Esta investigación fue parcialmente financiada por la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médico (AMED) en el marco del proyecto Brain Mapping by Integrated Neurotechnologies for Disease Studies (Brain/MINDS) (número de subvención JP23dm0207001).

El presente estudio se realizó con la aprobación (W2023-2-041) del Comité de Experimentos con Animales de RIKEN (Saitama, Japón) y se llevó a cabo de acuerdo con las Directrices Institucionales para Experimentos con Animales. En el presente estudio se utilizaron seis titíes hembra (2-6 años de edad).
1. Criterios para el inicio del tratamiento
<ol><li>Iniciar el tratamiento cuando se observe alguno de los siguientes criterios: i) peso corporal < 300 g o una disminución de >20 g en el peso corporal por mes; ii) hipoalbuminemia (albúmina sérica < 3,8 g/dL); iii) anemia (hematocrito < 35%); iv) diarrea crónica sin Clostridium difficile, Escherichia coli enteropatógena o protozoos intestinales; y v) una aparente disminución de la masa muscular. NOTA: Debido a la deshidratación y a la subsiguiente hemoconcentración acompañada de WMS, los valores de albúmina sérica y hematocrito pueden estar elevados artificialmente en los animales afectados.</li>
</ol>2. Administración oral
<ol><li>Mezclar 0,1 mL de la formulación de hierro (ver la Tabla de Materiales) con un trozo de bizcocho.</li>
	<li>Entregue el puré al tití tratado. NOTA: Asegúrese de que el tití tratado haya tragado completamente el puré.</li>
</ol>3. Administración subcutánea
<ol><li>Atrapa al tití afectado por el WMS en la jaula de casa sosteniendo la cola suavemente.</li>
	<li>Sostenga la parte superior del cuerpo del animal desde la espalda con la otra mano.</li>
	<li>Lleve al animal a la sala de tratamiento.</li>
	<li>Deja que el animal se aferre al pecho o al brazo del asistente.</li>
	<li>Limpie el área del lomo del animal con un hisopo con alcohol.</li>
	<li>Inyecte 0,1 mL de ácido tranexámico (solución al 5%, consulte la Tabla de materiales) en la espalda por vía subcutánea con una aguja de 26 G 5 veces por semana.</li>
	<li>Inyecte 5,0 mL de lactato de Ringer (ver la Tabla de Materiales) con 0,1 mL de una formulación vitamínica (ver la Tabla de Materiales) por vía subcutánea usando una aguja de 26 G 3 veces por semana. NOTA: Cada inyección debe realizarse en cada punto diferente dentro de 1 minuto.</li>
</ol>4. Administración intravenosa de formulación de aminoácidos
<ol><li>Atrapa al tití afectado por el WMS en la jaula de casa sosteniendo la cola suavemente.</li>
	<li>Sostenga la parte superior del cuerpo del animal desde la espalda con la otra mano.</li>
	<li>Lleve al animal a la sala de tratamiento.</li>
	<li>Pida al asistente que sujete la parte superior del cuerpo del animal sosteniendo la base de ambos brazos y que sujete la parte inferior del cuerpo sosteniendo la base de ambas patas con la otra mano. Pídale al asistente que coloque el pulgar que sujeta la parte inferior del cuerpo del animal en el lado anterior de la rodilla del animal para evitar que se doble.</li>
	<li>Limpie el ternero del animal con un hisopo con alcohol.</li>
	<li>Inyecte 2,0 mL de la formulación de aminoácidos (consulte la tabla de materiales) por vía intravenosa a través de la vena safena utilizando una aguja de mariposa de 27 G tres veces por semana. NOTA: La inyección debe realizarse lo más lentamente posible hasta 2 minutos.</li>
	<li>Después de la inyección, pida al asistente que presione el área con algodón absorbente hasta que se detenga el sangrado.</li>
</ol>5. Medición del peso corporal
<ol><li>Después del tratamiento (inyección intravenosa y/o subcutánea), pesar al animal con una caja de transporte una vez por semana para controlar el peso corporal. NOTA: Pesar el tití aproximadamente al mismo tiempo porque el peso corporal se ve afectado por la presencia de alimentos.</li>
</ol>6. Análisis completo de hemograma (CBC) y pruebas químicas séricas
<ol><li>Atrapa al tití afectado por el WMS en la jaula de casa sosteniendo la cola suavemente.</li>
	<li>Sostenga la parte superior del cuerpo del animal desde la espalda con la otra mano.</li>
	<li>Lleve al animal a la sala de tratamiento.</li>
	<li>Pida al asistente que sujete la parte superior del cuerpo del animal sosteniendo la base de ambos brazos y que sujete la parte inferior del cuerpo sosteniendo la base de cualquiera de las patas con la otra mano.</li>
	<li>Pídale al profesional que sostenga la pata del animal que no esté sujeta.</li>
	<li>Limpie la región inguinal del animal con un hisopo con alcohol.</li>
	<li>Recolectar 0,4 mL de sangre de la vena femoral con una aguja de 26 G mensualmente.</li>
	<li>Utilice 0,05 ml de la muestra de sangre para el análisis de hemograma, incluido el hematocrito.</li>
	<li>Deje reposar el resto de la muestra de sangre durante 1 h a temperatura ambiente y centrifugar a 1.800 × g durante 20 minutos.</li>
	<li>Use el suero para pruebas químicas, incluida la albúmina. NOTA: El volumen de la muestra de sangre se puede reducir minimizando el número de parámetros para la prueba de química sérica. Ajuste el volumen de la muestra de sangre de acuerdo con la condición del tití individual.</li>
</ol>

Un método modificado eficiente para tratar el síndrome de emaciación del tití

<ol>
	<li>Baxter, V. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Serum+albumin+and+body+weight+as+biomarkers+for+the+antemortem+identification+of+bone+and+gastrointestinal+disease+in+the+common+marmoset.">Serum albumin and body weight as biomarkers for the antemortem identification of bone and gastrointestinal disease in the common marmoset.</a> PLoS ONE. 8 (12), e82747 (2013).</li><li>Brack, M., Rothe, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Chronic+tubulointerstitial+nephritis+and+wasting+disease+in+marmosets+(Callithrix+jacchus).">Chronic tubulointerstitial nephritis and wasting disease in marmosets (Callithrix jacchus).</a> Vet Pathol. 18, 45-54 (1981).</li><li>Chalifoux, L. V., Bronson, R. T., Escajadillo, A., McKenna, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=An+analysis+of+the+association+of+gastroenteric+lesions+with+chronic+wasting+syndrome+of+marmosets.">An analysis of the association of gastroenteric lesions with chronic wasting syndrome of marmosets.</a> Vet Pathol Suppl. 7, 141-162 (1982).</li><li>Logan, A. C., Khan, K. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Clinical+pathologic+changes+in+two+marmosets+with+wasting+syndrome.">Clinical pathologic changes in two marmosets with wasting syndrome.</a> Toxicol Pathol. 24 (6), 707-709 (1996).</li><li>Ludlage, E., Mansfield, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Clinical+care+and+diseases+of+the+common+marmoset+(Callithrix+jacchus).">Clinical care and diseases of the common marmoset (Callithrix jacchus).</a> Comp Med. 53 (4), 369-382 (2003).</li><li>Ross, C. N., Davis, K., Dobek, G., Tardif, S. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Aging+phenotypes+of+common+marmosets+(Callithrix+jacchus).">Aging phenotypes of common marmosets (Callithrix jacchus).</a> J Aging Res. 2012, 567143 (2012).</li><li>Yoshimoto, T., Niimi, K., Takahashi, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Curative+effects+of+tranexamic+acid+with+supportive+measures+on+wasting+marmoset+syndrome.">Curative effects of tranexamic acid with supportive measures on wasting marmoset syndrome.</a> Comp Med. 66 (6), 1-6 (2016).</li><li>Niimi, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Measurement+of+the+&#945;1-proteinase+inhibitor+(&#945;1-antitrypsin)+of+common+marmoset+and+intestinal+protein+loss+in+wasting+syndrome.">Measurement of the &#945;1-proteinase inhibitor (&#945;1-antitrypsin) of common marmoset and intestinal protein loss in wasting syndrome.</a> Biosci Rep. 39 (7), 20190562 (2019).</li><li>Otovic, P., Smith, S., Hutchinson, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+use+of+glucocorticoids+in+marmoset+wasting+syndrome.">The use of glucocorticoids in marmoset wasting syndrome.</a> J Med Primatol. 44 (2), 53-59 (2015).</li><li>Turner, P. V., Brabb, T., Pekow, C., Vasbinder, M. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Administration+of+substances+to+laboratory+animals:+routes+of+administration+and+factors+to+consider.">Administration of substances to laboratory animals: routes of administration and factors to consider.</a> J Am Assoc Lab Anim Sci. 50 (5), 600-613 (2011).</li><li>Lewis, S. M., Hotchkiss, C. E., Ullrey, D. E., Wolfe-Coote, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Chapter+13.+Nutrition+and+nutritional+diseases.">Chapter 13. Nutrition and nutritional diseases.</a> The Laboratory Primates. , 181-208 (2005).</li></ol>

Los autores no tienen conflictos de intereses que revelar.

En 2016, informamos que el ácido tranexámico con medidas de soporte fue un tratamiento eficaz para el WMS, que fue el primer informe en demostrar la terapia con WMS sin el uso de glucocorticoides. En los seres humanos, los glucocorticoides se consideran el tratamiento más eficaz de la EII. Sin embargo, la predonizolona, uno de los glucocorticoides más utilizados, no es adecuada para el tratamiento del WMS debido a sus efectos adversos. Aunque se informó sobre budesonida, un glucocorticoide, para el tratamiento con WMS9, la terapia fue relativamente ineficaz en animales con formas agudas de WMS. El ácido tranexámico es un inhibidor de la plasmina que tiene efectos antiinflamatorios, y no se observaron efectos secundarios notables en nuestros métodos originales. Sin embargo, aunque el protocolo de tratamiento original era definitivamente efectivo, impuso una pesada carga para los animales y los cuidadores.
En el presente estudio, se llevaron a cabo los métodos de tratamiento modificados para el WMS para disminuir tanto la carga fisiológica del animal como la carga de trabajo de los cuidadores. En los métodos modificados, se modificó la vía de administración del ácido tranexámico (de intraperitoneal a subcutáneo), lo que contribuyó a reducir el riesgo de lesión de los órganos abdominales. La solución de ácido tranexámico no se diluyó en este protocolo para reducir el riesgo de contaminación y el tiempo de preparación. En los métodos originales, se inyectaron 3,0 mL de la formulación de aminoácidos por vía intravenosa. Sin embargo, el volumen fue algo grande porque se recomienda administrar 5,0 mL/kg en forma de bolo10. Por lo tanto, el volumen se redujo en los métodos modificados. 
La formulación vitamínica utilizada en este protocolo contiene vitaminas B y C. En el método original, 0,5 mL de la formulación vitamínica contiene 2,5 mg de clorhidrato de cloruro de tiamina, que era 2,5 veces el requerimiento de los primates no humanos post-destete alojados en el laboratorio11. En el presente método, se administraron 0,1 mL de la formulación vitamínica, que contiene 1,0 mg de clorhidrato de cloruro de tiamina. La frecuencia de administración de la formulación de hierro y la solución de ácido tranexámico se redujo en los métodos modificados, lo que contribuyó a la reducción de la carga tanto para los animales como para los cuidadores. 
Como se escribió en la sección de Resultados representativos, hubo efectos significativos del tratamiento en los métodos modificados. El plazo medio de tratamiento fue de 37,8 ± 25,34 días, inferior al de los métodos originales (56 días). Dado que los titíes son sensibles al estrés mental, los tratamientos prolongados tienen el efecto contrario en el animal, como la reducción del apetito. Por lo tanto, recomendamos que los cuidadores decidan de manera integral el momento de la finalización del tratamiento en función no solo del valor de cada parámetro, sino también del comportamiento del animal.

El síndrome de emaciación del tití (WMS, por sus siglas en inglés) es una enfermedad grave que es exclusiva de las colonias de titíes comunes en cautiverio. Los principales síntomas son pérdida de peso, disminución de la masa muscular, anemia, hipoalbuminemia y enteritis crónica 1,2,3,4. Algunos estudios han reportado que el 60,5% de los titíes en cautiverio sacrificados tenían evidencia de enteritis crónica5, y el 31-44% de las muertes involucraron esta enfermedad6. La alta prevalencia de esta enfermedad requirió un tratamiento eficaz.
En 2016, informamos que el ácido tranexámico con medidas de soporte fue un tratamiento eficaz para el WMS7. Además, la pérdida de proteínas intestinales de los titíes afectados por WMS se atenuó significativamente con este tratamiento8. Aunque el protocolo de tratamiento original era definitivamente efectivo, incluía un volumen algo alto de inyección intravenosa, una alta dosis de formulación vitamínica y una restricción diaria. Dado que los titíes son susceptibles a la captura manual y la restricción, estas acciones deben ser menos frecuentes. Por lo tanto, nos propusimos reducir la carga pesada para los animales con alguna modificación.
En el presente artículo, proporcionaremos los métodos modificados: inyección subcutánea de ácido tranexámico sin diluir 5 veces por semana (en lugar de inyección intraperitoneal de solución de ácido tranexámico diluido 5 veces 7 veces por semana), 2,0 mL de formulación de aminoácidos para inyección intravenosa (en lugar de 3,0 mL), 0,1 mL de formulación vitamínica para inyección subcutánea (en lugar de 0,5 mL), y la administración oral de la formulación de hierro 5 veces por semana (en lugar de 7 veces por semana).

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>1.0 mL Syringe</td>
			<td>Terumo Corporation, Tokyo, Japan</td>
			<td>SS-01T</td>
			<td>For subcutaneously injection of Tranexamic acid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>10 mL Syringe</td>
			<td>Terumo Corporation, Tokyo, Japan</td>
			<td>SS-10SZ</td>
			<td>For Intravenous Administration of Amino acid formulation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>26 G Needle</td>
			<td>Terumo Corporation, Tokyo, Japan</td>
			<td>NN-2613S</td>
			<td>For subcutaneously injection</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>27 G Butterfly Needle Type D</td>
			<td>Terumo Corporation, Tokyo, Japan</td>
			<td>SV-27DL</td>
			<td>For Intravenous Administration of Amino acid formulation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>5 mL Syringe</td>
			<td>Terumo Corporation, Tokyo, Japan</td>
			<td>SS-05SZ</td>
			<td>For subcutaneously injection of Ringer&#39;s lactate and Vitamin formulation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Aminoleban Injection</td>
			<td>Otsuka Pharma Factory Inc., Tokyo, Japan</td>
			<td>1942</td>
			<td>For subcutaneously injection of Ringer&#39;s lactate and Vitamin formulation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>C-PARA</td>
			<td>Takata Pharma Co., Ltd., Saitama, Japan</td>
			<td>120-31960-0</td>
			<td>Vitamin formulation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>FCV Liquid</td>
			<td>Minerva Corporation, Saitama, Japan</td>
			<td></td>
			<td>Iron formulation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lactec Injection</td>
			<td>Otsuka Pharma Factory Inc., Tokyo, Japan</td>
			<td>0714</td>
			<td>Ringer&#8217;s lactate&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Vasolamin Injection</td>
			<td>Meiji Seika Pharma Co., Ltd., Tokyo, Japan</td>
			<td>DBASOS</td>
			<td>Tranexamic acid</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

modification of the treatment methods for wasting marmoset syndrome with tranexamic acid and supportive measures

El síndrome de emaciación del tití (WMS), una enfermedad grave en las colonias de tití común (Callithrix jacchus) en cautiverio, se asocia con una alta tasa de mortalidad. La causa específica del WMS aún no está clara y hay pocos tratamientos efectivos. Anteriormente, habíamos descrito un tratamiento con ácido tranexámico con medidas de soporte como un tratamiento útil para el WMS. En el presente estudio, describimos el método modificado: una combinación de 0,1 mL de ácido tranexámico al 5% por vía subcutánea cinco veces por semana, 2,0 mL de formulación de aminoácidos por vía intravenosa tres veces por semana, 5,0 mL de lactato de Ringer con 0,1 mL de una formulación vitamínica por vía subcutánea tres veces por semana, y administración oral de 0,1 mL de una formulación de hierro cinco veces por semana. También describimos cómo administrar la solución por vía intravenosa a través de la vena safena con una punta de sujeción del animal, así como los métodos detallados para la administración oral y subcutánea. Los métodos modificados tienen una eficiencia comparable al método de tratamiento WMS original.

Wasting marmoset syndrome (WMS) is a serious disease that is unique to captive common marmoset colonies. The main symptoms are weight loss, decreased muscle mass, anemia, hypoalbuminemia, and chronic enteritis1,2,3,4. Some studies have reported that 60.5% of euthanized captive marmosets had evidence of chronic enteritis5, and 31-44% of deaths involved this illness6. The high prevalence of this disease necessitated its effective treatment.
In 2016, we reported that tranexamic acid with supportive measures was an effective treatment for WMS7. In addition, intestinal protein loss of WMS-affected marmosets was significantly attenuated with this treatment8. Although the original treatment protocol was definitely effective, it included a somewhat high volume of intravenous injection, a high dose of vitamin formulation, and daily restraining. Since marmosets are susceptible to hand-capture and restraining, these actions must be less frequent. Thus, we aimed to reduce the heavy load for animals with some modification.
In the present paper, we will provide the modified methods: subcutaneous injection of undiluted tranexamic acid 5 times per week (instead of intraperitoneal injection of 5-fold-diluted tranexamic acid solution 7 times per week), 2.0 mL of amino acid formulation for intravenous injection (instead of 3.0 mL), 0.1 mL of vitamin formulation for subcutaneous injection (instead of 0.5 mL), and oral administration of iron formulation 5 times per week (instead of 7 times per week).

Autor destacado: Desarrollo de un protocolo de tratamiento más seguro y eficiente para el síndrome de emaciación del tití (WMS)

Modificación de los métodos de tratamiento para el síndrome de emaciación del tití con ácido tranexámico y medidas de apoyo

Our original treatment protocol for wasting marmoset syndrome was definitely effective, but it imposed a heavy load on marmosets and their caregivers. In this study, we have modified the protocol to decrease both the animal physiological load and the caregiver's workload. Our protocol using the tranexamic acid has several advantages.Compared to steroid therapy, it does not cause notable side effects or lead to tolerance. Additionally, subcutaneous administration, is safer than intraperitoneal injection because there is no risk of injury to the abdominal organs. One of our top priorities is to determine how wasting marmoset syndrome occurs.Elucidating the mechanisms of the syndrome will lead to the prevention of it and the discovery of a cure. We wish to reduce the number of marmosets suffering from wasting marmoset syndrome.

Los métodos de tratamiento modificados dieron como resultado un aumento del hematocrito (Figura 1A), la albúmina sérica (Figura 1B) y el peso corporal (Figura 1C) en los titíes afectados por WMS. Se observaron diferencias significativas en el hematocrito (P < 0,05, prueba de rangos con signo de Wilcoxon pareados), albúmina sérica (P < 0,05, prueba de rangos con signo) y peso corporal (P < 0,05, prueba de rangos con signo) entre el pre y el postratamiento.
También se observaron los efectos del tratamiento sobre la apariencia. La Figura 2 muestra la apariencia de un tití afectado por WMS. Antes del tratamiento, se observó tabefacción, espalda arqueada, pelaje áspero (Figura 2A) y alopecia (Figura 2B), mientras que no se observó ningún aspecto anormal después del tratamiento (Figura 2C,D).
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66768/66768fig01.jpg"> Figura 1: Cambios (antes y después del tratamiento) en el hematocrito, la albúmina sérica y el peso corporal en un tití que recibe el tratamiento modificado. (A) Valores de hematocrito, (B) valores de albúmina sérica y (C) peso corporal. Las líneas discontinuas indican los valores de los criterios. Abreviaturas: Htc = hematocrito; Alb = albúmina sérica; Peso corporal = peso corporal. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66768/66768fig01large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66768/66768fig02.jpg"> Figura 2: Aspecto representativo del tití afectado por WMS. (A) Aspecto del animal previo al tratamiento: se observa tabefacción, dorso arqueado y pelaje áspero. (B) Cola del animal pretratamiento: se observa alopecia. (C) Apariencia del animal después del tratamiento. (D) Cola del animal post-tratamiento. Abreviatura: WMS = síndrome del tití emaciante. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66768/66768fig02large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>

Aquí, describimos los métodos de tratamiento modificados para el síndrome de emaciación del tití (WMS, también conocido como enfermedad inflamatoria intestinal (EII)) con ácido tranexámico. También presentamos cómo administrar los agentes terapéuticos por vía oral, subcutánea e intravenosa.

Wasting marmoset syndrome (WMS), a serious disease in captive common marmoset (Callithrix jacchus) colonies, is associated with a high mortality rate. The ...

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Research

JoVE Journal

Medicine

Modification of the Treatment Methods for Wasting Marmoset Syndrome with Tranexamic Acid and Supportive Measures

556 vistas.  RIKEN Center for Brain Science. Nuestro protocolo de tratamiento original para el síndrome de emaciación de titíes fue definitivamente efectivo, pero impuso una gran carga a los titíes y sus cuidadores. En este estudio, hemos modificado el protocolo para disminuir tanto la carga fisiológica del animal como la carga de trabajo del cuidador. Nuestro protocolo que utiliza el ácido tranexámico tiene varias ventajas.En comparación con la terapia con esteroides, no causa efectos se...