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摘要

本方案描述了重复经颅磁刺激（rTMS）的应用，其中背外侧前额叶皮层（DLPFC）的一个子区域与亚属前扣带皮层（sgACC）具有最强的功能反相关，位于基于fMRI的神经导航系统的辅助下作为刺激靶标。

摘要

为了获得更大的临床疗效，重度抑郁症（MDD）的治疗革命备受期待。重复性经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入性和安全的神经调节技术，可立即改变大脑活动。尽管在MDD的治疗中应用广泛，但治疗反应在个体之间仍然不同，这可能是由于刺激靶点的定位不准确。我们的研究旨在研究功能性磁共振成像（fMRI）辅助定位是否能提高rTMS治疗抑郁症的疗效。我们打算鉴定和刺激MDD中背外侧前额叶皮层（DLPFC）的分区域，该分区域与亚属前扣带皮层（sgACC）具有最强的抗相关性，并对这种新方法和传统的5-cm规则进行比较研究。为了实现更精确的刺激，在神经导航系统的指导下应用了这两种方法。我们预计，基于静息状态功能连接的个体化定位TMS治疗可能比5-cm方法显示出更好的临床疗效。

引言

重性抑郁障碍（MDD）的特征是显着和持续的抑郁症，在更严重的情况下，患者可能会遇到幻觉和/或妄想1，2。与一般人群相比，MDD患者的自杀风险高出约20倍3。虽然药物是目前最常用的MDD治疗方法，但30%-50%的患者缺乏对抗抑郁药的充分反应4。对于应答者来说，症状改善往往在相对较长的潜伏期后出现，并伴有副作用。心理治疗虽然对某些患者有效，但成本高昂且耗时。因此，迫切需要更安全、更有效的MDD治疗。

重复经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入性和安全的技术，已被批准用于治疗各种精神障碍5，6，7。尽管其治疗机制尚不清楚，但据推测，rTMS通过调节受刺激大脑区域的活动和神经可塑性8，9，10起作用，从而使特定的功能网络10，11，12正常化。rTMS还引起网络效应，其通过连接途径唤起远程大脑区域的变化，导致放大的治疗效果13。虽然rTMS可以立即而有力地改变大脑活动，但其在MDD治疗中的反应率仅为18%左右14。主要原因可能是刺激目标15的位置不准确。

亚属前扣带皮层（sgACC）主要负责情绪处理，并在调节对压力事件的反应，对内部和外部刺激的情绪反应以及情绪表达中发挥作用16，17，18。ACC的这个次区域与大脑皮层和边缘系统共享大量的结构和功能连接19，20。有趣的是，研究表明，该区域的刺激后活动与TMS的临床疗效密切相关。例如，在针对右背外侧前额叶皮层（DLPFC）的TMS疗程后，sgACC的血流量减少，这与缓解抑郁症状有关21。Vink等人发现靶 向DLPFC的刺激被传播到sgACC，并提出sgACC活性可以是TMS治疗反应的生物标志物。根据之前的研究，Fox及其同事22提出，靶向DLPFC的一个次区域，该次区域与sgACC（MNI坐标:6，16，-10）显示出最强的功能抗连通性，可以增强抗抑郁作用。在这里，我们展示了一个旨在检验这一假设的研究方案。

研究方案

告知所有参与者有关研究的信息，并要求他们在研究开始前签署知情同意书。本方案经广州医科大学附属脑医院研究伦理委员会批准。

注意:在这项双盲研究中，抑郁症患者被随机分为两组。在实验组中，刺激目标通过基于DLPFC-sgACC的个性化定位方法定位（详见3.3）。对照组的目标通过平均5-cm方法获得（即（-41，16，54））22。

1. 参与者的选择

  1. 招募经专业精神科医生确认的 MDD 诊断患者。
    注意:通过标准化的MINI国际神经精神访谈（M.I.N.I.）确认诊断23 .蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评分量表（MADRS）24 的总分应不低于22。
  2. 排除符合排除标准的患者:（1）恶性肿瘤、急性心力衰竭、多器官衰竭等严重身体疾病，或包括但不限于癫痫、中风、脑炎、脑外伤等严重神经系统疾病;（2）其他精神疾病的合并症，或物质使用障碍史;（3）有金属植入物，特别是在大脑或心脏中;（4）怀孕或哺乳期的妇女;（五）近半年内有自杀行为或者企图自杀的;（6）双相抑郁或精神病性抑郁症的诊断。
    注意:每组至少招募36名受试者，以确保统计能力。建议在两组之间保持平衡的人口概况。

2. 磁共振成像（MRI）和TMS的制备

  1. 在执行TMS之前，通过3T MRI扫描仪获取fMRI图像。
    1. 在MRI扫描前再次确认患者没有禁忌症。指示患者在扫描过程中尽量静卧，什么都不想。
    2. 使用以下参数的 FFE-EPI 序列进行静息状态 fMRI （rs-fMRI） 扫描:TR/TE = 2000/30 ms，FA = 90°，视场 = 220 x 220 x 256 mm3，矩阵 = 64 x 64，体素大小 = 3.44 x 3.44 x 4 mm3，间隙 = 0.6 mm，信号平均值数 = 1，体积 = 240，切片数 = 33。
    3. 使用以下参数使用矢状 T1 加权 3D 涡轮磁场回波 （T1W 3D TFE） 序列进行结构 MRI 扫描:视场 = 256 x 256 mm2，TR/TE = 8.2/3.8 ms，视图矩阵 = 256 x 256，切片厚度 = 1 mm。
  2. 设置交易记录仪参数。
    注意:在我们的研究中，TMS的方案是间歇性θ爆发刺激（iTBS）。每日治疗包括 60 个周期的 10 次 3 个脉冲脉冲，在 2 秒的序列中以 100% RMT 的速度传送，间隔为 8 秒。整个治疗包括在连续两周的工作日进行10次治疗。

3. 治疗（图1）

  1. 在治疗前一天进行MRI扫描和对症状和认知表现的临床评估。
  2. 扫描后，将患者随机分配到两组之一。
  3. 对于实验组，确定与sgACC具有最强功能反连接的DLPFC子区域。对于对照组，只需使用平均5厘米的方法在标准空间中定位目标，然后将其转换为单独的空间坐标。
    1. 数据预处理
      1. 使用核磁共振成像分析软件预处理rs-fMRI数据:（a） 删除前10卷;（b） 删除前10卷;（c） 删除前10卷;（c） 删除前10卷;（c） 删除前10卷;（c） 删除前10卷;（c） 删除前10卷;（d）（b） 进行切片时间校正;（c） 纠正头部运动;（d） 将 EPI 图像与 T1 图像共同注册;（e） 进行分割;（f） 使用 T1 图像执行归一化;（g） 使用全宽半角 （FWHM） 的 6 mm 高斯核平滑归一化图像;（h） 带通滤波器（0.01 - 0.08赫兹）;和（i）执行滋扰回归（头部运动效应，线性趋势，白质，脑脊液和全局平均时间过程）。
    2. 超级工作组的功能连接
      1. 选择 SGACC （MNI 坐标: 6， 16， −10;福克斯等人。作为感兴趣区域 （ROI）25 ，半径为 10 mm。
      2. 根据哈佛-牛津皮质图谱（http://www.cma.mgh.harvard.edu/），使用0.25的灰质概率阈值去除ROI中的白质和脑脊液。
      3. 提取 ROI 的平均时间过程。
      4. 要生成 FC 映射，请以体素方式计算皮尔逊 ROI （sgACC） 和 DLPFC 之间的相关系数。使用费舍尔 r 到 z 变换对每个相关系数进行归一化。
        注意:DLPFC 掩模是沿左半球在 BA9（x=-36， y=39， z=43）、BA46 （x=-44， y=40， z=29）、5 cm 接近位点（x=-41， y=16， z=54） 和 F3 Beam 组平均刺激位点（x=-39， y=26， z=49）26 处的 20mm 半径球体的组合。
      5. 根据 FC 映射，确定 DLPFC 中与 sgACC 具有最大皮尔逊反相关系数的峰坐标。这是DLPFC的次区域，其负FC与sgACC最强，稍后将在实验组的TMS治疗中靶向。
  4. 确定每个受试者的静止运动阈值（RMT）并记录热点。
    1. 指示患者坐下来放松，然后在右手的耳廓上放置两个记录电极，在手腕的骨质部分放置一个参比电极。
    2. 用10次不同强度的连续刺激刺激运动热点;同时，记录肌肉收缩的时间。
    3. 确定最小TMS强度，在该强度下，≥50μV的电机诱发电位（MEP）至少记录5次。将其定义为患者的 RMT。
  5. 使用临床量表评估抑郁症的严重程度，如 临床数据收集中所述。
  6. 每天进行两次TMS治疗，持续10天。
    注意:对于未按计划接受治疗的受试者，请在治疗过程结束后根据需要进行额外的刺激。但是，任何连续四天错过治疗的受试者都应排除在外。
    1. 创建新的患者条目。
      1. 选择" 创建新患者"选项。在文本框中输入患者的 ID 号或姓名。
    2. 将结构MRI图像叠加到导航系统上。
      1. 选择 导入患者 MRI，然后导入患者的结构图像并选择图像类型。
    3. 创建单个头部模型并定义刺激目标。
      1. 按按钮 指定 MRI 基准。
      2. 将十字准线放在MRI图像中的这些点上:（1）基准标记:鼻孔，左和右斜颈;（2）塔拉拉赫的AC-PC标记:前部，后部，半球间点;（3）塔拉拉赫标记:前点、后点、上点、下点、左点、右点。
        注意:"塔拉拉赫标记"标记大脑的边界。
      3. 按 创建头部模型。选择 手动脑段分割 并调整头皮、下脑和上脑的阈值。
      4. 单击" 定义目标" 以继续。
      5. 选择" 目标标记" 页。单击 ... 输入步骤 3.3 中确定的治疗目标的坐标，然后按 Go to。按 添加标记 为点命名。
        注:对照组的坐标为 （-41， 16， 54）。
    4. 线圈校准
      1. 单击 "继续导航"。在文本框中，选择要在治疗中使用的正确类型的工具。确保所有参考工具都在红外热像仪的视野中。
      2. 按 验证线圈。 将指针的尖端放在标记的线圈点上。当每个工具的指示灯变为绿色时，按 验证 （或遥控器上的绿色按钮）。
    5. 选择患者和目标。
      1. 在" 选择患者"页面上选择患者 的姓名或 ID。单击下一页上 的"选择目标 "。
      2. 选择 "读取目标标记 "以浏览目标文件。导入文件并选择目标，如步骤 3.6.3.5 所示。
    6. 定义坐标系。
      1. 单击 定义坐标系。在患者身上戴上带有参考工具的头带。确保线圈跟踪器和参考工具位于导航系统的视野中。
      2. 将指针的尖端放在鼻孔上，两者依次放在背心上。每次当标记的指示器变为绿色时，按遥控器上的绿色按钮。
    7. 头部形状生成
      1. 在头顶上连续移动指针的尖端。按下遥控器上的按钮（或 "适合"）继续。
        注意:可以按 "暂停" 停止该过程，并在指针正确放置后再次按 "开始" 按钮继续。
    8. 神经导航和刺激
      1. 按 神经导航。在" 有源线圈 "页面上，将刺激强度设置为 100% RMT。选择 "在目标处刺激 "以在线查看头部模型上的目标。
      2. 当线圈与目标十字准线匹配时，即当指示灯文本变为绿色时，刺激。
    9. 如果患者之前已经创建了条目，请直接从步骤3.6.4准备并开始治疗。
  7. 在整个疗程后的第1天，第28天和第56天进行随访评估。

4. 诊所数据收集（图1b）

  1. 使用 MADRS24、汉密尔顿抑郁评分量表 （HAMD）27、贝克抑郁量表 II （BDI-II）28、汉密尔顿焦虑量表 （HAMA）29、临床全球印象 （CGI）30 和 MATRICS 共识认知电池 （MCCB）31，32 进行临床评估。
    注意:迷你和马德里斯用于放映。以上所有量表均适用于治疗前和治疗后的临床评估。

结果

ROI方面的FC分析应该表明，sgACC与DLPFC具有显着的反相关性，其中最强的负相关是要选择的刺激目标。sgACC-DLPFC功能连接性与治疗反应之间的显著反相关性应在相关性分析33中找到。

目前的方案基于一种创新的TMS靶向方法，以前没有研究应用过。在这里，我们介绍一项应用传统5厘米方法的fMRI指导TMS试验的结果。该研究34 提出了一种新的治疗?...

讨论

sgACC负责情绪处理，并在压力调节16，17，18中发挥重要作用。一项研究表明，靶向与sgACC（6，16，-10）表现出最强功能抗连通性的DLPFC次区域可以增强抗抑郁作用25。因此，精确定位此目标是该协议的关键步骤。在刺激之前，应在神经导航的帮助下准确标出大脑的边界，并仔细记录头部以确保头部模型的准确性?...

披露声明

作者没有要报告的披露。

致谢

本研究由中国博士后科学基金资助项目（2019M652854）和中国广东省自然科学基金（批准号:2020A1515010077）资助。

材料

NameCompanyCatalog NumberComments
3T Philips Achieva MRI scannerPhilips
Harvard/Oxford cortical templatehttp://www.cma.mgh.harva rd.edu/
MATLABMathWorks
SPM12http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
The Visor2 systemANT NeuroThe Visor2 software, the optical tracking system, tracking tools and calibration board are part of the visor2 system.
TMS deviceMagstim, Carmarthenshire, UK

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