Potenciales relacionados con eventos (ERP) y otros métodos basados en EEG para extraer biomarcadores de la disfunción cerebral: ejemplos de trastorno por déficit de atención pediátrica e hiperactividad (TDAH)

Resumen

Métodos de EEG se aplican para extraer biomarcadores de disfunciones cerebrales. El enfoque se centra en las potencialidades multicanal relacionadas con eventos (ERP) registradas en una tarea GO/NOGO seleccionada. Los artefactos no cerebrales se corrigen y los ERPs se comparan con los datos normativos. Los ejemplos se relacionan con biomarcadores para el diagnóstico del TDAH y la predicción de la respuesta a los medicamentos.

Resumen

Los diagnósticos neuropsiquiátricos como el TDAH se basan en métodos subjetivos como entrevistas, escalas de calificación y observaciones. Hay una necesidad de más suplementos basados en el cerebro. La medicación estimulante es el tratamiento más común para el TDAH. Hasta ahora no se han notificado predictores de respuesta clínicamente útiles. El objetivo de este artículo es describir los métodos basados en EEG que aplicamos para extraer biomarcadores potenciales para la disfunción cerebral. Los ejemplos se relacionan con biomarcadores para el TDAH pediátrico y la predicción de la respuesta a los medicamentos. El énfasis principal está en los potenciales relacionados con eventos (ERP).

Un EEG de diecinueve canales se graba durante una tarea de 3 minutos abierta a los ojos, una tarea de 3 minutos cerrados con los ojos y una tarea visual GO/NOGO de 20 minutos (VCPT). Los ERP se registran durante esta tarea. El objetivo del protocolo ERP es extraer biomarcadores de disfunciones cerebrales supuestas que diferencian significativamente entre un grupo de pacientes y controles saludables. El protocolo incluye la grabación durante las condiciones estándar y la corrección de artefactos. Las ondas ERP se pueden utilizar o transformar en componentes latentes. Los componentes del grupo de pacientes se comparan con los controles, empatizando componentes que, en comparación, muestran tamaños de efecto relativamente altos. Los subgrupos de los pacientes se seleccionan sobre la base del análisis del cluster en el espacio de los componentes. Se puede aplicar un procedimiento de tratamiento (como medicamentos, tDCS o protocolo de neurofeedback) y se observan los cambios en los componentes relacionados con el tratamiento en los subgrupos, formando la base para las recomendaciones clínicas.

Los métodos descritos se aplicaron en un estudio de 87 pacientes pediátricos con TDAH. El índice de respuesta a los medicamentos discriminaba significativamente entre los respondedores y los que no responden con un tamaño de efecto grande y clínicamente significativo(d a 1,84). En un estudio en curso que compara a los niños con TDAH con controles coincidentes, varias variables discriminan significativamente entre los pacientes y los controles. El índice global superará el valor de d a .8. Los métodos basados en EEG descritos aquí podrían ser clínicamente significativos.

Introducción

En 2008, iniciado por NIMH, se publicó el proyecto¹ de los Criterios de Dominio de Investigación (RDoC), con el objetivo de encontrar un marco biológicamente válido para la comprensión de los trastornos mentales. En 2013, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en japonés) aprobó el primer biomarcador del TDAH basado en EEG para ayudar a evaluar el TDAH en pacientes de 6 a 17 años de edad. El Sistema de Ayuda De Evaluación Basada en EEG Neuropsiquiátrico (NEBA, por sus siglas en) registra el EEG durante 15-20 min. Se basa en el cálculo de la relación theta/beta que se encuentra para ser más alto en niños y adolescentes con TDAH que en niños típicamente en desarrollo². Publicaciones recientes encuentran que esta proporción no captura todo el TDAH³.

Un gran número de publicaciones en neurociencia clínica demuestran que el deterioro del control cognitivo representa una característica común de muchos trastornos psiquiátricos incluyendo TDAH, esquizofrenia, depresión, y TOC^4,5. Teóricamente, el control cognitivo consiste en operaciones hipotéticas que permiten a las personas ajustarse flexiblemente a los objetivos y contextos. Se han descrito dos categorías diferentes de control cognitivo, control proactivo y reactivo⁶. Nuestro enfoque principal está en el modo reactivo del control cognitivo. El control cognitivo proactivo incluye memoria de trabajo (es decir, mantener eventos sensoriales y motores durante segundos). El control cognitivo reactivo incluye la monitorización, la detección del conflicto^7,8,y la inhibición de la acción (para revisión ver^9,10).

El paradigma GO/NOGO es sensible al control cognitivo^{11,12,13,14,15}. Los estímulos GO causan fluctuaciones positivas de las áreas del cerebro parietal. (P3 GO). Las ondas positivas N2 y P3 NOGO distribuidas anteriormente, provocadas por los estímulos de NOGO, están asociadas con la detección de conflictos e inhibición de la acción^{16,,17,,18,19}. La onda N2 se ha entendido como un indicador de inhibición de la acción, pero la investigación actualizada muestra que la onda N2 está asociada con estímulos GO poco frecuentes y la detección del conflicto²⁰. La inhibición de la acción está vinculada a la onda P3 NOGO en los sitios frontal-central.

La dicotomía N2/P3 puede no ser correcta. Se ha cuestionado por la opinión de que las ondas ERP, en particular las que representan el control cognitivo, son sumas de varias fuentes que pueden superponerse en las ubicaciones y el tiempo^14,21.

Para desenredar las fuentes de ondas ERP, se han utilizado varios métodos de separación de fuentes ciegas^{15,,22,,23,,24}. En estudios en el Instituto del Cerebro Humano, San Petersburgo, la ola N2d NOGO ha sido descompuesta. Se detectaron componentes ocultos. Estos componentes tenían topografías y significados funcionales distintos. Sólo uno de ellos se asoció con la detección de conflicto^{14,,15,,25,26}. En la mayoría de los estudios de adultos de TDAH, P3 NOGO es más pequeño en comparación con los controles saludables emparejados^{27,28,29,30,31,32}.

Las operaciones cerebrales que tienen lugar durante las tareas de control cognitivo no parecen explicarse correctamente por la dicotomía N2/P3 cuando se analizan los ERP en paradigmas GO/NOGO^14,15. Se han utilizado varios enfoques con el objetivo de desenredar componentes ocultos de las ondas ERP (para revisión véase²¹). Algunos estudios han utilizado análisis de componentes independientes (ICA) para ERPs en grupos de pacientes como pacientes con esquizofrenia^29,y adultos con TDAH^33,34, tratando de discriminar a los pacientes de los controles sin diagnósticos.

En (Yeredor, 2010,²⁵ p.75), se sugiere y adapta un nuevo método para los ERP. Es un método de separación de fuentes ciegas, basado en un procedimiento de diagonalización conjunta de matrices de varianza cruzada. Para estudiar los significados funcionales de estos componentes latentes aplicando este método en el paradigma GO/NOGO, recientemente se implementó un estudio del Instituto del Cerebro Humano²⁶. En este estudio, las operaciones de inhibición de la acción y las operaciones de detección de conflictos fueron manipuladas de forma independiente mediante modificaciones de la tarea GO/NOGO. Se encontró un componente oculto, pensado para reflejar la detección de conflictos. Una respuesta similar a la N2 y topografía frontal caracterizó este componente^35. En los ensayos que requieren la inhibición de las acciones preparadas se vio una topografía central y una respuesta similar a la de P3.

En esta publicación los estudios reportados han utilizado el método ERP tradicional. Hasta el momento no se ha hecho la aplicación de ICA, o el procedimiento de diagonalización conjunta de matrices de varianza cruzada²⁵ (página 75). En general, los resultados basados en los diferentes métodos coinciden entre sí, pero los métodos para descubrir componentes latentes parecen estar más puramente asociados con distintas funciones neuropsicológicas. El objetivo de este documento es ofrecer una descripción detallada del método WinEEG. El enfoque se centra en los ERPs, pero los espectros de EEG y los datos de comportamiento de la tarea GO/NOGO también se incluyen en los estudios descritos para ilustrar el método WinEEG.

Protocolo

El equipo descrito en el protocolo está aprobado éticamente por las autoridades hospitalarias y se utiliza con fines clínicos. El Comité Regional de Etica de Investigación Médica aprobó los proyectos descritos.

1. Hardware y software para la grabación de ERPs

1. Utilice amplificadores (por ejemplo, Mitsar 201) para la amplificación de EEG según el protocolo del fabricante. Se necesita software WinEEG y dos ordenadores interconectados: el ordenador principal para la grabación de EEG y pulsación de botones, y el ordenador esclavo, controlado por el ordenador principal, para la presentación de estímulos.
2. Utilice tapas con diecinueve electrodos colocados en la cabeza de acuerdo con el sistema internacional 10-20.
   NOTA: El equipo necesario, tapas, electrodos, gel, etc. se pueden obtener de varios fabricantes.
3. Coloque a los pacientes/sujetos en una silla cómoda en una sala insonorizada sin luz de fondo.
4. Utilice el montaje referencial (Ref) que es predeterminado. Para comparaciones posteriores con la base de datos HBi; cambiar el montaje a la media común (Av).

2. Competencia y educación

1. Asegurar que todas las personas involucradas en el registro del EEG, la interpretación de los datos, el uso clínico y la investigación deben tener los antecedentes profesionales necesarios y la formación específica en el uso de WinEEG.

3. Informar a los pacientes/participantes

1. Informar a los pacientes/sujetos que el procedimiento no es peligroso y no duele.
   NOTA: La jeringa necesaria para llenar los 19 orificios con gel no es afilada.
2. Informe a los niños que los investigadores no pueden leer sus mentes. Diles que en cada cerebro se produce alguna actividad eléctrica. Para leerlo, los investigadores necesitan este equipo. No hay nada con el cerebro, pero los investigadores quieren ver cómo funciona cuando se relaja, y cuando debe atender a una tarea.
3. Deje el equipo en su lugar durante 10 minutos.
   NOTA: Durante este período de tiempo, los niños más pequeños pueden ver una caricatura si lo desean. A veces, un padre está presente en silencio en la parte posterior de la habitación hasta que el niño se siente seguro.
4. Informe al sujeto que el examen dura aproximadamente una hora. Cuando el equipo esté colocado correctamente, dígale al sujeto que se relaje con los ojos cerrados durante 3 minutos, seguido de 3 minutos relajados con los ojos abiertos.

4. Creación de los archivos de datos EEG

NOTA: WinEEG tiene sus propias bases de datos integradas por separado para almacenar archivos EEG sin procesar (extensión - .eeg), espectros EEG (extensión - .spec) y archivos ERP (extensión - .erp). Las bases de datos se crean automáticamente e inicialmente en carpetas WinEEG/data, WinEEG/spec y WinEEG/erp.

1. Para iniciar una sesión con un paciente, cree un archivo de datos EEG correspondiente haciendo clic en el menú Archivo . Nuevo. La tarjeta del paciente aparece en la pantalla.
   NOTA: Se utiliza el siguiente formato: Ponga el nombre o el código de la persona a probar. Ponga la fecha de nacimiento (DD. Mm. AAAA), y M o F para el sexo. Utilice los otros campos abiertos en la tarjeta del paciente según sea necesario.

5. Preparación del equipo

1. Utilice la pequeña banda codificada por colores para medir la circunferencia de la cabeza para encontrar el tamaño correcto de la tapa. Usa un pequeño parche para limpiar el aceite de los lóbulos de las orejas y la frente. Mida la distancia de nasión-inión (por ejemplo, 35 cm). El centro de los electrodos del polo frontal debe caer sobre una línea horizontal del 10% de esta distancia por encima de la nasión (por ejemplo, 3,5 cm).
   NOTA: El cabello del paciente debe estar limpio (sin productos para el cabello, etc.) y seco.
2. Ponga un poco de gel para preparar la piel (p. ej., Neuprep) en los lóbulos de las orejas. Llene las copas de electrodos de oído con electro-gel conductor (por ejemplo, Ten20) y poner los electrodos auditivos. Asegúrese de que los otros extremos de estos cables estén conectados al amplificador.
3. Dígale al sujeto que los electrodos del lóbulo de la oreja capturan la "luz-ruido" en la habitación, y que esto se resta de la electricidad de la cabeza para ver lo que viene de la cabeza sin ruido.
4. Coloque la tapa simétricamente en la cabeza con los electrodos del polo frontal colocados como se describió anteriormente. Tire de la tapa hacia abajo en la medida de lo posible para asegurar que está cerca de la cabeza.
5. Coloque la cintura alrededor del pecho y apriete los botones conectados a la tapa de esta banda. Esto evitará los movimientos de la tapa y los electrodos durante las pruebas.
6. Conecte el cable de tapa y los cables auditivos al amplificador. No mezcle la oreja izquierda y derecha.
7. Haga clic en el icono de menú WinEEG del icono de impedancia. Aparece una cabeza simplificada con todos los electrodos. En segundo lugar, llene la jeringa con gel y úsela para llenar todos los orificios de los electrodos. La impedancia está bien cuando los círculos negros son amarillos.
   NOTA: Llene todos los orificios antes de comenzar a trabajar con cada electrodo para asegurar la impedancia adecuada. Utilice un fino palo de madera para ayudar a que el gel llegue a la piel de la cabeza, que es un requisito previo para capturar la actividad cerebral eléctrica.
8. Comience el registro cuando los 20 agujeros tengan un color amarillo en la pantalla, y la diferencia de color entre los agujeros individuales es pequeña.
9. Comience a monitorear el registro EEG. Haga clic en la flecha verde (monitoreo EEG).
   NOTA: Cuando se vean las señales EEG crudas de los 19 electrodos, pídales que parpadeen los ojos y señalen los grandes cambios en los sitios frontales. Estos artefactos se pueden eliminar automáticamente. La calidad del registro depende de las mandíbulas relajadas, los ojos y la frente, y que todo tipo de movimientos de la cabeza y el cuerpo deben evitarse tanto como sea posible.

6. Registros de "ojos cerrados" y "ojos abiertos"

1. Dígale al sujeto que se relaje en la cómoda silla con los ojos cerrados durante 3 minutos. Antes de comenzar "los ojos abiertos" diles que se sientan tranquilos durante 3 minutos con los ojos abiertos descansando en la pantalla frente a ellos.
2. Presione el círculo rojo (adquirir EEG) en la línea del menú, junto al botón "control de impedancia".
3. Elija "ojos cerrados" o "ojos abiertos" pulsando el siguiente menú desplegable de iconos. Esto iniciará el registro. El tiempo transcurrido en segundos se puede ver por encima de las curvas EEG.
4. Pulse el botón de pausa (no "guardar" ya que esto hará imposibles más registros en el mismo archivo) después de 180 s. Pídales que abran los ojos (o los cierren si los ojos abiertos fue la primera parte). Continúe con el registro. Después de 3 min, deténgase y guarde.
   NOTA: Si no se guardan, los datos se perderán al crear un nuevo archivo.

7. Preparativos para grabaciones de EEG en la tarea GO/NOGO

1. Inserte un dongle USB especial en el puerto adecuado antes de iniciar una grabación EEG. Una pequeña luz en el dongle indica que el sistema está funcionando.
2. Dale al sujeto un botón especial en su mano derecha. Es necesario completar una prueba que toma unos 20 minutos.
3. Abra el menú de tareas y elija VCPT en el equipo esclavo delante del paciente/participante.
   NOTA: Aparece una ventana de instrucciones que muestra las cuatro combinaciones de imágenes en la pantalla de la computadora esclava: (animal-animal (a-a), animal-planta (a-p), planta-planta (p-p) y planta-humano (p-h). (Figura 1). Los estímulos se presentan en una pantalla de computadora de 17 pulgadas, 1.5 metros delante de los sujetos. El sonido medido en la cabeza del sujeto debe ser de 70 dB.
4. Indique al sujeto que las imágenes vienen en pares, la primera imagen es seguida por la segunda en 1 s. Después de 3 s un nuevo par comenzará.
5. Indique al sujeto que el botón izquierdo del ratón debe presionarse cada vez que aparezca la combinación a-a. En las combinaciones a-a, los dos animales son siempre idénticos.
6. Informe al sujeto para que sea lo más preciso posible, pero también rápido. El sujeto no debe presionar el botón del ratón en combinaciones a-p, p-p o a-h.
7. Dígale al sujeto que ignore los sonidos aleatorios en combinaciones p-h.
8. Pulse Enter en el ordenador esclavo y ejecute la tarea durante unos 2-5 minutos para entrenar al sujeto hasta que lo entienda correctamente.
9. En el ordenador esclavo, elija la opción de cambiar al modo esclavo.
   NOTA: La presentación de la tarea ahora es administrada por el programa WinEEG en el equipo principal.

Figura 1: VCPT: Prueba de rendimiento continuo visual. El cuadro 1 muestra las cuatro condiciones del VCPT. Cien ensayos de cada condición se presentan al azar. El tiempo total de prueba es de 20 min. Por favor, haga clic aquí para ver una versión más grande de esta cifra.

8. EEG y pulsación de botón grabaciones en condiciones de tarea

1. Inicie la opción EEG Monitoring en el equipo principal desde el menú de grabación para comprobar que el sistema funciona correctamente.
2. Inicie la opción de adquisición de EEG desde el menú de grabación en el cuadro de menú principal del ordenador. Se resalta la opción del programa de presentación de estímulos. Elija VCPT e inicie las presentaciones de estímulos en el equipo esclavo.
   NOTA: Cada vez que se pulsa el botón izquierdo del ratón, se ve una marca roja debajo de las curvas EEG. Hay dos líneas, una para la izquierda y otra para el botón derecho del ratón.
3. Compruebe que las marcas rojas no aparecen en la línea más baja, ya que esto indica que utilizaron el botón derecho. Utilice el botón de pausa y dígale al sujeto que utilice el botón izquierdo del ratón.
4. Supervise el registro del EEG y observe los incidentes de interés potencial. Si se observan demasiados artefactos, relacionados con músculos o movimientos; pausar el registro y recordar al sujeto para relajarse y sentarse. Continúe registrándose.
   NOTA: El registro de EEG durante la tarea toma 20 minutos y consta de 400 pares de imágenes; 100 de cada par; a-a, a-p, p-p y p-h. Los pares se presentan en orden aleatorio. (Véase la figura 1).
5. Tómese un breve descanso después de cada 100 pares. Pulse el botón de pausa. Cuando se sientan en la silla, anímelos a estirar los brazos y las piernas y aflojar los músculos de la cara. Ofrezca algo de beber. Continúe el registro después de uno o dos minutos.

9. Poner fin al registro

1. Detenga el registro cuando se completen las 400 pruebas pulsando Grabación . Detener.
   NOTA: Al pulsar la opción Guardar archivo, el archivo con el EEG sin procesar grabado y el canal de pulsación de botón se almacenará en la base de datos integrada.
2. Dígale al sujeto que permanezca sentado hasta que el investigador retire la tapa, la banda de la cintura y los electrodos para los oídos.
   NOTA: Por lo general, no hay gel en el cabello cuando se completa. Retire el gel con un paño de papel. La mayoría de los pacientes/participantes prefieren lavarse el cabello cuando están de vuelta en casa, pero debe haber una opción para lavarse el cabello justo después del registro.
3. Agradezca al sujeto por completar la tarea. Pídales que califiquen el VCPT (escala 1-10), ¿Qué tan aburrido? ¿Qué tan agotador? Dependiendo del acuerdo, dígales lo que sucede a continuación con respecto a los resultados de la prueba.

10. Limpieza

1. Limpie los electrodos del oído (sumergir en agua caliente) y tapar tan pronto como sea posible. Se necesita agua, jabón y un cepillo suave. Compruebe todos los orificios para ver que las sobras de gel se retiran antes de que las tapas se cuelguen en algún lugar para secarse.

11. Preprocesamiento del registro EEG

NOTA: El software HBIdb proporciona tres montajes de electrodos diferentes. Son: referencia de orejas vinculadas (etiquetadas como Ref), referencia media común (etiquetada como Av) y referencia media local (etiquetada como Aw). Seleccione el montaje de la lista Montaje en el menú SETUP. EEG se registra en Ref. Cambiar a Av antes de iniciar la corrección de artefactos.

1. Elimine los artefactos de movimiento ocular aplicando un procedimiento de filtración espacial.
   NOTA: Los filtros espaciales se obtienen mediante la aplicación de Análisis de componentes independientes (ICA) a un fragmento de EEG seleccionado. El fragmento debe contener al menos 90 s de datos sin procesar.
2. Seleccione el fragmento de EEG haciendo clic en el botón izquierdo del ratón en la barra de tiempo al principio del fragmento y haciendo clic en el botón derecho en la barra de tiempo al final del fragmento. Todo el fragmento después de la selección se resalta con el color amarillo.
   NOTA: El procedimiento de corrección de artefactos se implementa seleccionando la opción Corrección de artefactos en el menú Análisis. La ventana denominada Estimación de parámetros de filtro espacial aparece en la pantalla.
3. Seleccione el método ICA para poder comparar los espectros y ERP individuales con la base de datos de referencia HBI.
   NOTA: Aparece la ventana Estimación de parámetros de filtros espaciales. De izquierda a derecha: 1) un fragmento de EEG multicanal crudo (sin corregir), 2) un fragmento de EEG corregido, 3) forma de onda de artefactos corregidos, 4) cursos de tiempo de componentes ICA extraídos (de arriba a abajo) y 5) topografías de la independiente EEG, 3) cursos de tiempo de componentes ICA extraídos (de arriba a abajo) y 5) topografías de la independiente Componentes.
4. Seleccione las topografías asociadas con los parpadeos oculares y los movimientos oculares horizontales. Acepte haciendo clic en Aceptar.
5. Implemente el procedimiento denominado Marcar artefactos haciendo clic en la opción Marcar artefactos del menú Análisis.
   NOTA: Esto rechazará los fragmentos atípicos de frecuencia lenta y alta: los fragmentos de EEG que están contaminados por artefactos de movimiento no ocular (episodios de tensión muscular, movimientos de la cabeza, etc.) están excluidos de análisis posteriores. En algunos casos complejos, el rechazo manual de artefactos puede complementar el procedimiento descrito.

12. Computación EEG espectros

1. Elija espectros EEG y ojos de fragmentocerrados o ojos abiertos desde el menú Análisis. Si la configuración predeterminada es la que se muestra en la Figura 2, pulse OK.
   NOTA: Los espectros se muestran en la Figura 3 para los 19 sitios. El eje x es la frecuencia en Hertz (Hz) y el eje Y es potencia en microvoltios (V).
2. Elija Análisis (Analysis) Comparación de resultados para comparar los espectros individuales con la base de datos. En la ventana izquierda elija el paciente/sujeto. En la ventana derecha elija el archivo de base de datos (u otro archivo abierto) y pulse OK para la comparación. Aparece una imagen que muestra la diferencia entre el asunto y la base de datos.
   NOTA: Los espectros muestran la potencia media cuadrada de las frecuencias de 0 Hz a 30 Hz. (Las frecuencias por debajo de 1,5-2 Hz deben interpretarse con precaución, ya que a menudo están influenciadas por artefactos). Interpretar los espectros está fuera del alcance de este protocolo. Los paroxísticos de interés clínico potencial pueden no aparecer en los espectros, pero se pueden observar en EEG crudo.

Figura 2: Computación de espectros EEG. Para calcular los espectros: Haga clic en Análisis ( Analysis) Spectra. Si la configuración es correcta, aparece la imagen que se muestra en la Figura 2. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 3: Espectros EEG con 19 electrodos. La Figura 3 muestra espectros de EEG en 19 sitios. El eje x es la frecuencia de 0-30 Hz. El eje Y es la potencia en el V². Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

13. Potenciales relacionados con eventos informáticos (ERP)

NOTA: Los potenciales relacionados con eventos (ERP) se calculan mediante un procedimiento de promediación. Solo se incluyen los ensayos correctos. Los ERP se calculan después de completar el preprocesamiento descrito anteriormente. El estándar de oro para calcular ERPs es mantener el número de los ensayos promediados por encima de 50.

1. Seleccione un archivo EEG VCPT en un montaje medio común (Av). Haga clic en Calcular ERP en el menú Análisis.
   NOTA: Si el dongle HBdb no está conectado al ordenador o no está activado por alguna razón, el HBdb permite al usuario leer los archivos EEG y preprocesarlos, pero NO permite calcular espectros y ERPs con la base de datos.
2. Haga clic en Aceptar. Se produce una ventana que representa los parámetros de los cálculos ERP (Figura 4).
   NOTA: Como se muestra en la Figura 4, los parámetros son los siguientes: Grupos de prueba: 1: a-a GO; 2: a-p NOGO; 3: p-p (ignorar las pruebas); 4: p-h (ensayos novedosos); así como 5: + lo que significa que todos los ensayos comenzaron con la presentación de a; y 6: - lo que significa que todos los ensayos comenzaron con la presentación de p. Además, se muestran las ondas de diferencia de ERP.
3. Haga clic en Aceptar. Los ERP para el archivo analizado se calculan y se presentan en forma gráfica en la ventana ERP (Figura 4).
   NOTA: La ventana ERP consta de 19 gráficos de ERP para cada condición de tarea: a-a GO, a-p NOGO, p-p, p-h. En la Figura 4solo se muestran a-a GO y a-p NOGO. En cada gráfico: El eje X es el tiempo en ms., el eje Y es el voltaje en la Figura 4 presenta los resultados del ajuste de la forma de presentación. Sólo se seleccionan categorías de ensayos a-a GO, a-p NOGO (GO se representa en color verde, NOGO se representa en color rojo). La escala se selecciona a 12 V. El intervalo de tiempo se selecciona entre 1400 ms; el tiempo de presentación de Stimulus 2 se selecciona con una duración de 700 ms.
4. Para asignar la oleada de potenciales relacionados con eventos (ERP), haga clic en el botón derecho del ratón a la hora seleccionada (a lo largo del eje X)en cualquier gráfico, suéltela y seleccione agregar opción de mapa para el menú abierto. Los mapas correspondientes aparecen en la parte inferior de la página.

Figura 4: Parámetros de los cálculos ERP. La Figura 4 muestra los componentes ERP a-a GO (verde) y a-p NOGO (rojo) en 19 sitios. El intervalo de tiempo es de 1400 ms a 2100 ms. A-a GO se ve más claramente en el sitio Pz y a-p NOGO en Cz. Por favor, haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

14. Registro y comparación de datos de comportamiento en VCPT

1. Haga clic en el botón derecho del ratón en la ventana que muestra los ERPs y elija la información de los grupos para ver el número de omisiones (clics de botón perdidos), comisiones (clics adicionales impulsivos, tiempo medio de reacción (RT) para a-a-GO y variabilidad RT.
2. Elija Análisis ( Analyses) Comparación de resultados. Marque el archivo del sujeto en la ventana izquierda y el archivo de comparación en la ventana derecha. Haga clic en Aceptar.
   NOTA: Utilizamos tablas de papel basadas en la edad que muestran los percentiles de estas variables en el grupo de normas.

15. Comparación de los potenciales relacionados con los eventos (ERP) con la base de datos de referencia

NOTA: El intervalo de tiempo de interés para la comparación se define escribiendo los números correspondientes en el menú: Intervalo de tiempo desde (ms), Duración (ms). Los ERP se pueden presentar selectivamente para ciertas categorías de ensayos (como GO, a-p NOGO, p-p, p-h) seleccionando el gráfico correspondiente en el menú Grupos activos en la parte superior de la ventana ERP.

1. Elija Comparación de resultados en el menú Análisis. Haga clic en el paciente/sujeto en la ventana izquierda y haga clic en el HBIdb en la ventana derecha.
   NOTA: Para comparar el asunto con, por ejemplo, un registro anterior, abra el archivo antiguo y elija este en lugar de HBIdb). Aparece la ventana de comparación de ERP. Esta ventana representa la diferencia de onda ERP en v. Se calcula la referencia media del sujeto para cada canal.
2. Pulse el botón derecho del ratón en un punto de interés y en un canal de interés para obtener el nivel de significancia de desviación de la referencia. Los valores correspondientes aparecen en la parte inferior de la ventana mostrando la diferencia en el valor de V, el punto de tiempo seleccionado y el valor p.
   NOTA: Presentar ondas de diferencia con niveles de confianza es una opción disponible. La línea azul debajo de los gráficos representa los niveles de confianza de desviación de la referencia calculada para cada canal y cada punto de tiempo para el Grupo 3.
3. Seleccione grupos para la diferencia de ERP haciendo clic en la flecha en 1 (los ERP individuales). Seleccione a-a GO [1]. Para los ERP referenciales, haga clic en 2. Seleccione a-a GO [2]. Haga clic en 3 y a-a GO [D] para ver la diferencia (1-2). Grupo activo 4: Seleccione Ninguno en este menú.
4. Defina el intervalo de tiempo de interés escribiendo (o seleccionando) los números correspondientes en el menú: intervalo de tiempo de (ms), duración (ms) (por ejemplo, 1400, 700 para analizar los ERP en respuesta al segundo estímulo).
5. Coloque el cursor en un punto de tiempo y canal de interés y haga clic en el botón derecho del ratón y seleccione Agregar mapa en el menú emergente. Se muestra un mapa que muestra la desviación de la referencia.
   NOTA: Comparando los componentes independientes de Event Related Potentials (ERPs) con la base de datos de referencia, el software ofrece la opción de descomponer erPs individuales en componentes independientes. Los componentes están asociados con operaciones psicológicas distintivas.

Resultados

Predicción de la respuesta a los medicamentos en el TDAH pediátrico
El TDAH es un trastorno infantil neuropsiquiátrico común^36. Se caracteriza por síntomas de falta de atención acompañados de síntomas de hiperactividad e impulsividad. El deterioro en la escuela, el hogar y los entornos de ocio son comunes. En los niños en edad escolar, la prevalencia estimada es del 5% al 7%. Las comorbilidades son comunes. El tratamiento médico, utilizando estimulantes a base de metilfenidato (MPH) o dextroanfetamina (DEX), son ampliamente utilizados. Se han notificado efectos positivos de los medicamentos estimulantes (reducciones en la inquietud, hiperactividad e impulsividad y mejor atención) en el 70% de los pacientes. Cambiar de medicamentos basados en MPH a DEX puede aumentar los efectos positivos a 80%^37,38. Los circuitos estriados frontales parecen estar activados por estimulantes^39.

No existe una definición generalmente aceptada de una respuesta a medicamentos que sea clínicamente significativa. La aplicación de escalas de calificación, la comparación de las puntuaciones basales con las puntuaciones de los medicamentos, es el método más utilizado. En algunos estudios, se utiliza una reducción del 25% o 50% de las puntuaciones como definición de respuesta. En otros estudios, las puntuaciones no superiores a 1 SD por encima de la media de población se utilizan^40,41. Clínicamente, se utiliza una decisión general basada en todos los datos relevantes disponibles. Evaluar los efectos secundarios, como pérdida de apetito, insomnio, aumento de la irritabilidad, o ansiedad, es importante^37,42.

El uso de escalas de calificación puede ser criticado por varias razones. En varios estudios 48 se informan pequeñas correlaciones (0,30-0,50) entre los puntajes de los maestros y los^padres. La búsqueda de predictores clínicamente útiles de la respuesta está motivada por un gran número de no respondedores, informantes que no están de acuerdo, y el hecho de que todo el mundo puede tener algunos efectos modestos de atención mejorada cuando se utilizan pequeñas dosis de estimulantes. Las investigaciones publicadas sobre predictores de respuesta incluyen subtipo de TDAH, demografía, trastornos comorbos, variables genéticas, puntuaciones en escalas de calificación, resultados de pruebas neuropsicológicas y variables de EEG/ERP^{43,,44,,45,,46}. Nuestra publicación⁴⁷ de 2016 resume los estudios que han aplicado ERPs para predecir la respuesta a los medicamentos.

En estudios anteriores, analizamos los datos d de la tarea visual de GO/NOGO (es decir, datos de pruebas de atención, espectros EEG y ERPs). En un estudio, encontramos 3 variables que contribuyen significativamente a la predicción de efectos secundarios. Estas variables se combinaron con un índice que se consideró clínicamente significativo⁴². En un estudio sobre los efectos clínicos, aplicando los mismos métodos, el índice de predicción también se consideró clínicamente útil⁴⁸. En un tercer estudio⁴⁷se investigaron los efectos de una dosis única de medicamentos estimulantes en los respondedores de medicamentos (RE) y en los que no responden (no pertenecientes a las REs). El procedimiento de prueba se completó dos veces, la primera prueba sin medicación y la segunda prueba una hora después de haber recibido una dosis de ensayo. Según las escalas de calificación y las entrevistas después de un ensayo de medicación de 4 semanas, los pacientes fueron clasificados como RE o no RE. Nuestro enfoque se centró en los cambios en los ERPs cognitivos y los puntajes de las pruebas de atención. Encontramos que los efectos en el componente P3 NOGO eran significativamente diferentes en los dos grupos, con un gran tamaño de efecto(d a 1,76). Se ha observado un aumento significativo de la amplitud de los componentes en las RE, pero no en las predicciones no pertenecientes a las REs basadas en dos pruebas en comparación con las predicciones basadas únicamente en la prueba 1.

En nuestro último estudio, desarrollamos dos índices globales, uno para la predicción de ganancias clínicas y otro para la predicción de efectos secundarios. Como se describió anteriormente, combinamos variables que discriminaban significativamente entre grupos comparados con un tamaño de efecto modesto o grande. Cada variable se ponderó de acuerdo con el tamaño del efecto. Examinamos variables de los tres dominios WinEEG: espectros EEG, ERPs y comportamiento. Se combinaron las siguientes variables: Prueba 1: Amplitud P3NOGO y relación theta/alfa; diferencias entre la Prueba 2 y la Prueba 1: Errores de omisión, variabilidad del tiempo de reacción, variación negativa contingente (CNV) y amplitud P3NOGO. El tamaño del efecto de la escala global fue de d a 1,86. La precisión fue de 0,92. La predicción de efectos secundarios se basó en 4 variables: Prueba 1: RT, Prueba 2: componente de novedad, frecuencia de pico alfa y cambios en el tiempo de reacción (Prueba 2 - Prueba 1). La escala global d fue de 1,08 y la precisión fue de 0,78⁴⁹.

Algunos resultados preliminares
En un estudio en curso, comparamos un grupo de 61 pacientes con TDAH de 9 a 12 años de edad y un grupo de 67 controles saludables coincidentes para la edad (HC). Hasta el momento no se han completado los análisis estadísticos finales. A continuación presentamos los resultados preliminares obtenidos de la evaluación de WinEEG.

Conductualmente, el grupo de TDAH mostró un patrón de falta de atención con estadística (a p<0.001) más errores de omisión en comparación con el grupo de controles saludables (HC) (13,7% vs. 4,8%) acompañado de un patrón de lapsos de atención expresado en variabilidad estadísticamente mayor (p<0.001) del tiempo de reacción (151 ms frente a 125 ms).

Los principales resultados de la comparación de formas de onda ERP entre los dos grupos se muestran en la Figura 5 y la Figura 6. La Figura 5 demuestra que el ERP correlaciona de la disfunción del control cognitivo proactivo en el grupo de TDAH. Dos índices de control cognitivo proactivo (onda de cue P3 y onda CNV) se reducen en el grupo de TDAH en comparación con el grupo HC. La Figura 6 demuestra los correlaciones de ERP de la disfunción del control cognitivo reactivo en el grupo de TDAH. Dos índices de control cognitivo reactivo (N2 NOGO y P3 NOGO) se reducen en el grupo de TDAH en comparación con el grupo HC.

Figura 5: Patrones de onda ERP promedio de gran tamaño (a) y los mapas correspondientes (b) en el control cognitivo proactivo en los grupos de TDAH y control saludable (HC). (a) ERPs medidos en P3 en el grupo de TDAH (línea verde) y el grupo HC (línea roja) y su onda de diferencia (ADHD-HC) (línea azul). Las barras verticales azules debajo de las curvas indican el nivel de significancia estadística de la diferencia (barras pequeñas - p<0.05, barras intermedias - p<0.01, barras grandes - p<0.001). Las flechas indican las ondas clásicas - P3 cue y CNV (variación negativa contingente). (b) Mapas en los máximos de amplitudes de ondas P3 y CNV para los dos grupos. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 6: Patrones de ondas ERP promedio general (a) y los mapas correspondientes (b) en el control cognitivo reactivo en los grupos de TDAH y control saludable (HC). (a) ERPs medidos en el grupo fz y Cz ADHD (línea verde) y el grupo HC (línea roja) y su diferencia (ADHD-HC) onda (línea azul). Las barras verticales azules debajo de las curvas indican el nivel de significancia estadística de la diferencia (barras pequeñas - p<0.05, barras medias - p<0.01, barras grandes - p<0.001). Las flechas indican las ondas clásicas - N2 NOGO y P3 NOGO. (b) Mapas en el máximo de amplitudes de n2 NOGO y P3 NOGO ondas para los dos grupos. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Como se puede ver, el grupo de TDAH muestra hipo-funcionamiento de múltiples operaciones de control cognitivo. Estas operaciones se producen en diferentes ventanas de tiempo y en diferentes ubicaciones espaciales. Un paciente en particular podría tener sólo un hipo-funcionamiento que indica la fuente del trastorno individual y las formas de su corrección.

Importancia clínica
Para calcular un biomarcador clínicamente útil para un diagnóstico heterogéneo como el TDAH, es necesario combinar varias variables que difieren significativamente entre el TDAH y los controles. El tamaño del efecto (d) de un índice debe ser superior a d a .8. Un siguiente paso importante será aplicar este índice cuando el TDAH se compara con los controles clínicos.

Discusión

Los diagnósticos en psiquiatría se basan en el comportamiento observado. En la mayoría de los casos, se debe observar un número especificado de síntomas en diferentes configuraciones durante 6 meses o más. Una parte importante del proceso de diagnóstico es excluir la etiología somática. Además, se deben considerar otros diagnósticos psiquiátricos. Muy a menudo los síntomas de interés pueden ser parte de otra categoría de diagnóstico. Si varios síntomas se superponen con otros trastornos, el médico debe decidir si este segundo trastorno es un diagnóstico comorbilidad o diferencial.

Las herramientas clínicas disponibles son entrevistas diagnósticas, escalas de calificación, historia médica y de desarrollo, pruebas psicológicas y observaciones directas. La mayoría de estos métodos son bastante subjetivos; fuertemente influenciado por el informante, así como por el profesional. Las escalas de calificación de los padres y profesores suelen mostrar correlaciones bastante modestas (r - 0,3 - 0,5).

En los resultados representativos, argumentamos que los mecanismos subyacentes en el TDAH probablemente difieren de un paciente a otro. La falta de comprensión (del lenguaje), los problemas con la automotivación, la sensibilidad a los distractores externos, etc. pueden conducir a síntomas de falta de atención. Los métodos basados en EEG descritos en este documento pueden ayudar a resolver algunos de estos desafíos. El problema de las interpretaciones subjetivas está ausente. Los métodos ERP descritos parecen revelar operaciones psicológicas subyacentes como memoria de trabajo, inhibición de la acción, monitoreo, preparación de respuesta, etc. que involucran estructuras cerebrales específicas. Los déficits en estos mecanismos no se limitan a categorías de diagnóstico específicas. Creemos que en el futuro, el tratamiento (medicación, neurofeedback, entrenamiento cognitivo, tDCS, ...) se centrará en tales operaciones cognitivas y /o emocionales y sus mecanismos cerebrales subyacentes y no en las categorías de diagnóstico actuales.

Un propósito de un diagnóstico es determinar los mejores tratamientos. Para evaluar los efectos del tratamiento, las mejoras autoinformadas y observadas son, por supuesto, decisivas. Tales informes pueden en cierto grado representar efectos placebo, sin embargo, y deben ser apoyados por (parcial) normalización de las disfunciones cerebrales subyacentes reflejadas en, por ejemplo, cambios en los componentes de ERP. Esta combinación de medidas subjetivas y objetivas de efectos del tratamiento son importantes tanto en la clínica como en la investigación.

Por razones como las mencionadas anteriormente, no es de extrañar que las personas con los mismos diagnósticos a menudo no respondan a los mismos tratamientos médicos. En la medicina personalizada los diagnósticos se complementan con medidas empíricamente basadas de predicción de respuesta para identificar el mejor tratamiento para el paciente individual. En este artículo hemos descrito nuestra investigación sobre la predicción de la respuesta de medicamentos estimulantes en el TDAH pediátrico. Encontrar predictores fiables de respuesta positiva a los medicamentos antidepresivos es quizás aún más importante, ya que el tiempo necesario para evaluar las respuestas es largo, al igual que el período de valoración. Los procedimientos descritos en este documento podrían contribuir a la investigación en curso basada en EEG y ERP sobre la predicción de los efectos de los medicamentos en^{la depresión 53}.

Los métodos basados en EEG descritos son no invasivos y asequibles, y son adecuados para la investigación, así como para el trabajo clínico.

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
amplifier +	www.mitsar-medical.com
Body harness, different sizes	Electro-Cap International, Inc	E3 SM; E3 M; E3 L
Ear electrodes 9 mm sockets	Electro-Cap International, Inc	E5-9S
Electrocaps 19 channel different sizes	Electro-Cap International, Inc	E1 SM; E1 M; E1 M/SM
Electrocaps 19 channel different sizes	Electro-Cap International, Inc	E1 L/M; E1 L
Electrogel for electrocaps	Electro-Cap International, Inc	E9; E10
HBi database	www.hbimed.com
Head size measure band	Electro-Cap International, Inc	E 12
Needle syringe kit	Electro-Cap International, Inc	E7
Nuprep EEG and ECG skin prep gel	Electro-Cap International, Inc	R7
Ten20 EEG conductive paste	Electro-Cap International, Inc	R5-4T
WinEEG program	www.mitsar-medical.com