. Añadir 1.30 g (10 mmol) de 1-fenil-2-propileno-1-uno.
  5. Añadir 80 ml de tolueno a través de una jeringa y mantener la mezcla de reacción bajo agitación magnética a 80 oC.
  6. Después de unos minutos, compruebe la solubilización completa de los reactivos.
  7. Verificar la formación de un precipitado naranja después de unos 30-40 min a 80 oC.
  8. Después de la precipitación completa de un sólido naranja (alrededor de 2,5 h), apague la calefacción y deje la reacción para alcanzar la temperatura ambiente.
  9. Filtrar la mezcla y recoger 3-benzoilo-1-hidroxi-5-nitroindole como un sólido naranja en un embudo Buchner.
  10. Mantener bajo vacío hasta la sequedad.
  11. Analice y caracterice el producto sólido por 1H- y 13C-NMR, FT-IR y HRMS.

Resultados

La preparación de 4-nitronitrosobenceno 2 se logró por oxidación de 4-nitroanilina 1 por reacción con peroxymonosulfato de potasio como se indica en la Figura 6. El producto 2 se obtuvo en un 64% de rendimiento después de la recristalización en MeOH (dos veces) con una contaminación del 3-5% de 4,4'-bis-nitro-azoxybenzene 6. La estructura del producto 2 fue confirmada por 1H-NMR

Discusión

La reacción para la síntesis indólito entre nitrosoarenes y alquinones muestra una versatilidad muy alta y una aplicación fuerte y amplia. En un informe anterior, podríamos generalizar nuestro protocolo sintético trabajando con diferentes C-nitrosoaromatics y hartudones terminales sustituidos o heteroarylalkyones72. El procedimiento muestra un estudio profundo del sustrato y una alta tolerancia funcional del grupo y tanto los grupos de retención de electrones como los grupos de don...

Divulgaciones

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

La Dra. Enrica Alberti y la Dra. Marta Brucka son reconocidas por la recogida y registro de los espectros de RMN. Agradecemos al Dr. Francesco Tibiletti y a la Dra. Gabriella Ieronimo por sus útiles debates y asistencia experimental.

Materiales

NameCompanyCatalog NumberComments
4-NitroanilineTCI ChemicalsN0119
AcetoneTCI ChemicalsA0054
1-Phenyl-2-propyne-1-olTCI ChemicalsP0220
Celite 535Fluorochem44931
DichloromethaneTCI ChemicalsD3478
Sodium hydrogen carbonateSigma AldrichS5761
Sodium chlorideSigma Aldrich746398
Sodium sulfate anhydrousSigma Aldrich239313
OxoneTCI ChemicalsO0310
MethanolTCI ChemicalsM0628
TolueneTCI ChemicalsT0260
Chromium TrioxideSigma Aldrich236470
Dichloromethane anhydrousTCI ChemicalsD3478
Hexane anhydrousTCI ChemicalsH1197

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