Potenciais Relacionados a Eventos (ERPs) e outros métodos baseados em EEG para extrair biomarcadores de disfunção cerebral: Exemplos do Transtorno de Déficit de Atenção Pediátrica/Hiperatividade (TDAH)

Resumo

Métodos eEG são aplicados para extrair biomarcadores de disfunções cerebrais. O foco está nos potenciais relacionados a eventos multicanais (ERPs) registrados em uma tarefa GO/NOGO. Artefatos não cerebrais são corrigidos e os ERPs são comparados com os dados normativos. Exemplos referem-se a biomarcadores para diagnóstico de TDAH e previsão de resposta a medicamentos.

Resumo

Diagnósticos neuropsiquiátricos como o TDAH são baseados em métodos subjetivos como entrevistas, escalas de classificação e observações. Há necessidade de mais suplementos à base de cérebro. A medicação estimulante é o tratamento mais comum para o TDAH. Preditores clinicamente úteis de resposta ainda não foram relatados. O objetivo deste artigo é descrever os métodos baseados em EEG que aplicamos para extrair potenciais biomarcadores para disfunção cerebral. Exemplos referem-se a biomarcadores para TDAH pediátrico e previsão de resposta a medicamentos. A principal ênfase é nos Potenciais Relacionados a Eventos (ERPs).

Um EEG de dezenove canais é gravado durante uma tarefa de 3 min de olhos abertos, uma tarefa fechada de 3 min de olhos e uma tarefa DE GO/NOGO visual de 20 min (VCPT). ErPs são gravados durante esta tarefa. O objetivo do protocolo ERP é extrair biomarcadores de disfunções cerebrais presumidas que se diferenciam significativamente entre um grupo de pacientes e controles saudáveis. O protocolo inclui gravação durante condições padrão e correção de artefatos. As ondas ERP podem ser usadas ou transformadas em componentes latentes. Os componentes do grupo do paciente são comparados com controles, simpatizando componentes que, quando comparados, apresentam tamanhos de efeito relativamente elevados. Os subgrupos dos pacientes são selecionados com base na análise de cluster no espaço dos componentes. O procedimento de tratamento (como medicação, tDCS ou protocolo de neurofeedback) pode ser aplicado e as alterações nos componentes relacionados ao tratamento nos subgrupos são observadas, formando a base para recomendações clínicas.

Os métodos descritos foram aplicados em estudo com 87 pacientes com TDAH pediátrico. O índice de resposta de medicamentos discriminava significativamente entre respondentes e não respondentes com um tamanho de efeito grande e clinicamente significativo (d = 1,84). Em um estudo em andamento comparando crianças com TDAH com controles compatíveis, várias variáveis discriminam significativamente entre pacientes e controles. O índice global excederá d = 0,8. Os métodos baseados em EEG descritos aqui podem ser clinicamente significativos.

Introdução

Em 2008, iniciado pelo NIMH, foi publicado o projeto Critérios de Domínio de Pesquisa (RDoC)^1, com o objetivo de encontrar um quadro biologicamente válido para a compreensão dos transtornos mentais. Em 2013, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o primeiro biomarcador baseado em EEG do TDAH para ajudar a avaliar o TDAH em pacientes de 6 a 17 anos de idade. O Sistema de Auxílio de Avaliação Baseada em EEG Neuropsiquiátrico (NEBA) registra EEG por 15-20 min. Baseia-se na computação da relação teta/beta encontrada como maior em crianças e adolescentes com TDAH do que em crianças tipicamente em desenvolvimento². Publicações recentes constatam que essa razão não captura todos os TDAH³.

Um grande número de publicações em neurociência clínica demonstram que o controle cognitivo prejudicado representa uma característica comum de muitos transtornos psiquiátricos, incluindo TDAH, esquizofrenia, depressão e TOC^4,5. Teoricamente, o controle cognitivo consiste em operações hipotéticas que permitem que as pessoas se ajustem de forma flexível a metas e contextos. Duas categorias diferentes de controle cognitivo, controle proativo e reativo, foram descritas⁶. Nosso foco principal é o modo reativo do controle cognitivo. O controle cognitivo proativo inclui a memória de trabalho (ou seja, manter eventos sensoriais e motores por segundos). O controle cognitivo reativo inclui monitoramento, detecção de conflitos^7,8e inibição de ação (para revisão ver^9,10).

O paradigma GO/NOGO é sensível ao controle cognitivo^{11,,12,,13,,14,15}. Os estímulos de GO provocam flutuações positivas das áreas do cérebro parietal. (P3 GO). As ondas de Nogo positivas anteriormente distribuídas, provocadas por estímulos NOGO, estão associadas à detecção de inibição de conflitos e ações^{16,,17,,18,19}. A onda N2 tem sido entendida como um indicador de inibição de ação, mas pesquisas atualizadas mostram que a onda N2 está associada a estímulos de Go pouco freqüentes e detecção de conflitos²⁰. A inibição de ação está ligada à onda P3 NOGO em locais front-centrais.

A dicotomia N2/P3 pode não estar correta. Tem sido questionado por uma visão de que as ondas ERP, em particular aquelas que representam o controle cognitivo, são somas de várias fontes que podem se sobrepor em locais e tempo^14,21.

Para desembaraçar as fontes das ondas ERP, vários métodos de separação de fontes cegas têm sido utilizados^15,,22,23,24. Em estudos no Instituto do Cérebro Humano, São Petersburgo, a onda N2d NOGO foi decomposta. Componentes ocultos foram detectados. Esses componentes tinham topografias distintas e significados funcionais. Apenas um deles foi associado à detecção de conflitos^{14,,15,,25,26}. Na maioria dos estudos adultos de TDAH, o P3 NOGO é menor em comparação com os controles saudáveis combinados^{27,28,29,30,31,32}.

As operações cerebrais ocorridas durante tarefas de controle cognitivo não parecem ser corretamente explicadas pela dicotomia N2/P3 quando os ERPs nos paradigmas GO/NOGO são analisados^14,15. Várias abordagens com o objetivo de desembaraçar componentes ocultos das ondas ERP têm sido usadas (para revisão ver²¹). Alguns estudos têm utilizado a análise independente de componentes (ICA) para ERPs em grupos de pacientes, como pacientes com esquizofrenia²⁹, e adultos com TDAH^33,34, tentando discriminar pacientes de controles sem diagnóstico.

Em (Yeredor, 2010,²⁵ p.75), um novo método é sugerido e adaptado para ERPs. Trata-se de um método de separação de fontes cegas, baseado em um procedimento de diagonalização conjunta de matrizes de variância cruzada. Para estudar os significados funcionais desses componentes latentes que aplicam esse método no paradigma GO/NOGO, foi recentemente implementado um estudo do Instituto do Cérebro Humano²⁶. Neste estudo, as operações de inibição de ação e as operações de detecção de conflitos foram manipuladas independentemente por modificações da tarefa GO/NOGO. Um componente oculto, pensado para refletir a detecção de conflitos, foi encontrado. Uma resposta semelhante a N2 e topografia frontal caracterizaram este componente³⁵. Em ensaios que requerem inibição de ações preparadas foi observada uma topografia central e resposta semelhante a P3.

Nesta publicação, os estudos relatados utilizaram o método ERP tradicional. A aplicação do ICA, ou o procedimento de diagonalização conjunta das matrizes de variância cruzada²⁵ (página 75) ainda não foi feito. Em geral, os resultados baseados nos diferentes métodos concordam entre si, mas os métodos para descobrir componentes latentes parecem estar mais puramente associados a funções neuropsicológicas distintas. O objetivo deste artigo é oferecer uma descrição detalhada do método WinEEG. O foco está nos ERPs, mas os espectros de EEG e os dados comportamentais da tarefa GO/NOGO também estão incluídos nos estudos descritos para ilustrar o método WinEEG.

Protocolo

O equipamento descrito no protocolo é eticamente aprovado pelas autoridades hospitalares e é utilizado para fins clínicos. O Comitê Regional de Ética em Pesquisa Médica aprovou os projetos descritos.

1. Hardware e software para gravação de ERPs

1. Use amplificadores (por exemplo, Mitsar 201) para amplificação de EEG de acordo com o protocolo do fabricante. O software WinEEG e dois computadores interconectados são necessários: o computador principal para gravação de EEG e pressão de botão, e o computador escravo, controlado pelo computador principal, para apresentação de estímulos.
2. Use tampas com dezenove eletrodos colocados na cabeça de acordo com o sistema internacional 10-20.
   NOTA: Os equipamentos necessários, tampas, eletrodos, gel etc. podem ser obtidos de vários fabricantes.
3. Coloque os pacientes/sujeitos em uma cadeira confortável em uma sala à prova de som sem luz de fundo.
4. Use montagem referencial (Ref) que é padrão. Para comparações posteriores com o banco de dados HBi; alterar montagem para média comum (Av.

2. Competência e educação

1. Garantir que todos os envolvidos no registro de EEG, interpretação dos dados, uso clínico e pesquisa devem ter a formação profissional necessária e formação específica no uso do WinEEG.

3. Informar pacientes/participantes

1. Informe os pacientes/sujeitos que o procedimento não é perigoso e não dói.
   NOTA: A seringa necessária para preencher os 19 orifícios com gel não é afiada.
2. Informe as crianças que os pesquisadores não podem ler suas mentes. Diga-lhes que em cada cérebro alguma atividade elétrica acontece. Para lê-lo, os pesquisadores precisam deste equipamento. Não há nada com o cérebro, mas os pesquisadores querem ver como ele funciona quando relaxa, e quando ele deve atender a uma tarefa.
3. Deixe o equipamento no lugar por 10 min.
   NOTA: Durante esse período, as crianças mais novas podem assistir a um desenho animado se quiserem. Às vezes, um pai está silenciosamente presente no fundo da sala até que a criança se sinta segura.
4. Informe o sujeito que o teste leva cerca de uma hora. Quando o equipamento estiver devidamente colocado, diga ao sujeito para relaxar com os olhos fechados por 3 min, seguido por 3 min relaxado com os olhos abertos.

4. Criação dos arquivos de dados EEG

NOTA: O WinEEG possui seus próprios bancos de dados de construção separadamente para armazenar arquivos EEG brutos (extensão - .eeg), espectros EEG (extensão - .spec) e arquivos ERP (extensão - .erp). As bases de dados são criadas automaticamente e inicialmente armazenadas nas pastas WinEEG/data, WinEEG/spec e WinEEG/erp.

1. Para iniciar uma sessão com um paciente, crie um arquivo de dados EEG correspondente clicando no arquivo do menu | Novo. O cartão do paciente aparece na tela.
   NOTA: O seguinte formato é usado: Coloque o nome ou o código da pessoa a ser testada. Coloque a data de nascimento (DD. Mm. YYYY), e M ou F por sexo. Use os outros campos abertos no cartão do paciente conforme necessário.

5. Preparação do equipamento

1. Use a pequena faixa codificada por cores para medir a circunferência da cabeça para encontrar o tamanho certo da tampa. Use um pequeno remendo para limpar o óleo das orelhas e da testa. Meça a distância de inion-nasion (ex. 35 cm). O centro dos eletrodos do pólo frontal deve cair sobre uma linha horizontal 10% desta distância acima da nasion (ex. 3,5 cm).
   NOTA: O cabelo do paciente deve estar limpo (sem produtos capilares, etc.) e seco.
2. Coloque um pouco de gel de preparação da pele (por exemplo, Neuprep) nas orelhas. Encha os copos de eletrodos auricular com eletrogel condutor (por exemplo, Ten20) e coloque os eletrodos auricular. Certifique-se de que as outras extremidades destes cabos estão conectadas ao amplificador.
3. Diga ao sujeito que os eletrodos da orelha capturam o "ruído-eletricidade" na sala, e que isso é subtraído da eletricidade da cabeça para ver o que vem da cabeça sem ruído.
4. Coloque a tampa simetricamente na cabeça com os eletrodos do pólo frontal colocados como descrito acima. Puxe a tampa para baixo o mais longe possível para garantir que ela está perto da cabeça.
5. Coloque a cintura ao redor do peito e aperte os botões conectados à tampa desta banda. Isso evitará movimentos da tampa e dos eletrodos durante os testes.
6. Conecte o cabo de tampa e os cabos auricados ao amplificador. Não misture a orelha esquerda e direita.
7. Clique no controle do menu WinEEG do ícone de impedância. Uma cabeça simplificada com todos os eletrodos aparece. Em segundo lugar, encha a seringa com gel e use-a para preencher todos os orifícios de eletrodos. Impedância é OK quando os círculos negros são amarelos.
   NOTA: Preencha todos os orifícios antes de começar a trabalhar com cada eletrodo para garantir a impedância adequada. Use um bastão de madeira fino para ajudar o gel a alcançar a pele da cabeça, que é um pré-requisito para capturar a atividade cerebral elétrica.
8. Inicie o registro quando todos os 20 orifícios tiverem uma cor amarela na tela, e a diferença de cor entre os orifícios individuais é pequena.
9. Comece a monitorar o registro de EEG. Clique no arqueiro verde (monitoramento eEG).
   NOTA: Quando os sinais de EEG brutos de todos os 19 eletrodos forem vistos, peça-lhes para piscar os olhos e apontar as grandes mudanças em locais frontais. Estes artefatos podem ser removidos automaticamente. A qualidade do registro depende de mandíbulas, olhos e testa relaxados, e que todos os tipos de movimentos de cabeça e corpo devem ser evitados tanto quanto possível.

6. Inscrições de "olhos fechados" e "olhos abertos"

1. Diga ao sujeito para relaxar na cadeira confortável com os olhos fechados por 3 min. Antes de começar "olhos abertos" diga-lhes para ficar em silêncio por 3 min com os olhos abertos apoiados na tela na frente deles.
2. Pressione o círculo vermelho (adquirir EEG) na linha do menu, ao lado do botão "controle de impedância".
3. Escolha "olhos fechados" ou "olhos abertos" empurrando o próximo menu suspenso do ícone. Isso vai começar o registro. O tempo decorrido em segundos pode ser visto acima das curvas do EEG.
4. Pressione o botão de pausa (não "salvar" pois isso tornará impossível novos registros no mesmo arquivo) após 180 s. Peça-lhes para abrir os olhos (ou fechá-los se os olhos se abriram foi a primeira parte). Continue o registro. Depois de 3 min, pare e salve.
   NOTA: Se não for salvo, os dados serão perdidos ao criar um novo arquivo.

7. Preparações para gravações de EEG na tarefa GO/NOGO cued

1. Insira um dongle USB especial na porta adequada antes de iniciar uma gravação de EEG. Uma pequena luz no dongle indica que o sistema está funcionando.
2. Dê ao sujeito um botão especial na mão direita. É necessário completar um teste que leva cerca de 20 min.
3. Abra o menu de tarefas e escolha VCPT no computador escravo na frente do paciente/participante.
   NOTA: Uma janela de instrução mostrando todas as quatro combinações de imagens aparece na tela do computador escravo: (animal-animal (a-a), animal-plant (a-p), planta-planta (p-p) e plant-humano (p-h). (Figura 1). Os estímulos são apresentados em uma tela de computador de 17 polegadas, 1,5 metro na frente dos sujeitos. O som medido na cabeça do sujeito deve ser de 70 dB.
4. Instrua o sujeito que as fotos vêm em pares, a primeira imagem é seguida pela segunda em 1 s. Depois de 3 s um novo par vai começar.
5. Diga ao sujeito que o botão esquerdo do mouse deve ser pressionado toda vez que a combinação a-a aparecer. Em combinações a-a, os dois animais são sempre idênticos.
6. Informe o assunto para ser o mais preciso possível, mas também rápido. O sujeito não deve pressionar o botão do mouse nas combinações a-p, p-p ou a-h.
7. Diga ao sujeito para ignorar os sons aleatórios em combinações p-h.
8. Pressione entrar no computador escravo e executar a tarefa por cerca de 2-5 min para treinar o sujeito até que ele/ela entenda corretamente.
9. No computador escravo escolha o interruptor para a opção de modo escravo.
   NOTA: A apresentação da tarefa agora é gerenciada pelo programa WinEEG no computador principal.

Figura 1: VCPT: Teste de Desempenho Contínuo Visual. A Figura 1 mostra as quatro condições do VCPT. Cem ensaios de cada condição são apresentados aleatoriamente. O tempo total do teste é de 20 min. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

8. Gravações de pressão de eEG e botão em condições de tarefa

1. Inicie a opção EEG Monitoring no computador principal do menu de gravação para verificar se o sistema funciona corretamente.
2. Iniciar a opção de aquisição de EEG a partir do menu de gravação na caixa de menu principal do computador. A opção do programa de apresentação de estímulos é destacada. Escolha vcpt e inicie as apresentações de estímulos no computador escravo.
   NOTA: Toda vez que o botão esquerdo do mouse é pressionado, uma marca vermelha é vista abaixo das curvas eEG. Há duas linhas, uma para a esquerda e outra para o botão direito do mouse.
3. Verifique se as marcas vermelhas não aparecem na linha mais baixa, pois isso indica que eles usaram o botão direito. Use o botão de pausa e diga ao sujeito para usar o botão esquerdo do mouse.
4. Monitore o registro do EEG e observe incidentes de interesse potencial. Se forem observados artefatos demais, relacionados a músculos ou movimentos; pausar o registro e lembrar o assunto para relaxar e sentar-se ainda. Continue o registro.
   NOTA: O registro de EEG durante a tarefa leva 20 min e consiste em 400 pares de fotos; 100 de cada par; a-a, a-p, p-p e p-h. Os pares são apresentados em ordem aleatória. (Ver Figura 1).
5. Faça uma pequena pausa depois de cada 100 pares. Pressione o botão de pausa. Ao sentar na cadeira, encoraje-os a esticar os braços e pernas e afrouxar os músculos do rosto. Ofereça algo para beber. Continue o registro depois de um minuto ou dois.

9. Término do registro

1. Interrompa o registro quando todos os 400 ensaios forem concluídos pressionando Gravação | Pare.
   NOTA: Ao pressionar a opção Salvar arquivos, o arquivo com o EEG bruto gravado e o canal de pressão de botão serão armazenados no banco de dados incorporado.
2. Diga ao sujeito para permanecer sentado até que o pesquisador remova a tampa, a faixa da cintura e os eletrodos de ouvido.
   NOTA: Normalmente não há gel no cabelo quando isso é concluído. Remova o gel com um pano de papel. A maioria dos pacientes/participantes prefere lavar o cabelo quando estão em casa, mas deve haver uma opção para lavar o cabelo logo após a inscrição.
3. Agradeça ao sujeito por completar a tarefa. Peça-lhes para classificar o VCPT (escala 1-10), Quão chato? Quão cansativo? Dependendo do acordo, diga-lhes o que acontece a seguir em relação aos resultados do teste.

10. Limpeza

1. Limpe os eletrodos da orelha (mergulhe em água quente) e tampe o mais rápido possível. Água, sabão e um pincel macio são necessários. Verifique todos os orifícios para ver se as sobras de gel são removidas antes que as tampas sejam penduradas em algum lugar para secar.

11. Pré-processamento do registro de EEG

NOTA: Três montagens de eletrodos diferentes são fornecidas no software HBIdb. São elas: referência de orelhas ligadas (rotulada como Ref), referência média comum (rotulada como Av) e referência média local (rotulada como Aw). Selecione montagem da lista Montage no menu SETUP. O EEG é gravado no Ref. Mude para Av antes de iniciar a correção do artefato.

1. Remova os artefatos de movimento dos olhos aplicando um procedimento de filtração espacial.
   NOTA: Os filtros espaciais são obtidos por meio da aplicação da Análise Independente de Componentes (ICA) a um fragmento EEG selecionado. O fragmento deve conter pelo menos 90 s de dados brutos.
2. Selecione o fragmento de EEG clicando no botão esquerdo do mouse na barra de tempo no início do fragmento e clicando no botão direito na barra de tempo na extremidade do fragmento. Todo o fragmento após a seleção é destacado pela cor amarela.
   NOTA: O procedimento de correção do artefato é implementado escolhendo a opção de correção de artefatos do menu Análise. A janela chamada Estimativa de parâmetros do filtro espacial aparece na tela.
3. Selecione o método ICA para poder comparar os espectros individuais e erps com o banco de dados de referência HBI.
   NOTA: A janela de estimativa dos parâmetros dos filtros espaciais é exibida. Da esquerda para a direita: 1) um fragmento de EEG multicanal bruto (não corrigido) 2) um fragmento de EEG corrigido, 3) forma de onda de artefatos corrigidos, 4) cursos de tempo de componentes ICA extraídos (de cima para baixo) e 5) topografias do independente Componentes.
4. Selecione as topografias associadas a piscadelas nos olhos e movimentos horizontais dos olhos. Aceite clicando em OK.
5. Implemente o procedimento chamado Mark artefatos clicando na opção Artefatos de Marca no menu Análise.
   NOTA: Isso rejeitará fragmentos lentos e de alta freqüência: fragmentos de EEG contaminados por artefatos de movimento não-oculares (episódios de tensão muscular, movimentos da cabeça etc.) são excluídos de análises posteriores. Em alguns casos complexos, a rejeição manual do artefato pode complementar o procedimento descrito.

12. Espectros de EEG de computação

1. Escolha os espectros e os olhos de fragmento sumidos ou olhos abertos no menu Análise. Se as configurações padrão forem mostradas na Figura 2, pressione OK.
   NOTA: Os espectros são mostrados na Figura 3 para todos os 19 locais. O eixo x é freqüência em Hertz (Hz) e o eixo y é de potência em microvolt (μV).
2. Escolha a Análise | Comparação dos resultados para comparar os espectros individuais com o banco de dados. Na janela esquerda escolha o paciente/sujeito. Na janela certa escolha o arquivo do banco de dados (ou outro arquivo aberto) e pressione OK para comparação. Uma imagem mostrando a diferença entre o sujeito e o banco de dados aparece.
   NOTA: Os espectros mostram a potência média quadrada das frequências de 0 Hz a 30 Hz. (Frequências abaixo de 1,5-2 Hz devem ser interpretadas com cautela, pois são frequentemente influenciadas por artefatos). Interpretar espectros está além do escopo deste protocolo. Paroxísmals de potencial interesse clínico podem não aparecer em espectros, mas podem ser vistos em EEG bruto.

Figura 2: Espectro de EEG de computação. Para calcular o espectro: Clique em Análise | Espectro. Se as configurações estiverem corretas, a imagem mostrada na Figura 2 será exibida. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 3: Espectro eEG com 19 eletrodos. A Figura 3 mostra espectros eEG em 19 locais. O eixo x é a frequência de 0-30 Hz. O eixo y é de potência em μV². Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

13. Potenciais Relacionados a Eventos de Computação (ERPs)

NOTA: Os ERPs (Event Related Potentials, potencialidades relacionadas ao evento) são calculados por um procedimento de média. Apenas ensaios corretos estão incluídos. Os ERPs são calculados após a conclusão do pré-processamento descrito acima. O padrão-ouro para a computação de ERPs é manter o número de ensaios médios acima de 50.

1. Selecione um arquivo EEG VCPT em montagem média comum (Av). Clique em Compute ERP no menu Análise.
   NOTA: Se o dongle HBdb não estiver conectado ao computador ou não estiver ativado por algum motivo, o HBdb permite que o usuário leia os arquivos EEG e pré-processe-os, mas NÃO permite calcular espectros e ERPs com o banco de dados.
2. Clique em OK. Ocorre uma janela que retrata os parâmetros dos cálculos ERP (Figura 4).
   NOTA: Conforme mostrado na Figura 4,os parâmetros são os seguintes: Grupos de ensaio: 1: a-a GO; 2: a-p NOGO; 3: p-p (ignorar ensaios); 4: p-h (ensaios de novidade); bem como 5: + significando que todos os ensaios começaram com a apresentação de a; e 6: - ou seja, todos os ensaios começaram com apresentação de p. Além disso, as ondas de diferença ERP são mostradas.
3. Clique em OK. Os ERPs para o arquivo analisado são calculados e apresentados em forma gráfica na janela ERP (Figura 4).
   NOTA: A janela ERP consiste em 19 gráficos de ERPs para cada condição de tarefa: a-a GO, a-p NOGO, p-p, p-h. Apenas a-a GO e a-p NOGO são mostrados na Figura 4. Em cada gráfico: X-axis é tempo em ms., eixo Y é tensão em μV. A figura 4 apresenta os resultados do ajuste do formulário de apresentação. Apenas categorias de ensaios a-a GO, a-p NOGO são selecionadas (GO é retratado na cor verde, NOGO é retratado na cor vermelha). A escala é selecionada a 12 μV. O intervalo de tempo é selecionado a partir de 1400 ms; o tempo de apresentação do Estímulo 2 é selecionado com uma duração de 700 ms.
4. Para mapear a onda para ERPs (Event Related Potentials, potencialidades relacionadas a eventos) clique no botão direito do mouse na hora selecionada (ao longo do eixo X)em qualquer gráfico, em seguida, libere-a e selecione Adicionar opção de mapa para o menu aberto. Os mapas correspondentes aparecem na parte inferior da página.

Figura 4: Parâmetros dos cálculos ERP. A Figura 4 mostra os componentes ERP a-a GO (verde) e a-p NOGO (vermelho) em 19 locais. O intervalo de tempo é de 1400 ms a 2100 ms. A-a GO é mais claramente visto no site Pz e a-p NOGO em Cz. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

14. Registro e comparação de dados comportamentais no VCPT

1. Clique no botão direito do mouse na janela mostrando ERPs e escolha informações de grupos para ver o número de omissões (cliques de botão perdidos), comissões (cliques extras impulsivos, tempo de reação média (RT) para a-a-GO e variabilidade de RT.
2. Escolha análises | Comparação dos resultados. Marque o arquivo do sujeito na janela esquerda e o arquivo de comparação na janela direita. Clique em OK.
   NOTA: Usamos tabelas de papel baseadas na idade mostrando os percentis dessas variáveis no grupo norm.

15. Comparando potenciais relacionados a eventos (ERPs) com a base de dados de referência

NOTA: O intervalo de tempo de interesse para comparação é definido digitando os números correspondentes no menu: Intervalo de tempo de (ms), Duração (ms). Os ERPs podem ser apresentados seletivamente para determinadas categorias de ensaios (como a-a GO, a-p NOGO, p-p, p-h) selecionando o gráfico correspondente dos grupos ativos do menu na parte superior da janela ERP.

1. Escolha Comparação de resultados do menu Análise. Clique no paciente/sujeito na janela esquerda e clique no HBIdb na janela direita.
   NOTA: Para comparar o assunto com, por exemplo, um registro prévio, abra o arquivo antigo e escolha este em vez de HBIdb). A janela de comparação ERP é exibida. Esta janela mostra a diferença de onda ERP em μV. A referência de assunto-média é calculada para cada canal.
2. Pressione o botão direito do mouse em um ponto de interesse e em um canal de interesse, a fim de obter o nível de significância do desvio da referência. Os valores correspondentes aparecem na parte inferior da janela mostrando a diferença no μV, no ponto de tempo selecionado e no valor p.
   NOTA: Apresentar ondas de diferença com níveis de confiança é uma opção disponível. A linha azul os gráficos mostra níveis de confiança de desvio da referência calculada para cada canal e cada ponto de tempo para o Grupo 3.
3. Selecione grupos para diferença erp clicando na seta em 1 (ERPs do indivíduo). Selecione a-a GO [1]. Para erps referenciais clique em 2. Selecione a-a GO [2]. Clique em 3 e a-a GO [D] para ver a diferença (1-2). Grupo ativo 4: Selecione Nenhum neste menu.
4. Defina o intervalo de tempo de interesse digitando (ou selecionando) os números correspondentes no menu: intervalo de tempo de (ms), duração (ms) (por exemplo, 1400, 700 para analisar ERPs em resposta ao segundo estímulo).
5. Coloque o cursor em um ponto de tempo e canal de interesse e clique no botão direito do mouse e selecione Adicionar mapa no menu pop out. Um mapa mostrando o desvio da referência é mostrado.
   NOTA: Comparando componentes independentes de ERPs (Event Related Potentials, potencialidades relacionadas a eventos) com a base de dados de referência, o software fornece uma opção de decomposição de ERPs individuais em componentes independentes. Os componentes estão associados a operações psicológicas distintas.

Resultados

Previsão de resposta a medicamentos no TDAH pediátrico
TDAH é um transtorno neuropsiquiátrico comum na infância³⁶. Caracteriza-se por sintomas de desatenção acompanhados de sintomas de hiperatividade e impulsividade. A deficiência na escola, em casa e nos ambientes de lazer são comuns. Em crianças em idade escolar, a prevalência estimada é de 5% a 7%. Comorbidades são comuns. O tratamento médico, utilizando estimulantes à base de metilfenidato (MPH) ou dextroanfetamina (DEX), é amplamente utilizado. Efeitos positivos da medicação estimulante (reduções na inquietação, hiperatividade e impulsividade e melhor atenção) são relatados em 70% dos pacientes. A mudança da medicação baseada em MPH para DEX pode aumentar os efeitos positivos para 80%^37,38. Os circuitos estriatais frontais parecem ser ativados por estimulantes³⁹.

Não há uma definição geralmente aceita de uma resposta medicamentosa que seja clinicamente significativa. Aplicar escalas de classificação, comparar os escores de linha de base com os escores da medicação, é o método mais utilizado. Em alguns estudos, uma redução de 25% ou 50% dos escores é utilizada como definição de resposta. Em outros estudos, são utilizados escores não superiores a 1 DD acima da média populacional^40,41. Clinicamente, é utilizada uma decisão global com base em todos os dados disponíveis relevantes. Avaliar efeitos colaterais, como perda de apetite, insônia, aumento da irritabilidade ou ansiedade, é importante^37,42.

O uso de escalas de classificação pode ser criticado por várias razões. Pequenas correlações (0,30-0,50) entre os escores do professor e dos pais são relatadas em vários estudos⁴⁸. A busca por preditores clinicamente úteis de resposta é motivada por um grande número de não respondentes, informantes que não concordam, e o fato de que todos podem ter alguns efeitos modestos de melhor atenção quando pequenas doses de estimulantes são usadas. As pesquisas publicadas sobre preditores de resposta incluem subtipo de TDAH, demografia, distúrbios comórbidos, variáveis genéticas, escores em escalas de classificação, resultados de testes neuropsicológicos e variáveis EEG/ERP^43,44,45,46. Nossa publicação de 2016⁴⁷ resume estudos que aplicaram ERPs para prever a resposta a medicamentos.

Em estudos anteriores, analisamos dados d da tarefa GO/NOGO visual cued (ou seja, dados de teste de atenção, espectros de EEG e ERPs). Em um estudo, foram encontradas 3 variáveis contribuindo significativamente para a previsão de efeitos colaterais. Essas variáveis foram combinadas a um índice considerado clinicamente significativo⁴². Em estudo sobre efeitos clínicos, aplicando os mesmos métodos, o índice de previsão também foi considerado clinicamente útil⁴⁸. Os efeitos de uma única dose de medicação estimulante em respondentes de medicamentos (REs) e não respondentes (não-REs) foram investigados em um terceiro estudo⁴⁷. O procedimento de teste foi concluído duas vezes, o primeiro teste sem medicação, e o segundo teste uma hora depois de ter recebido uma dose experimental. Com base em escalas de classificação e entrevistas após um teste de medicação de 4 semanas, os pacientes foram classificados como REs ou não-REs. Nosso foco foi em mudanças nos ERPs cognitivos e nos resultados dos testes de atenção. Verificou-se que os efeitos no componente P3 NOGO foram significativamente diferentes nos dois grupos, com um grande tamanho de efeito (d = 1,76). Um aumento significativo da amplitude do componente foi observado nos REs, mas não em não-REs. As previsões de resposta baseadas em dois testes foram melhoradas em comparação com as previsões baseadas apenas no teste 1.

Em nosso último estudo, desenvolvemos dois índices globais, um para previsão de ganhos clínicos e outro para previsão de efeitos colaterais. Como descrito acima, combinamos variáveis que discriminavam significativamente entre grupos comparados com um tamanho de efeito modesto ou grande. Cada variável foi ponderada de acordo com o tamanho do efeito. Examinamos variáveis de todos os três domínios do WinEEG: espectro spectra eEG, ERPs e comportamento. Foram combinadas as seguintes variáveis: Teste 1: Amplitude p3NOGO e razão teta/alfa; diferenças entre o Teste 2 e o Teste 1: Erros de omissão, variabilidade do tempo de reação, variação negativa contingente (CNV) e amplitude P3NOGO. O tamanho do efeito da escala global foi de d = 1,86. A precisão foi de 0,92. A previsão dos efeitos colaterais foi baseada em 4 variáveis: Teste 1: RT, Teste 2: componente de novidade, frequência de pico alfa e mudanças no tempo de reação (Teste 2 - Teste 1). A escala global d foi de 1,08 e a precisão foi de 0,78⁴⁹.

Alguns resultados preliminares
Em um estudo em andamento, comparamos um grupo de 61 pacientes com TDAH de 9 a 12 anos e um grupo de 67 controles saudáveis compatíveis com a idade (HC). As análises estatísticas finais ainda não foram concluídas. Abaixo estamos apresentando os resultados preliminares obtidos a partir da avaliação do WinEEG.

Comportamentalmente, o grupo TDAH apresentou um padrão de desatenção com erros de omissão estatisticamente (em p<0,001) em comparação com o grupo controles saudáveis (HC) (13,7% vs. 4,8%) acompanhado por um padrão de lapsos de atenção expresso em variabilidade estatisticamente maior (p<0,001) do tempo de reação (151 ms vs. 125 ms).

Os principais resultados da comparação das formas de onda ERP entre os dois grupos são mostrados na Figura 5 e figura 6. A Figura 5 demonstra que o ERP correlaciona-se com a disfunção do controle cognitivo proativo no grupo tDAH. Dois índices de controle cognitivo proativo (onda de sinalização P3 e onda CNV) são reduzidos no grupo TDAH em comparação com o grupo de HC. A Figura 6 demonstra que o ERP correlaciona-se com a disfunção do controle cognitivo reativo no grupo tDAH. Dois índices de controle cognitivo reativo (N2 NOGO e P3 NOGO) são reduzidos no grupo tDAH em comparação com o grupo de HC.

Figura 5: Padrões de ondas ERP médios grandiosos (a) e os mapas correspondentes (b) no controle cognitivo proativo em grupos de TDAH e controle saudável (HC). (a) ERPs medidos em P3 no grupo TDAH (linha verde) e grupo HC (linha vermelha) e sua diferença (TDAH-HC) onda (linha azul). Barras verticais azuis abaixo das curvas indicam nível de significância estatística da diferença (barras pequenas - p<0,05, barras médias - p<0,01, barras grandes - p<0,001). As setas indicam as ondas clássicas - P3 e CNV (variação negativa contingente). (b) Mapas nas máximas das amplitudes das ondas P3 e CNV para os dois grupos. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 6: Padrões de ondas ERP médios grandiosos (a) e os mapas correspondentes (b) em controle cognitivo reativo em grupos de TDAH e controle saudável (HC). (a) ERPs medidos no grupo Fz e Cz TDAH (linha verde) e grupo HC (linha vermelha) e sua diferença (TDAH-HC) onda (linha azul). Barras verticais azuis abaixo das curvas indicam o nível de significância estatística da diferença (barras pequenas - p<0,05, barras médias - p<0,01, barras grandes - p<0,001). As setas indicam as ondas clássicas - N2 NOGO e P3 NOGO. (b) Mapas nas máximas de amplitudes de ondas N2 NOGO e P3 NOGO para os dois grupos. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Como se pode ver, o grupo tDAH mostra hipo-funcionamento de múltiplas operações de controle cognitivo. Essas operações ocorrem em diferentes janelas de tempo e em diferentes locais espaciais. Um paciente em particular pode ter apenas uma hipo-função indicando a fonte do transtorno individual e as formas de sua correção.

Significância clínica
Para calcular um biomarcador clinicamente útil para um diagnóstico heterogêneo, como o TDAH, várias variáveis que diferem significativamente entre TDAH e controles precisam ser combinadas. O tamanho do efeito(d)de um índice deve ser superior a d = 0,8. Um próximo passo importante será a aplicação desse índice quando o TDAH for comparado com os controles clínicos.

Discussão

Os diagnósticos na psiquiatria são baseados no comportamento observado. Na maioria dos casos, um número especificado de sintomas deve ser observado em diferentes configurações por 6 meses ou mais. Uma parte importante do processo de diagnóstico é excluir a etiologia somática. Além disso, outros diagnósticos psiquiátricos devem ser considerados. Muitas vezes os sintomas de interesse podem fazer parte de outra categoria de diagnóstico. Se vários sintomas se sobrepõem a outros transtornos, o médico deve decidir se esse segundo transtorno é um diagnóstico comórbido ou diferencial.

As ferramentas clínicas disponíveis são entrevistas diagnósticas, escalas de classificação, histórico médico e de desenvolvimento, testes psicológicos e observações diretas. A maioria desses métodos são bastante subjetivos; fortemente influenciado pelo informante, bem como o profissional. As escalas de avaliação de pais e professores geralmente apresentam correlações bastante modestas (r = 0,3 - 0,5).

Nos resultados representativos, argumentamos que os mecanismos subjacentes no TDAH provavelmente diferem de paciente para paciente. A falta de compreensão (da linguagem), problemas com auto-motivação, sensibilidade a distratores externos, etc. podem levar a sintomas de desatenção. Os métodos baseados em EEG descritos neste artigo podem ajudar a resolver alguns desses desafios. O problema das interpretações subjetivas está ausente. Os métodos ERP descritos parecem revelar operações psicológicas subjacentes como memória de trabalho, inibição de ação, monitoramento, preparação de resposta, etc. envolvendo estruturas cerebrais específicas. Os déficits nesses mecanismos não se limitam a categorias específicas de diagnóstico. Acreditamos que, no futuro, o tratamento (medicação, neurofeedback, treinamento cognitivo, tDCS, ...) se concentrará nessas operações cognitivas e/ou emocionais e em seus mecanismos cerebrais subjacentes e não nas categorias de diagnóstico atuais.

Um objetivo de um diagnóstico é determinar os melhores tratamentos. Para avaliar os efeitos do tratamento, as melhorias autorreferidas e observadas são, naturalmente, decisivas. Tais relatos podem, em certa medida, representar efeitos placebo, no entanto, e devem ser apoiados pela normalização (parcial) das disfunções cerebrais subjacentes refletidas, por exemplo, em alterações nos componentes erp. Essa combinação de medidas subjetivas e objetivas dos efeitos do tratamento são importantes tanto na clínica quanto na pesquisa.

Por razões como as mencionadas acima, não é surpresa que pessoas com os mesmos diagnósticos muitas vezes não respondam aos mesmos tratamentos médicos. Em medicamentos personalizados, os diagnósticos são complementados com medidas empiricamente baseadas na previsão de resposta para identificar o melhor tratamento para o paciente individual. Neste artigo descrevemos nossa pesquisa sobre a previsão da resposta de medicamentos estimulantes no TDAH pediátrico. Encontrar preditores confiáveis de resposta positiva à medicação antidepressivo talvez seja ainda mais importante, pois o tempo necessário para avaliar as respostas é longo, assim como o período de titulação. Os procedimentos descritos neste artigo poderiam contribuir para a pesquisa em curso do EEG e do ERP sobre a previsão de efeitos medicamentosos na depressão⁵³.

Os métodos baseados em EEG descritos são não invasivos e acessíveis, e adequados para pesquisa, bem como para o trabalho clínico.

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
amplifier +	www.mitsar-medical.com
Body harness, different sizes	Electro-Cap International, Inc	E3 SM; E3 M; E3 L
Ear electrodes 9 mm sockets	Electro-Cap International, Inc	E5-9S
Electrocaps 19 channel different sizes	Electro-Cap International, Inc	E1 SM; E1 M; E1 M/SM
Electrocaps 19 channel different sizes	Electro-Cap International, Inc	E1 L/M; E1 L
Electrogel for electrocaps	Electro-Cap International, Inc	E9; E10
HBi database	www.hbimed.com
Head size measure band	Electro-Cap International, Inc	E 12
Needle syringe kit	Electro-Cap International, Inc	E7
Nuprep EEG and ECG skin prep gel	Electro-Cap International, Inc	R7
Ten20 EEG conductive paste	Electro-Cap International, Inc	R5-4T
WinEEG program	www.mitsar-medical.com