Tratamiento individualizado de emTr para la depresión utilizando un método de orientación basado en fMRI

Resumen

El presente protocolo describe la aplicación de la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr), donde una subregión de la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) con la anticorrelación funcional más fuerte con la corteza cingulada anterior subgenual (sgACC) se ubicó como el objetivo de estimulación bajo la ayuda de un sistema de neuronavegación basado en fMRI.

Resumen

Para lograr una mayor eficacia clínica, se espera una revolución en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). La estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) es una técnica de neuromodulación no invasiva y segura que cambia inmediatamente la actividad cerebral. A pesar de su amplia aplicación en el tratamiento del TDM, la respuesta al tratamiento sigue siendo diferente entre los individuos, lo que puede atribuirse al posicionamiento inexacto del objetivo de estimulación. Nuestro estudio tiene como objetivo examinar si el posicionamiento asistido por resonancia magnética funcional (fMRI) mejora la eficacia de la EMTr en el tratamiento de la depresión. Tenemos la intención de identificar y estimular la subregión de la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) en MDD con la anticorrelación más fuerte con la corteza cingulada anterior subgenual (sgACC), y realizar una investigación comparativa de este nuevo método y la regla tradicional de 5 cm. Para lograr una estimulación más precisa, ambos métodos se aplicaron bajo la guía del sistema de neuronavegación. Se esperaba que el tratamiento de EMT con posicionamiento individualizado basado en la conectividad funcional en estado de reposo pudiera mostrar una mejor eficacia clínica que el método de 5 cm.

Introducción

El trastorno depresivo mayor (TDM) se caracteriza por una depresión significativa y persistente, y en casos más graves, los pacientes pueden encontrar alucinaciones y/o delirios ^1,2. En comparación con la población general, el riesgo de suicidio entre los pacientes con TDM es aproximadamente 20 veces mayor³. Si bien la medicación es actualmente el tratamiento más utilizado para el TDM, entre el 30% y el 50% de los pacientes carecen de una respuesta adecuada a los antidepresivos⁴. Para los respondedores, la mejoría de los síntomas tiende a aparecer después de un período latente relativamente largo y se acompaña de efectos secundarios. La psicoterapia, aunque efectiva para algunos pacientes, es costosa y requiere mucho tiempo. Por lo tanto, se requiere urgentemente un tratamiento más seguro y eficaz para el TDM.

La estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) es una técnica no invasiva y segura y ha sido aprobada para el tratamiento de diversos trastornos mentales ^5,6,7. Aunque su mecanismo terapéutico sigue sin estar claro, se especuló que la EMTr funciona regulando la actividad de las regiones cerebrales estimuladas y la plasticidad neuronal ^8,9,10, normalizando así redes funcionales específicas 10,11,12. La EMTr también causa efecto de red, que evoca cambios en áreas remotas del cerebro a través de vías de conexión, lo que lleva a un efecto terapéutico amplificado¹³. Aunque la EMTr cambia la actividad cerebral de forma inmediata y robusta, su tasa de respuesta en el tratamiento del TDM es solo de alrededor del 18%¹⁴. La razón principal puede ser la ubicación inexacta de los objetivos de estimulación¹⁵.

La corteza cingulada anterior subgenual (sgACC) es la principal responsable del procesamiento emocional y desempeña un papel en la regulación de la respuesta a eventos estresantes, la respuesta emocional a estímulos internos y externos y la expresión emocional 16,17,18. Esta subregión de ACC comparte una conectividad estructural y funcional sustancial con la corteza cerebral y el sistema límbico^19,20. Curiosamente, los estudios han demostrado que la actividad post-estimulación de esta área está estrechamente relacionada con la eficacia clínica de TMS. Por ejemplo, el flujo sanguíneo de sgACC disminuyó después de un curso de EMT dirigido a la corteza prefrontal dorsolateral derecha (DLPFC), que se asoció con el alivio de los síntomas depresivos²¹. Vink et ^al.8 encontraron que la estimulación dirigida a DLPFC se propagó a sgACC, y sugirieron que la actividad de sgACC puede ser un biomarcador de la respuesta al tratamiento de TMS. Según investigaciones anteriores, Fox y sus colegas²² propusieron que apuntar a una subregión de DLPFC que muestra la anticonectividad funcional más fuerte con sgACC (coordenada MNI: 6, 16, -10) mejora el efecto antidepresivo. Aquí, demostramos un protocolo de estudio destinado a examinar esta hipótesis.

Protocolo

Informar a todos los participantes sobre el estudio y pedirles que firmen el formulario de consentimiento informado antes del inicio del estudio. El presente protocolo fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del Hospital del Cerebro Afiliado de la Universidad Médica de Guangzhou.

NOTA: En este estudio doble ciego, los pacientes con depresión se dividieron aleatoriamente en dos grupos. En el grupo experimental, los objetivos de estimulación se localizan mediante el método de localización individualizada basado en DLPFC-sgACC (consulte 3.3 para una descripción detallada). Los objetivos del grupo control se obtienen por el método promedio de 5 cm (es decir, (-41, 16, 54))²².

1. Selección de los participantes

1. Reclutar pacientes con un diagnóstico de TDM confirmado por un psiquiatra experto.
   NOTA: Confirme el diagnóstico con la entrevista neuropsiquiátrica estandarizada MINI-International (M.I.N.I.) ²³ . La puntuación total de la Escala de Calificación de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS)²⁴ no debe ser inferior a 22.
2. Excluir a los pacientes que cumplen con los criterios de exclusión: (1) enfermedades físicas graves como tumor maligno, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia orgánica múltiple o afecciones neurológicas graves, que incluyen, entre otras, epilepsia, accidente cerebrovascular, encefalitis, trauma cerebral; (2) comorbilidad de otra enfermedad mental, o antecedentes de trastorno por uso de sustancias; (3) tener implantes metálicos, especialmente en el cerebro o el corazón; (4) mujeres durante el embarazo o la lactancia; (5) tuvo conductas suicidas o intento de suicidio en los últimos seis meses; y (6) un diagnóstico de depresión bipolar o depresión psicótica.
   NOTA: Reclutar al menos 36 sujetos para cada grupo para asegurar el poder estadístico. Se recomienda un perfil demográfico equilibrado entre los dos grupos.

2. Preparación de Imágenes por Resonancia Magnética (RM) y TMS

1. Obtenga imágenes de fMRI mediante un escáner de resonancia magnética 3T antes de realizar TMS.
   1. Reconfirme que el paciente no tiene contraindicaciones antes de una resonancia magnética. Indique al paciente que trate de quedarse quieto y no pensar en nada durante la exploración.
   2. Realice un escaneo de fMRI en estado de reposo (rs-fMRI) utilizando la secuencia FFE-EPI con los siguientes parámetros: TR/TE = 2000/30 ms, FA = 90°, campo de visión = 220 x 220 x 256 mm³, matriz = 64 x 64, tamaño del vóxel = 3.44 x 3.44 x 4 mm³, espacio = 0.6 mm, número de promedios de señal = 1, volúmenes = 240, número de cortes = 33.
   3. Realice una resonancia magnética estructural utilizando la secuencia de eco de campo turbo 3D ponderado T1 sagital (T1W 3D TFE) con los siguientes parámetros: campo de visión = 256 x 256 mm², TR / TE = 8.2 / 3.8 ms, matriz de vista = 256 x 256, grosor de corte = 1 mm.
2. Establezca los parámetros de TMS.
   NOTA: El protocolo de TMS en nuestro estudio es la estimulación intermitente theta-burst (iTBS). Una sesión de tratamiento diaria incluye 60 ciclos de 10 ráfagas de 3 pulsos a 50 Hz entregados al 100% RMT en trenes 2-s, con un intervalo de 8 s. Todo el tratamiento consta de 10 sesiones realizadas en días laborables de dos semanas consecutivas.

3. Tratamiento (Figura 1)

1. Realice resonancias magnéticas y evaluaciones clínicas de los síntomas y el rendimiento cognitivo un día antes del tratamiento.
2. Asigne al paciente al azar a uno de los dos grupos, después del escaneo.
3. Para el grupo experimental, identifique la subregión de DLPFC que muestra una anticonectividad funcional más fuerte con sgACC. Para el grupo de control, simplemente ubique el objetivo en el espacio estándar utilizando el método promedio de 5 cm, luego conviértalo en las coordenadas del espacio individual.
   1. Preprocesamiento de datos rs-fMRI
      1. Preprocesar los datos de rs-fMRI utilizando un software de análisis de MRI: (a) eliminar los primeros 10 volúmenes; b) llevar a cabo la corrección del tiempo de corte; c) corregir el movimiento de la cabeza; d) el registro conjunto de imágenes EPI en imágenes T1; e) realizar la segmentación; (f) realizar la normalización utilizando imágenes T1; g) suavizar las imágenes normalizadas con un núcleo gaussiano de 6 mm de ancho medio máximo (FWHM); h) filtro de paso de banda (0,01 - 0,08 Hz); e (i) realizar regresión molesta (efectos del movimiento de la cabeza, tendencias lineales, materia blanca, líquido cefalorraquídeo y curso de tiempo medio global).
   2. Conectividad funcional (FC) del sgACC
      1. Seleccione el sgACC (coordenada MNI: 6, 16, −10; Fox et al.) como la región de interés (ROI)²⁵ con un radio de 10 mm.
      2. Eliminar la materia blanca y el líquido cefalorraquídeo en el ROI basado en el atlas cortical Harvard-Oxford (http://www.cma.mgh.harvard.edu/), utilizando un umbral de probabilidad de materia gris de 0,25.
      3. Extraiga el curso de tiempo promedio del ROI.
      4. Para generar el mapa FC, calcule los coeficientes de correlación de Pearson entre el ROI (sgACC) y DLPFC de una manera voxel. Normalice cada coeficiente de correlación utilizando la transformación r-a-z de Fisher.
         NOTA: La máscara DLPFC es una combinación de esferas de radio de 20 mm centradas a lo largo del hemisferio izquierdo en BA9 (x = -36, y = 39, z = 43), BA46 (x = -44, y = 40, z = 29), el sitio de aproximación de 5 cm (x = -41, y = 16, z = 54) y el sitio de estimulación promedio del grupo F3 Beam (x = -39, y = 26, z = 49) ²⁶.
      5. De acuerdo con el mapa FC, identifique la coordenada pico en DLPFC que tiene el mayor coeficiente de anticorrelación de Pearson con sgACC. Esta es la subregión de DLPFC con el FC negativo más fuerte con sgACC, que luego se dirigirá en el tratamiento de TMS para el grupo experimental.
4. Determine el umbral del motor en reposo (RMT) para cada sujeto y registre el punto de acceso.
   1. Indique al paciente que se siente y se relaje, luego coloque dos electrodos de grabación en el pinar de la mano derecha y un electrodo de referencia en la parte ósea de la muñeca.
   2. Estimular el hotspot motor con 10 estimulaciones consecutivas con diferentes intensidades; mientras tanto, registre los tiempos de contracción del músculo torenal.
   3. Identifique la intensidad mínima de TMS a la que se registra un potencial evocado motor (MEP) ≥ 50 μV al menos 5 veces. Defínalo como el RMT del paciente.
5. Evaluar la gravedad de la depresión utilizando escalas clínicas como se describe en la Recopilación de datos clínicos.
6. Realice el tratamiento de TMS dos veces al día durante 10 días.
   NOTA: Para un sujeto que no recibió tratamientos según lo planeado, realice estimulaciones adicionales después del final del curso de tratamiento según sea necesario. Sin embargo, cualquier sujeto que pierda el tratamiento durante más de cuatro días consecutivos debe ser excluido.
   1. Cree una nueva entrada de paciente.
      1. Seleccione la opción Crear nuevo paciente. Ingrese el número de identificación o el nombre del paciente en el cuadro de texto.
   2. Superponga las imágenes de resonancia magnética estructural en el sistema de navegación.
      1. Seleccione Importar resonancia magnética del paciente y, a continuación, importe la imagen estructural del paciente y seleccione el tipo de imagen.
   3. Cree un modelo de cabeza individual y defina el objetivo de estimulación.
      1. Pulse el botón Especificar fiduciales de resonancia magnética.
      2. Coloque la cruz en estos puntos en la imagen de resonancia magnética: (1) Marcadores fiduciarios: nasion, tragi izquierdo y derecho; (2) Marcadores AC-PC para Talairach: comisura anterior, comisura posterior, punto interhemisférico; (3) Marcadores de Talairach: punto anterior, punto posterior, punto superior, punto inferior, punto izquierdo y punto derecho.
         NOTA: Los "Marcadores de Talairach" marcan los bordes del cerebro.
      3. Pulse Crear modelo de cabeza. Seleccione Segmentación cerebral manual y ajuste el umbral del cuero cabelludo, la parte inferior del cerebro y la parte superior del cerebro.
      4. Haga clic en Definir destino para continuar.
      5. Seleccione la página Marcador de destino . Haga clic en ... para introducir la coordenada del objetivo de tratamiento identificada en el paso 3.3 y, a continuación, presione Ir a. Presione Agregar marcador para asignar un nombre al punto.
         NOTA: Las coordenadas del grupo de control serán (-41, 16, 54).
   4. Calibración de bobinas
      1. Haga clic en Continuar con neuronavegación. En el cuadro de texto, seleccione el tipo correcto de herramientas que se utilizarán en el tratamiento. Asegúrese de que todas las herramientas de referencia estén a la vista de la cámara infrarroja.
      2. Pulse Validar bobina. Coloque la punta del puntero en el punto de bobina marcado. Pulse Validar (o el botón verde del mando a distancia) cuando el indicador de cada herramienta se ponga verde.
   5. Seleccione el paciente y el objetivo.
      1. Seleccione el nombre o id del paciente en la página Seleccionar paciente . Haga clic en Seleccionar destinos en la página siguiente.
      2. Elija Leer marcadores de destino para examinar el archivo de destinos. Importe el archivo y seleccione el destino como en el paso 3.6.3.5.
   6. Definir el sistema de coordenadas.
      1. Haga clic en Definir sistema de coordenadas. Coloque una diadema con una herramienta de referencia en el paciente. Asegúrese de que el rastreador de bobinas y la herramienta de referencia estén en la visión del sistema de navegación.
      2. Coloque la punta del puntero en el nasion y ambos tragi a su vez. Presione el botón verde en el control remoto cada vez que el indicador de un marcador se vuelva verde.
   7. Generación de la forma de la cabeza
      1. Mueva continuamente la punta del puntero en la parte superior de la cabeza. Pulse el botón del mando a distancia (o Fit) para continuar.
         NOTA: Se puede presionar Pausa para detener el proceso y reanudar presionando el botón Inicio nuevamente, una vez que el puntero se haya colocado correctamente.
   8. Neuronavegación y estimulación
      1. Pulse Neuronavegación. En la página Bobina activa , establezca la intensidad de estimulación en 100% RMT. Elija Estimular en los objetivos para ver el objetivo en el modelo principal en línea.
      2. Cuando la bobina coincide con el punto de mira objetivo, es decir, cuando el texto del indicador se vuelve verde, estimule.
   9. Prepare e inicie el tratamiento desde el paso 3.6.4 directamente si la entrada del paciente se había creado antes.
7. Realice evaluaciones de seguimiento el día 1, el día 28 y el día 56 después de todo el curso de tratamiento.

4. Recopilación de datos clínicos (Figura 1b)

1. Realizar evaluaciones clínicas utilizando MADRS²⁴, Hamilton Depression Rating Scale (HAMD)²⁷, Beck Depression Inventory-II (BDI-II)²⁸, Hamilton Anxiety Scale (HAMA)²⁹, Clinical Global Impression (CGI)³⁰ y MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB)^31,32.
   NOTA: MINI y MADRS se utilizan para la detección. Todas las escalas anteriores se aplican para la evaluación clínica previa y posterior al tratamiento.

Resultados

El análisis de FC en cuanto al ROI debería mostrar que sgACC está significativamente anticorrelacionado con DLPFC, en el que la correlación negativa más fuerte es el objetivo de estímulo que se elegirá. En el análisis de correlación 33 se debe encontrar una anticorrelación significativa entre la conectividad funcional sgACC-DLPFC y la respuesta al tratamiento³³.

El protocolo actual se basa en un innovador método de focalización TMS que ningún estudio previo...

Discusión

El sgACC es responsable del procesamiento emocional y desempeña un papel importante en la regulación del estrés 16,17,18. Un estudio sugiere que apuntar a una subregión de DLPFC que muestra una anticonectividad funcional más fuerte con sgACC (6, 16, -10) puede mejorar el efecto antidepresivo²⁵. Por lo tanto, localizar con precisión este objetivo es el paso crítico de este protocolo. Antes de la est...

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T Philips Achieva MRI scanner	Philips
Harvard/Oxford cortical template	http://www.cma.mgh.harva rd.edu/
MATLAB	MathWorks
SPM12	http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
The Visor2 system	ANT Neuro		The Visor2 software, the optical tracking system, tracking tools and calibration board are part of the visor2 system.
TMS device	Magstim, Carmarthenshire, UK