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Detection of Neuritic Plaques in Alzheimer's Disease Mouse Model

Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder leading to dementia. Neuritic plaque formation is one of the pathological hallmarks ...

The University of British Columbia

Neuritic plaques in the brains are one of the pathological hallmarks of Alzheimer's disease (AD). Amyloid beta-protein (Abeta), the central component of neuritic plaques, is derived from beta-amyloid precursor protein (APP) after beta- and gamma-secretase cleavage. The molecular mechanism underlying the pathogenesis of AD is not yet well defined, and there has been no effective treatment for AD. Valproic acid (VPA) is one of the most widely used anticonvulsant and mood-stabilizing agents for treating epilepsy and bipolar disorder. We found that VPA decreased Abeta production by inhibiting GSK-3beta-mediated gamma-secretase cleavage of APP both in vitro and in vivo. VPA treatment significantly reduced neuritic plaque formation and improved memory deficits in transgenic AD model mice. We also found that early application of VPA was important for alleviating memory deficits of AD model mice. Our study suggests that VPA may be beneficial in the prevention and treatment of AD.

Valproic acid inhibits Abeta production, neuritic plaque formation, and behavioral deficits in Alzheimer's disease mouse models.

&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x708E;&#x6591;&#x5757;&#x662F;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x7279;&#x5F81;&#x4E4B;&#x4E00;&#x3002;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837; &beta; &#x86CB;&#x767D; (Abeta) &#x795E;&#x7ECF;&#x708E;&#x6591;&#x5757;&#xFF0C;&#x4E2D;&#x592E;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x540E; &beta; &#x548C; &gamma; secretase &#x5288;&#x88C2;&#x6765;&#x81EA; &beta;-&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; (APP)&#x3002;&#x57FA;&#x672C;&#x7684; AD &#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x660E;&#x786E;&#xFF0C;&#x800C;&#x5E7F;&#x544A;&#x6CA1;&#x6709;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x4E19;&#x620A;&#x9178;&#x94A0; (VPA) &#x662F;&#x6700;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684;&#x6297;&#x60CA;&#x53A5;&#x548C;&#x5FC3;&#x5883;&#x7A33;&#x5B9A;&#x5242;&#x4EE3;&#x7406;&#x5546;&#x4E4B;&#x4E00;&#x6CBB;&#x7597;&#x766B;&#x75EB;&#x548C;&#x8E81;&#x90C1;&#x75C7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; VPA &#x4E0B;&#x8DCC; Abeta &#x751F;&#x4EA7;&#x6291;&#x5236;&#x7684; APP &#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3beta &gamma;-secretase &#x5288;&#x88C2;&#x3002;VPA &#x5F85;&#x9047;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x795E;&#x7ECF;&#x708E;&#x6591;&#x5757;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x548C;&#x6539;&#x8FDB;&#x7684;&#x8D64;&#x5B57;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0; AD &#x6A21;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x5185;&#x5B58;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x53D1;&#x73B0;&#x65E9;&#x671F;&#x5E94;&#x7528; VPA &#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x7F13;&#x89E3;&#x8D64;&#x5B57;&#x7684; AD &#x6A21;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x5185;&#x5B58;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; VPA &#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x5229;&#x4E8E;&#x9884;&#x9632;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x5E7F;&#x544A;&#x3002;

&#x4E19;&#x620A;&#x9178;&#x6291;&#x5236; Abeta &#x751F;&#x4EA7;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x708E;&#x6591;&#x5757;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x548C;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x884C;&#x4E3A;&#x51FA;&#x73B0;&#x8D64;&#x5B57;&#x3002;

Plaques s&#xE9;niles dans le cerveau sont une des caract&#xE9;ristiques pathologiques de la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (MA). Amylo&#xEF;de b&#xEA;ta-prot&#xE9;ine (Abeta), l&#x26;#39;&#xE9;l&#xE9;ment central de plaques s&#xE9;niles, est d&#xE9;riv&#xE9; de la prot&#xE9;ine pr&#xE9;curseur de la b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de (APP) apr&#xE8;s b&#xEA;ta et gamma-s&#xE9;cr&#xE9;tase clivage. Le m&#xE9;canisme mol&#xE9;culaire qui sous-tend la pathog&#xE9;nie de la MA n&#x26;#39;est pas encore bien d&#xE9;fini, et il n&#x26;#39;y a pas eu de traitement efficace pour AD. L&#x26;#39;acide valpro&#xEF;que (VPA) est l&#x26;#39;un de l&#x26;#39;anticonvulsivant le plus largement utilis&#xE9; et de l&#x26;#39;humeur-agents stabilisants pour le traitement de l&#x26;#39;&#xE9;pilepsie et les troubles bipolaires. Nous avons trouv&#xE9; que le VPA diminution de la production Abeta en inhibant la GSK-3beta m&#xE9;di&#xE9;e par gamma-s&#xE9;cr&#xE9;tase clivage de l&#x26;#39;APP &#xE0; la fois in vitro et in vivo. Traitement APV consid&#xE9;rablement r&#xE9;duit la formation de plaque neuritique et l&#x26;#39;am&#xE9;lioration des d&#xE9;ficits de la m&#xE9;moire dans des souris transg&#xE9;niques mod&#xE8;les de la MA. Nous avons &#xE9;galement constat&#xE9; que l&#x26;#39;application pr&#xE9;coce de la VPA &#xE9;tait important pour att&#xE9;nuer les d&#xE9;ficits de m&#xE9;moire de souris mod&#xE8;les d&#x26;#39;Alzheimer. Notre &#xE9;tude sugg&#xE8;re que le VPA peut &#xEA;tre b&#xE9;n&#xE9;fique dans la pr&#xE9;vention et le traitement de la MA.

Acide valpro&#xEF;que inhibe la production de l&#x26;#39;amylo&#xEF;de b&#xEA;ta, Formation plaque neuritique, et les d&#xE9;ficits comportementaux dans les mod&#xE8;les de la maladie d&#x26;#39;Alzheimer la maladie de souris

Neuritische Plaques im Gehirn sind einer pathologischen Merkmale der Alzheimer-Krankheit (AD). Amyloid Beta-Protein (Abeta), die zentrale Komponente des neuritische Plaques, leitet sich von Beta-Amyloid Vorl&auml;uferprotein (APP) nach Beta und Gamma-Sekretase-Spaltung. Die molekulare Mechanismen zugrunde liegen die Pathogenese der AD ist noch nicht klar definiert, und gab es keine wirksamer Behandlung f&uuml;r AD. Valproins&auml;ure (VPA) ist einer der am h&auml;ufigsten verwendete Antikonvulsiva und Stabilisierung der Stimmung Agenten zur Behandlung von Epilepsie und bipolarer St&ouml;rung. Wir fanden, dass VPA Abeta-Produktion fiel durch die Hemmung der GSK-3beta-vermittelter Gamma-Sekretase Spaltung des APP in vitro und in vivo. VPA Behandlung reduzierte neuritische Plaquebildung und verbesserte Speicherverwaltung, dass Defizite in transgenen AD M&auml;use model. Wir fanden auch, dass fr&uuml;he Anwendung des VPA wichtig zur Linderung von Speicher, dass Defizite der AD M&auml;use model. Unsere Studie legt nahe, dass VPA in der Pr&auml;vention und Behandlung von AD hilfreich sein kann.

Valproins&auml;ure hemmt Abeta Produktion neuritische Plaquebildung und verhaltensbasierte Defizite in der Alzheimer-Krankheit-Mausmodelle.

Placche nervosi nel cervello sono tra le caratteristiche patologiche della malattia di Alzheimer (AD). Beta-proteina amiloide (Abeta), la componente centrale delle placche neuritica, &egrave; derivata dalla proteina precursore della beta-amiloide (APP) dopo la scissione beta - e gamma-secretasi. Il meccanismo molecolare alla base della patogenesi dell&#39;annuncio non &egrave; ancora ben definito, e non c&#39; non &egrave; stato alcun trattamento efficace per annuncio. Acido valproico (VPA) &egrave; uno dei pi&ugrave; ampiamente usato anticonvulsivante e stabilizzare l&#39;umore agenti per il trattamento di epilessia e disturbo bipolare. Abbiamo trovato che il VPA diminuita produzione di Abeta inibendo la GSK-3 &beta;-mediata gamma-secretasi clivaggio dell&#39;APP sia in vitro che in vivo. VPA trattamento riduce significativamente la formazione di placca neuritica e deficit in annuncio transgenico modello topi miglioramento della memoria. Abbiamo anche trovato che applicazione precoce di VPA era importante per alleviare memoria deficit di annuncio modello topi. Il nostro studio suggerisce che il VPA pu&ograve; essere utile nella prevenzione e nel trattamento dell&#39;annuncio.

L&#39;acido valproico inibisce la produzione Abeta, formazione di placca neuritica e deficit comportamentale in modelli murini di morbo di Alzheimer.

&#x8133;&#x5185;&#x306E;&#x8001;&#x4EBA;&#x6591;&#x306F;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7279;&#x5FB4;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3B2;-&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#xFF09;&#x3001;&#x8001;&#x4EBA;&#x6591;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x3B2;-&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x3B3;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x5207;&#x65AD;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x3001;&#x3B2;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;APP&#xFF09;&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; AD&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x660E;&#x78BA;&#x306B;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x304A;&#x3089;&#x305A;&#x3001;AD&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6709;&#x52B9;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30D0;&#x30EB;&#x30D7;&#x30ED;&#x9178;&#xFF08;VPA&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x3066;&#x3093;&#x304B;&#x3093;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x53CC;&#x6975;&#x6027;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x5E83;&#x304F;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6297;&#x3051;&#x3044;&#x308C;&#x3093;&#x85AC;&#x3084;&#x6C17;&#x5206;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5264;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;VPA&#x306F;&#x3001;in vitro&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;APP&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;GSK-3&#x3B2;-&#x5A92;&#x4ECB;&#x3B3;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x5207;&#x65AD;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002; VPA&#x51E6;&#x7406;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;AD&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8001;&#x4EBA;&#x6591;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x6539;&#x5584;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x306E;&#x8D64;&#x5B57;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;VPA&#x306E;&#x65E9;&#x671F;&#x9069;&#x7528;&#x306F;&#x3001;AD&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8A18;&#x61B6;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;VPA&#x306F;&#x3001;AD&#x306E;&#x4E88;&#x9632;&#x3068;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x6709;&#x76CA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

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&#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; neuritic &#xD50C; &#xB77C;&#xD06C;&#xB294; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD)&#xC758; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC911; &#xD558;&#xB098;. &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Abeta), neuritic &#xD50C; &#xB77C;&#xD06C;&#xC758; &#xC911;&#xC2EC; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xBC0F; &#xAC10;&#xB9C8; secretase &#xBD84;&#xC5F4; &#xD6C4; &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC804; &#xAD6C;&#xCCB4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (&#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;)&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xBCF8; &#xAD11;&#xACE0;&#xC758; pathogenesis &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xC544;&#xC9C1; &#xC798; &#xC815;&#xC758; &#xD558; &#xACE0; &#xAD11;&#xACE0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Valproic &#xC0B0; (VPA) &#xAC04; &#xC9C8; &#xBC0F; &#xC591;&#xADF9;&#xC131; &#xC7A5;&#xC560; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xB110;&#xB9AC; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xB294; anticonvulsant &#xBC0F; &#xC815;&#xCDE8; &#xC548;&#xC815;&#xD654; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. VPA&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; APP GSK 3beta &#xC911;&#xC7AC; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xBD84;&#xC5F4;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; Abeta &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. VPA &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC801;&#xC790; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xAD11;&#xACE0; &#xBAA8;&#xB378; &#xC950; neuritic &#xD50C; &#xB77C;&#xD06C; &#xD615;&#xC131; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; VPA&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC801;&#xC790; &#xAD11;&#xACE0;&#xC758; &#xBAA8;&#xB378; &#xC0DD;&#xC950;&#xB97C; &#xACBD;&#xAC10;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xC911;&#xC694; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; VPA AD&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC640; &#xC608;&#xBC29;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;.

Valproic &#xC0B0; Abeta &#xC0DD;&#xC0B0;, neuritic &#xD50C; &#xB77C;&#xD06C; &#xD615;&#xC131; &#xBC0F; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC801;&#xC790;&#xB97C; &#xD589;&#xB3D9;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

Placas neur&#xED;ticas en el cerebro son una de las caracter&#xED;sticas patol&#xF3;gicas de la enfermedad de Alzheimer (EA). Amiloide beta-prote&#xED;na (Abeta), el componente central de las placas neur&#xED;ticas, se deriva de la prote&#xED;na precursora de beta-amiloide (APP) despu&#xE9;s de la escisi&#xF3;n beta-y gamma-secretasa. El mecanismo molecular que subyace a la patogenia de la EA no est&#xE1; todav&#xED;a bien definida, y no ha habido un tratamiento efectivo para la EA. El &#xE1;cido valproico (VPA) es uno de los anticonvulsivantes m&#xE1;s utilizados y agentes estabilizadores del estado de &#xE1;nimo para el tratamiento de la epilepsia y el trastorno bipolar. Hemos encontrado que el VPA disminuci&#xF3;n de la producci&#xF3;n Abeta mediante la inhibici&#xF3;n de la GSK-3beta-mediada por la gamma-secretasa escisi&#xF3;n de APP, tanto in vitro como in vivo. Tratamiento de VPA redujo significativamente la formaci&#xF3;n de placas neur&#xED;ticas y los d&#xE9;ficit de memoria en la mejora de ratones transg&#xE9;nicos modelo AD. Tambi&#xE9;n se encontr&#xF3; que la aplicaci&#xF3;n temprana de VPA fue importante para aliviar el d&#xE9;ficit de la memoria de ratones modelo de Alzheimer. Nuestro estudio sugiere que el VPA puede ser beneficiosa en la prevenci&#xF3;n y el tratamiento de la EA.

&#xC1;cido valproico inhibe la producci&#xF3;n de Abeta, formaci&#xF3;n de placas neur&#xED;ticas, y d&#xE9;ficits de comportamiento en modelos de rat&#xF3;n de Alzheimer Disease

Steryl &#x82F7;&#x548C;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x73AF;&#x5883;&#x548C;&#x5DF2;&#x4E0E;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x53D8;&#x5316;&#x4E2D;&#x6613;&#x53D7;&#x4F24;&#x5BB3;&#x7684;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x5DF2;&#x4E0D;&#x597D;&#x8C03;&#x67E5;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6D3E;&#x751F;&#x7684; NSC34 &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x5F02;&#x4F53;&#x5B57;&#x7684; steryl &#x82F7;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x82F7;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187; (CG) &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x8C03;&#x67E5;&#x3002;&#x957F;&#x671F;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E0E; CG &#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x5242;&#x91CF;&#x548C;&#x65F6;&#x95F4;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x77AC;&#x65F6;&#x66B4;&#x9732;&#x7684; CG &#x9884;&#x5904;&#x7406; NSC34 &#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECE;&#x8840;&#x6E05;&#x5265;&#x593A;&#x7684;&#x5E94;&#x529B;&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x7531; CG &#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x91C7;&#x7528; Kinetworks &trade; KPSS 1.3 &#x78F7;&#x7F51;&#x7AD9;&#x5C4F;&#x5E55;&#x8DDF;&#x8E2A;&#x81F3;&#x5C11; 35 &#x4E0D;&#x540C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x5B58;&#x6D3B;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; B (PKB/Akt&#xFF09; &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x5728; CG &#x523A;&#x6FC0;&#x540E;&#x5176; Ser 473 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x7AD9;&#x70B9;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x4E8C;&#x6298;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;Akt &#x4FE1;&#x53F7;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#x8D4B;&#x4E88;&#x8840;&#x6E05;&#x5265;&#x593A;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5E94;&#x529B;&#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187;-3 &#x6FC0;&#x9176; (&#x808C;&#x9187;&#xFF09; &#x7684;&#x95F4;&#x63A5;&#x89E6;&#x53D1; Akt &#x523A;&#x6FC0;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x5B8C;&#x5168;&#x5E9F;&#x9664; CG &#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x6297;&#x8840;&#x6E05;&#x5265;&#x593A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x663E;&#x793A;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x5176;&#x4E2D;&#x8FD8;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x78F7;&#x9178;&#x5316; Akt Ser 473 &#x808C;&#x9187;&#x72EC;&#x7ACB;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x4E86;&#x89E3; CG &#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#x673A;&#x5236;&#x5E94;&#x63D0;&#x4F9B; steryl &#x82F7;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x5982;&#x4F55;&#x5176;&#x4ED6;&#x6210;&#x5458;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684; ALS-PDC&#xFF0C;&#x6BD2;&#x6027;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5982;&#x4F55;&#x54CD;&#x5E94;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6BD2;&#x7D20;&#x7684;&#x89C1;&#x89E3;&#x3002;

&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x82F7;&#x523A;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; B/Akt &#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6D3E;&#x751F; NSC34 &#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x3002;

Steryl glycosides and related compounds are commonly found in the environment and have been associated with neurodegenerative changes in vulnerable individuals. However, their mechanisms of action in mammalian cells have not been well investigated. In the present study the effects of cholesterol glucoside (CG), a variant form of steryl glycoside, was investigated in the motor neuron-derived NSC34 cell line. Prolonged treatment with CG was found to induce cell death in a dose- and time-dependent manner. However, transient exposure of CG preconditioned NSC34 cells for stress from serum deprivation. To study the signaling pathways activated by CG, we employed the Kinetworksâ„¢ KPSS 1.3 Phospho-site Screen to track the phosphorylation level of at least 35 diverse signaling proteins. The survival protein kinase B (PKB/Akt) displayed a 2-fold increase in phosphorylation at its Ser-473 activation site following CG stimulation. Akt signaling was important for conferring cytoprotection against serum deprivation-induced stress. Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), which indirectly triggers Akt stimulation, completely abolished CG preconditioning against serum deprivation. Our findings revealed that there may be a PI3K-independent pathway which also mediated Akt Ser-473 phosphorylation. Improved understanding of the mechanisms of action of CG should provide insights to the how other members of the steryl glycoside family induce toxicity in the mouse model of ALS-PDC, and how cells respond to these toxins.

Cholesteryl Glucoside Stimulates Activation of Protein Kinase B/Akt in the Motor Neuron-Derived NSC34 Cell Line.

St&eacute;ryl glycosides et compos&eacute;s apparent&eacute;s sont fr&eacute;quents dans l&#39;environnement et ont &eacute;t&eacute; associ&eacute;s &agrave; des variations de neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives chez les individus vuln&eacute;rables. Cependant, leurs m&eacute;canismes d&#39;action dans les cellules de mammif&egrave;res n&#39;ont pas &eacute;t&eacute; bien &eacute;tudi&eacute;s. Dans la pr&eacute;sente &eacute;tude a &eacute;tudi&eacute; les effets du glucoside de cholest&eacute;rol (CG), une variante de st&eacute;ryl glucoside, dans la lign&eacute;e de cellules d&eacute;riv&eacute;es de neurone moteur NSC34. Un traitement prolong&eacute; avec CG a &eacute;t&eacute; trouv&eacute; pour induire la mort cellulaire d&#39;une mani&egrave;re dose-d&eacute;pendante et temps. Cependant, exposition transitoire de CG pr&eacute;conditionn&eacute;s NSC34 cellules pour le stress de la privation de s&eacute;rum. Afin d&#39;&eacute;tudier les voies de signalisation activ&eacute;es par le CG, nous avons utilis&eacute; l&#39;&eacute;cran Kinetworks &trade; KPSS 1.3 Phospho-site pour suivre le niveau de phosphorylation de prot&eacute;ines de signalisation diverses au moins 35. La survie prot&eacute;ine kinase B (PKB/Akt) a affich&eacute; une augmentation de 2 fois la phosphorylation sur son site d&#39;activation de Ser-473 suite &agrave; la stimulation de la CG. Signalisation Akt a &eacute;t&eacute; importante pour conf&eacute;rer la cytoprotection contre le stress induit par la privation de s&eacute;rum. L&#39;inhibition de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), qui indirectement d&eacute;clenche une stimulation Akt, abolit compl&egrave;tement CG pr&eacute;conditionnement contre la privation de s&eacute;rum. Nos r&eacute;sultats ont r&eacute;v&eacute;l&eacute; qu&#39;il peut y avoir une voie PI3K-ind&eacute;pendante qui aussi v&eacute;hicul&eacute;e par la phosphorylation de Akt Ser-473. Une meilleure compr&eacute;hension des m&eacute;canismes d&#39;action des CG devrait donnent un aper&ccedil;u de comment les autres membres de la famille de glycoside st&eacute;ryl induisent une toxicit&eacute; chez la souris des-SLA, et comment les cellules r&eacute;pondent &agrave; ces toxines.

Glucoside de cholest&eacute;ryle stimule l&#39;Activation de la prot&eacute;ine Kinase B/Akt dans la lign&eacute;e cellulaire de neurones moteurs d&eacute;riv&eacute;s de NSC34.

Gluc&oacute;sidos Steryl y compuestos relacionados se encuentran com&uacute;nmente en el medio ambiente y se han asociado con cambios neurodegenerativos en individuos vulnerables. Sin embargo, sus mecanismos de acci&oacute;n en c&eacute;lulas de mam&iacute;feros no han sido bien investigados. En el presente estudio se investigaron los efectos de gluc&oacute;sido de colesterol (CG), una forma variante de gluc&oacute;sido steryl, en la l&iacute;nea celular de NSC34 derivados de motoneurona. El tratamiento prolongado con CG fue encontrado para inducir la muerte celular de una manera dependiente de la dosis y del tiempo. Sin embargo, la exposici&oacute;n transitoria de CG hab&iacute;a precondicionada c&eacute;lulas NSC34 para el estr&eacute;s de privaci&oacute;n de suero. Para estudiar las v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n activadas por CG, empleamos la pantalla Kinetworks &trade; KPSS 1.3 Phospho-sitio para seguir el nivel de fosforilaci&oacute;n de al menos 35 diversas prote&iacute;nas de se&ntilde;alizaci&oacute;n. El kinase de prote&iacute;na de supervivencia B (PKB/Akt) muestra un aumento del doble en fosforilaci&oacute;n en su sitio de activaci&oacute;n de la Ser-473 despu&eacute;s del est&iacute;mulo CG. Se&ntilde;alizaci&oacute;n Akt era importante para conceder la citoprotecci&oacute;n frente al estr&eacute;s inducido por privaci&oacute;n de suero. Inhibici&oacute;n de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), que indirectamente provoca estimulaci&oacute;n de Akt, hab&iacute;a suprimido totalmente CG preacondicionamiento contra la privaci&oacute;n de suero. Nuestros resultados revelaron que puede haber una v&iacute;a PI3K-independiente que tambi&eacute;n mediada por la fosforilaci&oacute;n de Akt Ser-473. Mejorar la comprensi&oacute;n de los mecanismos de acci&oacute;n de CG debe proporcionar penetraciones c&oacute;mo otros miembros de la familia de gluc&oacute;sido steryl inducen toxicidad en el modelo murino de ALS-PDC, y c&oacute;mo las c&eacute;lulas responden a estas toxinas.

Gluc&oacute;sido de colesterilo estimula la activaci&oacute;n de la prote&iacute;na quinasa B/Akt en la l&iacute;nea de celular de la neurona motora derivado NSC34.

Steryl Glykoside und verwandte Verbindungen sind h&auml;ufig in der Umgebung gefunden und wurden Neurodegenerative Ver&auml;nderungen bei gef&auml;hrdeten Personen zugeordnet. Jedoch wurden ihre Wirkungsmechanismen in S&auml;ugetierzellen nicht gut untersucht. In der vorliegenden Studie wurde die Wirkung von Cholesterin Glucosid (CG), eine Variante Form der Steryl Glykosid, in die Motoneuron-abgeleitete NSC34-Zelllinie untersucht. L&auml;ngere Behandlung mit CG wurde festgestellt, dass die um Zellentod und Zeit-dosisabh&auml;ngige Weise zu induzieren. Jedoch sind vor&uuml;bergehende Exposition von CG NSC34 Zellen f&uuml;r die Spannung von Serum-Mangel. Um die Signalwege aktiviert von CG zu studieren, haben wir das Kinetworks &trade; KPSS 1.3 Phospho-Fenster um die Phosphorylierung-Ebene mindestens 35 verschiedene signalisierende Proteine zu verfolgen. Das &Uuml;berleben-Proteinkinase B (PKB/Akt) angezeigt eine 2-fold Steigerung der Phosphorylierung am Standort Aktivierung Ser-473, nach Anregung von CG. Akt Signalisierung war wichtig f&uuml;r die &Uuml;bertragung der Cytoprotection gegen Serum induziert durch Entbehrungen Stress. Hemmung der Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K), das indirekt Akt Anregung ausl&ouml;st, vollst&auml;ndig abgeschafft, CG Vorkonditionierung gegen Serum Entbehrung. Unsere Erkenntnisse offenbart, dass es m&ouml;glicherweise PI3K-unabh&auml;ngigen Weg der Phosphorylierung von Akt-Ser-473 auch vermittelt. Besseres Verst&auml;ndnis der Mechanismen der Wirkung von CG sollte Einblicke, die wie andere Mitglieder der Familie Glykosid Steryl Toxizit&auml;t im Mausmodell des ALS-PDC induzieren und Reaktion von Zellen auf diese Toxine.

Cholesterinester-Glucoside regt die Aktivierung der Protein-Kinase B/Akt in die Motoneuron-abgeleitete NSC34-Zelllinie.

Steryl glicosidi e composti correlati si trovano comunemente nell&#39;ambiente e sono stati associati con cambiamenti neurodegenerative in individui vulnerabili. Tuttavia, i loro meccanismi di azione in cellule di mammifero non sono state ben studiati. Nel presente studio &egrave; stato studiato gli effetti del glucoside di colesterolo (CG), una variante del glicoside steryl, nella linea di cellule NSC34 derivato da motoneurone. Trattamento prolungato con CG &egrave; stato trovato per indurre la morte cellulare in maniera dose - e tempo-dipendente. Tuttavia, l&#39;esposizione transitoria di CG condizionato cellule NSC34 per lo stress da privazione del siero. Per studiare le vie di segnalazione attivate da CG, abbiamo impiegato la schermata di Kinetworks &trade; KPSS 1.3 fosfo-sito per monitorare il livello di fosforilazione di almeno 35 diverse proteine di segnalazione. La chinasi di proteina di sopravvivenza B (PKB/Akt) visualizzato un aumento di 2 volte nella fosforilazione al suo sito di attivazione di Ser-473 dopo stimolazione CG. Akt signaling &egrave; stato importante per conferire cytoprotection contro lo stress indotto da deprivazione di siero. Inibizione del fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K), che indirettamente attiva Akt stimolazione, completamente abolita CG precondizionamento contro la privazione del siero. I nostri risultati hanno rivelato che ci potrebbe essere un pathway PI3K-indipendenti che mediata anche la fosforilazione di Akt Ser-473. Maggiore comprensione dei meccanismi di azione del CG dovrebbe fornire spunti di come altri membri della famiglia glicoside steryl inducono tossicit&agrave; nel modello del mouse di ALS-PDC, e come le cellule rispondono a queste tossine.

Glucoside del colesterolo stimola l&#39;attivazione della proteina chinasi B/Akt nella linea di cellule NSC34 derivato da motoneurone.

Steryl &#x914D;&#x7CD6;&#x4F53;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x95A2;&#x9023;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306E;&#x74B0;&#x5883;&#x3067;&#x3088;&#x304F;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x5F31;&#x8005;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x500B;&#x4EBA;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x52D5;&#x4F5C;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x3088;&#x304F;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3057;&#x3066;&#x306F;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x7531;&#x6765; NSC34 &#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; &#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B7;&#x30C9; (CG), &#x7570;&#x578B;&#x306E; steryl &#x914D;&#x7CD6;&#x4F53;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;CG &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9577;&#x671F;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x7DDA;&#x91CF;&#x3068;&#x6642;&#x9593;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x4E00;&#x904E;&#x6027;&#x306E; CG NSC34 &#x7D30;&#x80DE;&#x8840;&#x6E05;&#x5265;&#x596A;&#x304B;&#x3089;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306E;&#x524D;&#x51E6;&#x7406;&#x4ED8;&#x304D;&#x3002;CG &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082; 35 &#x306E;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x8FFD;&#x8DE1;&#x3059;&#x308B; Kinetworks &trade; KPSS 1.3 &#x30D5;&#x30A9;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x753B;&#x9762;&#x3092;&#x63A1;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x751F;&#x5B58;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; B (PKB/Akt) 2 &#x500D;&#x5897;&#x52A0;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316; CG &#x523A;&#x6FC0;&#x5F8C;&#x305D;&#x306E; Ser 473 &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x306E;&#x8868;&#x793A;&#x3002;Akt &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F; cytoprotection &#x8840;&#x6E05;&#x5265;&#x596A;&#x8A98;&#x8D77;&#x5FDC;&#x529B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x5354;&#x8B70;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB; 3 - &#x76F4;&#x63A5; Akt &#x523A;&#x6FC0;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;PI3K&#xFF09; &#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B; CG &#x8840;&#x6E05;&#x5265;&#x596A;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x524D;&#x51E6;&#x7406;&#x3092;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x3082; Akt Ser 473 &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F; PI3K &#x4F9D;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;CG &#x306E;&#x4F5C;&#x7528;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x6539;&#x5584;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7406;&#x89E3;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x4ED6;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x306E; steryl &#x914D;&#x7CD6;&#x4F53;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E; ALS PDC &#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6BD2;&#x6027;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x3001;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6BD2;&#x7D20;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306B;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30EA;&#x30EB; &#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B7;&#x30C9;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; B/&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x7531;&#x6765; NSC34 &#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Akt &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Steryl glycosides &#xBC0F; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; &#xD658;&#xACBD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418; &#xACE0; &#xCDE8;&#xC57D; &#xD55C; &#xAC1C;&#xC778;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC798; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB294;. &#xD604;&#xC7AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; glucoside (CG), variant &#xD615;&#xC2DD;&#xC758; steryl glycoside &#xD6A8;&#xACFC; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; NSC34 &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. CG&#xB85C; &#xC7A5;&#xAE30;&#xAC04;&#xB41C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xACFC; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; &#xB530;&#xB978; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, CG&#xC758; &#xACFC;&#xB3C4; &#xB178;&#xCD9C;&#xC744; preconditioned &#xC138;&#xB7FC; &#xBC15;&#xD0C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; NSC34 &#xC140;. CG&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xC5F0;&#xAD6C;, &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4; 35 &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC2E0;&#xD638; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC218;&#xC900; &#xCD94;&#xC801; Kinetworks &trade; KPSS 1.3 &#xC778; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xD654;&#xBA74;&#xC744; &#xACE0;&#xC6A9;. &#xC0DD;&#xC874; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; B (PKB/Akt) CG &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; Ser-473 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; 2-fold &#xC99D;&#xAC00; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Akt &#xC2E0;&#xD638; &#xD608; &#xCCAD; &#xBD80;&#xC871; &#xC720;&#xBC1C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; cytoprotection&#xB97C; &#xBD80;&#xC5EC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xC911;&#xC694; &#xD588;&#xB2E4;. Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) &#xC9C1;&#xC811; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70; &#xD558;&#xC9C0; Akt &#xC790;&#xADF9;, &#xC5B5;&#xC81C;&#xB294; &#xC644;&#xC804;&#xD788; cg&#xB85C; &#xB298;&#xC5B4;&#xC9C4; &#xC138;&#xB7FC; &#xBC15;&#xD0C8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD3D0;&#xC9C0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBC1D;&#xD600; PI3K &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xD1B5;&#xB85C; &#xB610;&#xD55C; Akt Ser-473 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; CG&#xC758; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC774;&#xD574; steryl glycoside &#xD328;&#xBC00;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xB2E4;&#xB978; &#xBA64;&#xBC84; ALS PDC&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xC720;&#xBC1C; &#xD558; &#xC5EC; &#xC140;&#xC774; &#xB3C5;&#xC774; &#xC18C;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD55C;&#xB2E4;.

Cholesteryl Glucoside &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; B/Akt &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; NSC34 &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC790;&#xADF9;.

&#x6CDB;&#x7D20;&#x7FA7;&#x57FA;&#x672B;&#x7AEF;&#x6C34;&#x89E3;&#x9176; L1 &#xFF08;UCH L1&#xFF09; &#x662F; deubiquitinating &#x9176;&#x53D1;&#x6325;&#x76D1;&#x7BA1;&#x4F5C;&#x7528;&#x9776;&#x86CB;&#x767D;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#x3002;UCH L1 &#x9AD8;&#x5EA6;&#x8868;&#x793A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5DF2;&#x5F97;&#x5230;&#x8BC1;&#x660E;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x6027;&#x548C;&#x4FDD;&#x6301;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x5B8C;&#x6574;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x5404;&#x79CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x770B;&#x5230;&#x4E86; UCH L1 &#x6C34;&#x5E73;&#x4E0B;&#x964D;&#x548C; UCH L1 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6551;&#x63F4;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x6A21;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x548C;&#x5185;&#x5B58;&#x8D64;&#x5B57;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;UCH L1 &#x8868;&#x8FBE;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x5C1A;&#x672A;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC; 1782 bp 5 &#39; &#x4FA7;&#x7FFC;&#x8C03;&#x63A7;&#x533A;&#x4EBA;&#x7C7B; UCH L1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x514B;&#x9686;&#x548C;&#x786E;&#x5B9A; 43 bp &#x7247;&#x6BB5;&#x5305;&#x542B;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8D77;&#x59CB;&#x7AD9;&#x70B9;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x6D3B;&#x52A8;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x6700;&#x5C0F;&#x533A;&#x57DF;&#x3002;&#x5E8F;&#x5217;&#x5206;&#x6790;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; NF-&kappa; B&#x3001; NFAT&#x3001; CREB&#x3001; NRSF&#x3001; YY1&#x3001; AP1 &#x548C; STAT UCH L1 &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5047;&#x5B9A;&#x8C03;&#x63A7;&#x5143;&#x4EF6;&#x3002;&#x4E00;&#x4E2A;&#x529F;&#x80FD;&#x7684; NF-&kappa; B &#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x5143;&#x7D20;&#x5728; UCH L1 &#x5B50;&#x533A;&#x88AB;&#x8BC6;&#x522B;&#x3002;NF-&kappa; B &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x6291;&#x5236; UCH L1 &#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x5F55;&#x3002;&#x5728;&#x76F8;&#x5173;&#x6316;&#x7A7A;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D; NF-&kappa; B &#x6D3B;&#x6027;&#x70E7;&#x8680;&#x5730;&#x65B9;&#xFF0C;UCH L1 &#x8868;&#x8FBE;&#x662F;&#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6FC0;&#x6D3B; NF-&kappa; B &#x4FE1;&#x53F7;&#x7531;&#x708E;&#x75C7;&#x523A;&#x6FC0;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6;&#x548C; TNF&alpha; UCH L1 &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x5BFC;&#x81F4;&#x901A;&#x8FC7;&#x6291;&#x5236;&#x5176;&#x8F6C;&#x5F55;&#x3002;NF-&kappa; B &#x5728;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E2D;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6A21;&#x5757;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x708E;&#x75C7;&#x53EF;&#x80FD;&#x635F;&#x5BB3;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x529F;&#x80FD;&#x901A;&#x8FC7; NF-&kappa; B &#x4E0E; UCH L1 &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;NF-&kappa; B &#x8C03;&#x8282; UCH L1 &#x8F6C;&#x5F55;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x7406;&#x89E3;&#x5C06;&#x63D0;&#x4F9B;&#x771F;&#x77E5;&#x707C;&#x89C1;&#x7684;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x548C;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

NF-&kappa; B &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x6291;&#x5236;&#x6CDB;&#x7D20;&#x7FA7;&#x57FA;&#x672B;&#x7AEF;&#x7684;&#x6C34;&#x89E3;&#x9176; L1 &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) is a deubiquitinating enzyme that plays a regulatory role in targeting proteins for proteasomal degradation. UCH-L1 is highly expressed in neurons and has been demonstrated to promote cell viability and maintain neuronal integrity. Reduced UCH-L1 levels have been observed in various neurodegenerative diseases, and expression of UCH-L1 can rescue synaptic dysfunction and memory deficits in Alzheimer's Disease model mice. However, the mechanisms regulating UCH-L1 expression have not been determined. In this study, we cloned a 1782 bp of the 5' flanking region of the human UCH-L1 gene and identified a 43 bp fragment containing the transcription start site as the minimal region necessary for promoter activity. Sequence analysis revealed several putative regulatory elements including NF-ÎºB, NFAT, CREB, NRSF, YY1, AP1, and STAT in the UCH-L1 promoter. A functional NF-ÎºB response element was identified in the UCH-L1 promoter region. Expression of NF-ÎºB suppressed UCH-L1 gene transcription. In the RelA knockout system where NF-ÎºB activity is ablated, UCH-L1 expression was significantly increased. Furthermore, activation of NF-ÎºB signaling by the inflammatory stimulator lipopolysaccharide and TNFÎ± resulted in a decrease of UCH-L1 gene expression by inhibiting its transcription. As NF-ÎºB is an important signaling module in inflammatory response, our study suggests a possibility that inflammation might compromise neuronal functions via the interaction of NF-ÎºB and UCH-L1. A better understanding of the NF-ÎºB-regulated UCH-L1 transcription will provide insights to the role of inflammatory responses in Alzheimer's disease and Parkinson's disease.

NF-ÎºB signaling inhibits ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 gene expression.

Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) est une enzyme d&#xE9;subiquitination qui joue un r&#xF4;le r&#xE9;glementaire dans le ciblage des prot&#xE9;ines pour la d&#xE9;gradation par le prot&#xE9;asome. UCH-L1 est fortement exprim&#xE9;e dans les neurones et a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;montr&#xE9;e &#xE0; promouvoir la viabilit&#xE9; des cellules et maintenir l&#x26;#39;int&#xE9;grit&#xE9; neuronale. R&#xE9;duction des UCH-L1 niveaux ont &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;s dans diverses maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives, et l&#x26;#39;expression de UCH-L1 peut sauver un dysfonctionnement synaptique et des d&#xE9;ficits de m&#xE9;moire chez la souris mod&#xE8;le de la maladie d&#x26;#39;Alzheimer. Cependant, les m&#xE9;canismes de r&#xE9;gulation de l&#x26;#39;expression UCH-L1 n&#x26;#39;ont pas &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;termin&#xE9;es. Dans cette &#xE9;tude, nous avons clon&#xE9; un 1782 pb de la r&#xE9;gion flanquante 5 &#x26;#39;de l&#x26;#39;&#xEA;tre humain UCH-L1 et ils ont identifi&#xE9; un fragment de 43 pb contenant le site de d&#xE9;part de la transcription que la r&#xE9;gion minimale n&#xE9;cessaire pour l&#x26;#39;activit&#xE9; du promoteur. L&#x26;#39;analyse des s&#xE9;quences a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; plusieurs &#xE9;l&#xE9;ments putatifs de r&#xE9;gulation, y compris le NF-kB, NFAT, CREB, NRSF, YY1, AP1, STAT et dans le promoteur UCH-L1. Un &#xE9;l&#xE9;ment de r&#xE9;ponse fonctionnelle NF-kB est identifi&#xE9; dans la r&#xE9;gion du promoteur UCH-L1. Expression de la transcription NF-kB suppression du g&#xE8;ne UCH-L1. Dans le syst&#xE8;me &#xE0; &#xE9;limination directe o&#xF9; RelA NF-kB activit&#xE9; est une ablation, UCH-L1 expression a &#xE9;t&#xE9; augment&#xE9; de fa&#xE7;on significative. En outre, l&#x26;#39;activation de NF-kB de signalisation par le lipopolysaccharide stimulateur inflammatoire et TNFa a entra&#xEE;n&#xE9; une diminution de l&#x26;#39;expression g&#xE9;nique UCH-L1 en inhibant sa transcription. Comme le NF-kB est un module important de signalisation dans la r&#xE9;ponse inflammatoire, notre &#xE9;tude sugg&#xE8;re la possibilit&#xE9; que l&#x26;#39;inflammation pourrait compromettre les fonctions neuronales par l&#x26;#39;interaction de NF-kB et UCH-L1. Une meilleure compr&#xE9;hension de la norme NF-kB r&#xE9;glement&#xE9; UCH-L1 transcription permettra de mieux comprendre le r&#xF4;le des r&#xE9;ponses inflammatoires dans la maladie d&#x26;#39;Alzheimer et la maladie de Parkinson.

NF-kB signalisation Inhibe ubiquitine carboxyl-terminal hydrolase L1 expression des g&#xE8;nes

Ubiquitin Carboxyl-Terminal Hydrolase L1 (UCH-L1) ist ein Deubiquitinating Enzym, die eine regulatorische Rolle bei der Ausrichtung von Proteinen f&uuml;r die Verschlechterung der Proteasomal spielt. UCH-L1 ist hoch in Neuronen exprimiert und wurde zur F&ouml;rderung der Zellviabilit&auml;t und neuronale Integrit&auml;t demonstriert. Reduzierte UCH-L1-Ebenen in verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet worden, und Ausdruck der UTSCH-L1 kann synaptische Dysfunktion und Speicher Defizite bei der Alzheimer-Krankheit Modell Maus retten. Jedoch wurden die Regulierungsmechanismen UCH-L1-Ausdruck nicht bestimmt. In dieser Studie haben wir geklont ein bp 1782 von den 5&#39; flankierenden Region des menschlichen Gens, UCH-L1 und identifiziert eine 43 bp-Fragment, das mit die Transkription-Start-Website als minimale Region f&uuml;r Projekttr&auml;ger Gesch&auml;ftst&auml;tigkeit erforderlich. Sequenzanalyse ergab einige vermeintliche regulatorische Elemente einschlie&szlig;lich NF-&kappa;B, NFAT, CREB, NSFT YY1, AP1 und STAT in der UTSCH-L1-Projekttr&auml;ger. Ein funktionales NF-&kappa;B-Response-Element wurde in der UTSCH-L1-Promotor-Region identifiziert. Expression von NF-&kappa;B unterdr&uuml;ckt UCH-L1 gen-Transkription. In die RelA-k.o.-System in dem NF-&kappa;B Aktivit&auml;t ablated ist, war UCH-L1 Ausdruck deutlich erh&ouml;ht. Dar&uuml;ber hinaus f&uuml;hrte Aktivierung von NF-&kappa;B Signalisierung durch die entz&uuml;ndliche Stimulator Lipopolysaccharid und TNF&alpha; eine Abnahme der UTSCH-L1-Genexpression durch Hemmung der Transkription. Als NF-&kappa;B ein wichtiger Signalling-Modul entz&uuml;ndliche Reaktion ist, schl&auml;gt unsere Studie eine M&ouml;glichkeit, dass die Entz&uuml;ndung neuronale Funktionen &uuml;ber das Zusammenspiel von NF-&kappa;B und UCH-L1 gef&auml;hrden k&ouml;nnten. Ein besseres Verst&auml;ndnis der NF-&kappa;B-regulierte UCH-L1 Transkription bieten Einblicke in die Rolle entz&uuml;ndliche Reaktionen in der Alzheimer-Krankheit und Morbus Parkinson.

Signalisierung von NF-&kappa;B hemmt Ubiquitin Carboxyl-Terminal-Hydrolase L1-Genexpression.

Carbossi-terminale di ubiquitin idrolasi L1 (UCH-L1) &egrave; un enzima deubiquitinating che svolge un ruolo normativo nel targeting proteine per degradazione proteosomale. UCH-L1 &egrave; altamente espresso nei neuroni e ha dimostrato di promuovere la vitalit&agrave; delle cellule e mantenere l&#39;integrit&agrave; neuronale. Sono stati osservati livelli ridotti di UCH-L1 in varie malattie neurodegenerative, ed espressione di UCH-L1 pu&ograve; salvare deficit memoria e disfunzione sinaptica nei topi modello di malattia di Alzheimer. Tuttavia, non sono stati determinati i meccanismi che regolano espressione UCH-L1. In questo studio, abbiamo clonato un bp 1782 del 5&#39; che fiancheggiano la regione del gene umano UCH-L1 e identificato un frammento di bp 43 contenente il sito di inizio trascrizione come regione minima necessaria per l&#39;attivit&agrave; di promotore. Analisi di sequenza ha rivelato diversi elementi regolatori putativi tra cui NF-&kappa;B, NFAT, CREB, NRSF YY1, AP1 e STAT in promotore UCH-L1. Un elemento funzionale della risposta NF-&kappa;B &egrave; stato individuato nella regione del promotore UCH-L1. Espressione di NF-&kappa;B soppressa la trascrizione del gene UCH-L1. Nel sistema ad eliminazione diretta Real dove attivit&agrave; di NF-&kappa;B &egrave; ablazione, UCH-L1 espressione era significativamente aumentato. Inoltre, attivazione di NF-&kappa;B segnalazione dal lipopolisaccaride stimolatore infiammatoria e TNF&alpha; causato una diminuzione dell&#39;espressione genica UCH-L1 inibendo la trascrizione. Come NF-&kappa;B &egrave; un modulo di segnalazione importante nella risposta infiammatoria, il nostro studio suggerisce la possibilit&agrave; che l&#39;infiammazione potrebbe compromettere le funzioni neuronali tramite l&#39;interazione di NF-&kappa;B e UCH-L1. Una migliore comprensione della trascrizione NF-&kappa;B regolamentati UCH-L1 fornir&agrave; approfondimenti al ruolo di risposte infiammatorie nel morbo di Alzheimer e di Parkinson.

NF-&kappa;B segnalazione inibisce la espressione di gene di ubiquitin carbossi-terminale idrolasi L1.

&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30AD;&#x30B7;&#x30EB;&#x672B;&#x7AEF;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;L1&#xFF08;UCH-L1&#xFF09;&#x304C;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8131;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; UCH-L1&#x306F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6574;&#x5408;&#x6027;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6E1B;&#x5C11;UCH-L1&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3001;UCH-L1&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x8A18;&#x61B6;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x6551;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;UCH-L1&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;UCH-L1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;5 &#x26;#39;&#x96A3;&#x63A5;&#x9818;&#x57DF;&#x306E;1782 bp&#x3092;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8EE2;&#x5199;&#x958B;&#x59CB;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3092;&#x542B;&#x3080;43 bp&#x65AD;&#x7247;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x914D;&#x5217;&#x5206;&#x6790;&#x306F;&#x3001;NF-&#x3BA;B&#x3001;NFAT&#x3001;CREB&#x3001;NRSF&#x3001;YY1&#x3001;AP1&#x3001;&#x3068;UCH-L1&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;STAT&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x63A8;&#x5B9A;&#x4E0A;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x8981;&#x7D20;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;NF-&#x3BA;B&#x5FDC;&#x7B54;&#x30A8;&#x30EC;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;UCH-L1&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002; NF-&#x3BA;B&#x6291;&#x5236;UCH-L1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3002; NF-&#x3BA;B&#x6D3B;&#x6027;&#x304C;&#x30A2;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3055;&#x308C;&#x305F;RELA&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3067;&#x306F;&#x3001;UCH-L1&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x523A;&#x6FC0;&#x30EA;&#x30DD;&#x591A;&#x7CD6;&#x3068;TNF&#x3B1;&#x306B;&#x3088;&#x308B;NF-&#x3BA;B&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x306B;&#x3088;&#x308B;UCH-L1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002; NF-&#x3BA;B&#x306F;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#xB7;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x304C;NF-&#x3BA;B&#x3068;UCH-L1&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5371;&#x967A;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3059;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; NF-&#x3BA;B&#x8ABF;&#x7BC0;UCH-L1&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x3084;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

NF-&#x3BA;B&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30AD;&#x30B7;&#x30EB;&#x672B;&#x7AEF;&#x52A0;&#x6C34;&#x5206;&#x89E3;&#x9175;&#x7D20;L1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;

&#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; carboxyl &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; L1 (UCH-L1)&#xB294; proteasomal &#xC800;&#xD558;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xD45C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xADDC;&#xC81C; &#xC5ED;&#xD560; deubiquitinating &#xD6A8;&#xC18C;. UCH L1 &#xB192;&#xC740; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xB418; &#xACE0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC785;&#xC99D; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC10;&#xC18C; UCH L1 &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xD45C;&#xD604;&#xC758; UCH L1 &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; &#xBAA8;&#xB378; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560; &#xBC0F; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC801;&#xC790;&#xB97C; &#xAD6C;&#xC870; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; UCH L1 &#xC2DD; &#xC870;&#xC808; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xACB0;&#xC815; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; 1782 bp&#xC758;&#xB294; 5&#39; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; UCH L1 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xCE21;&#xBA74;&#xC744; &#xBCF5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; &#xC601;&#xC5ED;&#xC73C;&#xB85C; &#xB179;&#xC74C; &#xC2DC;&#xC791; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; 43 bp &#xC870;&#xAC01;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4;. &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; &#xBD84;&#xC11D; NF-&kappa;B, NFAT, CREB, NRSF, YY1, AP1, &#xD569;&#xACC4; &#xB4F1; UCH L1 &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC5D0; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC0C1; &#xADDC;&#xC81C; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xB2A5; NF &kappa;B &#xC751;&#xB2F5; &#xC694;&#xC18C; UCH L1 &#xD504;&#xB85C;&#xBAA8;&#xD130; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. NF-&Kappa;b&#xC758; &#xC2DD; UCH L1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xC0AC;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C;. NF &kappa;B &#xD65C;&#xB3D9; ablated&#xC740; &#xD734;&#xC2DD; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0;&#xC11C; UCH L1 &#xC2DD;&#xC774; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC790;&#xADF9; &#xAE30; lipopolysaccharide TNF&alpha;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; NF-&kappa;B &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; UCH L1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;&#xB294; &#xC804;&#xC0AC;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xC5EC; &#xACB0;&#xACFC;. NF &kappa;B &#xC5FC;&#xC99D; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC2E0;&#xD638; &#xBAA8;&#xB4C8;&#xC740;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC5FC;&#xC99D; NF &kappa;B UCH l1&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC190;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. NF &kappa;B &#xADDC;&#xC81C; UCH L1 &#xC804;&#xC0AC;&#xC758; &#xB354; &#xB098;&#xC740; &#xC774;&#xD574;&#xB294; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC5D0; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;&#xD560; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

NF &kappa;B &#xC2E0;&#xD638; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; carboxyl &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; L1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

La ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa L1 (UCH-L1) es una enzima deubiquitinating que juega un papel regulador en la orientaci&#xF3;n prote&#xED;nas de la degradaci&#xF3;n proteasomal. UCH-L1 es altamente expresado en las neuronas y se ha demostrado para promover la viabilidad celular y mantener la integridad neuronal. La reducci&#xF3;n de los niveles de UCH-L1 se han observado en varias enfermedades neurodegenerativas, y la expresi&#xF3;n de UCH-L1 se puede rescatar a la disfunci&#xF3;n sin&#xE1;ptica y d&#xE9;ficit de memoria en ratones con Alzheimer modelo de la enfermedad. Sin embargo, los mecanismos que regulan la UCH-L1 expresi&#xF3;n no se han determinado. En este estudio, se clon&#xF3; un 1782 pb de la regi&#xF3;n 5 &#x26;#39;flanqueante de la humana UCH-L1 y gen identificado un fragmento de 43 pb que conten&#xED;a el sitio de inicio de la transcripci&#xF3;n como de la regi&#xF3;n m&#xED;nima necesaria para la actividad promotora. Secuencia de an&#xE1;lisis revel&#xF3; varios elementos supuestos normativos, incluyendo NF-kB, NFAT, CREB, NRSF, YY1, AP1, y STAT en el promotor de la UCH-L1. Un funcional de NF-kB elemento de respuesta fue identificado en la regi&#xF3;n promotora UCH-L1. La expresi&#xF3;n de NF-kB supresi&#xF3;n de la transcripci&#xF3;n del gen UCH-L1. En el sistema de eliminaci&#xF3;n de RelA donde se realiza la ablaci&#xF3;n de actividad NF-kB, la UCH-L1 expresi&#xF3;n se increment&#xF3; de manera significativa. Adem&#xE1;s, la activaci&#xF3;n de NF-kB se&#xF1;alizaci&#xF3;n por el lipopolisac&#xE1;rido estimulador inflamatoria y TNF como resultado una disminuci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica UCH-L1 mediante la inhibici&#xF3;n de su transcripci&#xF3;n. Como NF-kB es un m&#xF3;dulo importante de se&#xF1;alizaci&#xF3;n en la respuesta inflamatoria, nuestro estudio sugiere la posibilidad de que la inflamaci&#xF3;n podr&#xED;a poner en peligro las funciones neuronales a trav&#xE9;s de la interacci&#xF3;n de NF-kB y la UCH-L1. Una mejor comprensi&#xF3;n de la NF-kB regulada por la UCH-L1 de la transcripci&#xF3;n se proporciona una visi&#xF3;n de la funci&#xF3;n de la respuesta inflamatoria en la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

NF-kB inhibe la se&#xF1;alizaci&#xF3;n ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa L1 Expresi&#xF3;n G&#xE9;nica

&#x5982;&#x679C;&#x4E0D;&#x662F;&#x4E0D;&#x53EF;&#x80FD;&#xFF0C;&#x8BB8;&#x591A;&#x96F6;&#x661F;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x4ECD;&#x7136;&#x4E0D;&#x660E;&#x96BE;&#x4EE5;&#x9884;&#x9632;&#x3002;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EBF;&#x7D22;&#x6765;&#x81EA;&#x4E8E;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x4FA7;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x75F4;&#x5446;&#x7684;&#x590D;&#x6742; (ALS PDC) &#x4E0E;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x4FA7;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x3001; &#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x3001; &#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x5728;&#x4E16;&#x754C;&#x5176;&#x4ED6;&#x5730;&#x65B9;&#x770B;&#x5230;&#x6709;&#x4E0D;&#x5C11;&#x76F8;&#x4F3C;&#x7684;&#x5173;&#x5C9B;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x6B64;&#x969C;&#x788D;&#x53EF;&#x80FD;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E00;&#x4E2A;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x673A;&#x4F1A;&#xFF0C;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x53CA;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x6D41;&#x884C;&#x75C5;&#x5B66;&#x548C;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x81B3;&#x98DF;&#x6D88;&#x8D39;&#x7684;&#x82CF;&#x94C1;&#x79CD;&#x5B50;&#x662F; ALS PDC &#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6839;&#x672C;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5BA4;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x7684;&#x7269;&#x8D28;&#x79F0;&#x4E3A; steryl &#x7519;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x8D1F;&#x8D23;&#x751F;&#x4EA7; ALS PDC &#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x7ED3;&#x679C;&#x7684;&#x6709;&#x6548;&#x6210;&#x5206;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x56DE;&#x987E;&#x4E00;&#x4E9B;&#x6211;&#x4EEC; steryl &#x7519;&#x7684;&#x542B;&#x91CF;&#x4FDD;&#x6301;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x548C;&#x6D3B;&#x4F53;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x3002;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E9B;&#x5173;&#x4E8E;&#x5982;&#x4F55;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x5E94;&#x5BF9;&#x6B64;&#x7C7B;&#x7684;&#x6BD2;&#x7D20;&#x3002;

&#x4ECE; ALSPDC &#x7EC6;&#x80DE;&#x6A21;&#x578B;&#x5BF9;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027; STERYL &#x7519;&#x7684;&#x81EA;&#x76F8;&#x77DB;&#x76FE;&#x54CD;&#x5E94;&#xFF1A; &#x89C1;&#x89E3;&#x3002;

The causes of many sporadic neurodegenerative diseases remain unknown making prevention difficult, if not impossible. One clue comes from the study of amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism dementia complex (ALS-PDC) of Guam which shares many similarities with amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, and Alzheimer's disease seen in other parts of the world. This disorder may provide a unique opportunity to study the cause and progression of neurodegenerative diseases. Epidemiological and experimental findings indicate that dietary consumption of cycad seeds is an underlying cause of ALS-PDC. Our laboratory provided evidence that a family of compounds called steryl glycosides are the active ingredients that may be responsible for producing the neurodegenerative outcome in ALS-PDC. Here, we review some of our work on the chronic toxicity of steryl glycosides in neuronal cells maintained in cell culture and in an in vivo mouse model. The current studies indicate some mechanisms about how neuronal cells respond to this class of toxins.

PARADOXICAL RESPONSES TO NEUROTOXIC STERYL GLYCOSIDES: INSIGHTS FROM A CELLULAR MODEL OF ALSPDC.

Les causes de nombreuses maladies neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives sporadiques demeurent inconnus, ce qui rend la pr&eacute;vention difficile, voire impossible. Un indice proviennent de l&#39;&eacute;tude de la scl&eacute;rose lat&eacute;rale amyotrophique-complexe Parkinson d&eacute;mence (ALS-PDC) de Guam qui partage de nombreuses similitudes avec la scl&eacute;rose lat&eacute;rale amyotrophique, maladie de Parkinson et la maladie d&#39;Alzheimer vu dans d&#39;autres parties du monde. Ce trouble peut offrir une occasion unique d&#39;&eacute;tudier la cause et la progression des maladies neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives. Constatations exp&eacute;rimentales et &eacute;pid&eacute;miologiques indiquent que la consommation alimentaire de graines cycad est une cause sous-jacente de l&#39;ALS-PDC. Notre laboratoire a d&eacute;montr&eacute; qu&#39;une famille de compos&eacute;s appel&eacute;s st&eacute;ryl glycosides sont les ingr&eacute;dients actifs qui peuvent &ecirc;tre responsables de produire les r&eacute;sultats neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives-SLA. Ici, nous passons en revue certains de nos travaux sur la toxicit&eacute; chronique des st&eacute;ryl glycosides dans les cellules neuronales maintenus en culture cellulaire et dans un mod&egrave;le de souris in vivo. Les &eacute;tudes actuelles indiquent que certains m&eacute;canismes sur les cellules neuronales comment r&eacute;pondent &agrave; cette classe de toxines.

R&Eacute;ACTIONS PARADOXALES AUX NEUROTOXIQUES ST&Eacute;RYL GLYCOSIDES : INSIGHTS FROM UN MOD&Egrave;LE CELLULAIRE DE ALSPDC.

Die Ursachen vieler sporadische Neurodegenerative Krankheiten unbekannt erschwert Pr&auml;vention, wenn nicht gar unm&ouml;glich. Ein Hinweis darauf stammt aus dem Studium der amyotrophen Lateralsklerose-Parkinson Demenz Komplex (ALS-PDC) von Guam, der viele &Auml;hnlichkeiten mit Amyotrophe Lateralsklerose, Morbus Parkinson und Alzheimer-Krankheit in anderen Teilen der Welt gesehen hat. Diese Erkrankung kann eine einmalige Gelegenheit, die Ursache und den Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen zu studieren vorsehen. Epidemiologische und Experimentelle Befunde zeigen, dass di&auml;tetische Verbrauch von Cycadeensamen eine zugrunde liegende Ursache des ALS-PDC. Unser Labor bereitgestellten Beweise daf&uuml;r, dass eine Familie von Verbindungen genannt Steryl Glykoside sind die Wirkstoffe, die f&uuml;r die Herstellung des Neurodegenerative Ausgang in ALS-PDC verantwortlich sein k&ouml;nnen. Hier schauen wir uns einige unserer Arbeit auf die chronische Toxizit&auml;t der Steryl Glykoside in neuronalen Zellen in der Zellkultur und in einem in-vivo Mausmodell. Die aktuellen Studien zeigen, dass einige Mechanismen &uuml;ber wie Nervenzellen auf diese Klasse von Toxinen zu reagieren.

PARADOXE REAKTIONEN AUF NEUROTOXISCHE STERYL GLYKOSIDE: ERKENNTNISSE AUS EINER ZELLUL&Auml;REN MODELL DER ALSPDC.

Le cause di molte malattie neurodegenerative sporadiche rimangono sconosciute, rendendo difficile, se non impossibile la prevenzione. Un indizio proviene dallo studio della sclerosi laterale amiotrofica-parkinsonismo demenza complessa (ALS-PDC) della Guam che condivide molte somiglianze con la sclerosi laterale amiotrofica, morbo di Parkinson e di Alzheimer visto in altre parti del mondo. Questo disturbo pu&ograve; fornire un&#39;opportunit&agrave; unica per studiare la causa e la progressione delle malattie neurodegenerative. Risultanze epidemiologiche e sperimentali indicano che il consumo alimentare dei semi di cycad &egrave; una causa di fondo di ALS-PDC. Il nostro laboratorio fornito prove che una famiglia di composti chiamati glicosidi steryl sono gli ingredienti attivi che possono essere responsabili della produzione l&#39;esito neurodegenerative in ALS-PDC. Qui, passiamo in rassegna alcuni dei nostri lavori sulla tossicit&agrave; cronica dei glicosidi steryl in cellule neuronali mantenute in coltura cellulare e in un modello di topo in vivo. Gli studi attuali indicano che alcuni meccanismi sulle cellule neuronali come rispondono a questa classe di tossine.

PARADOSSALE RESPONSES TO NEUROTOSSICI STERYL GLICOSIDI: INTUIZIONI DA UN MODELLO CELLULARE DI ALSPDC.

&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x4E88;&#x9632;&#x304C;&#x56F0;&#x96E3;&#x4E0D;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3002;&#x4E00;&#x3064;&#x306E;&#x624B;&#x304C;&#x304B;&#x308A;&#x306F;&#x3001;als &#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x75F4;&#x5446;&#x8907;&#x5408; (ALS PDC) als&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x3001;&#x4E16;&#x754C;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x90E8;&#x5206;&#x3067;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3068;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x985E;&#x4F3C;&#x70B9;&#x3092;&#x5171;&#x6709;&#x30B0;&#x30A2;&#x30E0;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x304B;&#x3089;&#x6765;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3092;&#x52C9;&#x5F37;&#x3059;&#x308B;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x6A5F;&#x4F1A;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x75AB;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x6240;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x30BD;&#x30C6;&#x30C4;&#x7A2E;&#x5B50;&#x98DF;&#x7269;&#x6D88;&#x8CBB; ALS PDC &#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x5BA4; steryl &#x914D;&#x7CD6;&#x4F53;&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x304C; ALS PDC &#x3067;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x88FD;&#x9020;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x6210;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x4ED5;&#x4E8B;&#x79C1;&#x305F;&#x3061; steryl &#x914D;&#x7CD6;&#x4F53;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x57F9;&#x990A;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068; in vivo &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6162;&#x6027;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x7D20;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x306B;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30FC; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; ALSPDC &#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E; STERYL &#x914D;&#x7CD6;&#x4F53;&#x306E;&#x9006;&#x8AAC;&#x7684;&#x306A;&#x30EC;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B9;&#xFF1A; &#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3002;

&#xBD88;&#xAC00;&#xB2A5; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC744; &#xACBD;&#xC6B0; &#xB9CE;&#xC740; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778; &#xC608;&#xBC29;&#xC744; &#xC5B4;&#xB835;&#xAC8C; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD558;&#xB098;&#xC758; &#xB2E8;&#xC11C; &#xCE58; &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xCE21;&#xBA74; &#xACBD;&#xD654; parkinsonism &#xB9E4; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; (ALS PDC) &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xCE21;&#xBA74; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;, &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xACFC; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC740; &#xC138;&#xACC4;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCFC; &#xC218;&#xC640; &#xB9CE;&#xC740; &#xC720;&#xC0AC;&#xC810;&#xC744; &#xACF5;&#xC720; &#xD558;&#xB294; &#xAD0C;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE44;&#xB86F; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC7A5;&#xC560;&#xB294; &#xC6D0;&#xC778; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558;&#xB294; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xAE30;&#xD68C;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5ED;&#xD559; &#xBC0F; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xACB0;&#xACFC; &#xC18C;&#xD14C; &#xD2B8; &#xC528;&#xC758; &#xC2DD;&#xC774; &#xC18C;&#xBE44; ALS PDC&#xC758; &#xADFC;&#xBCF8;&#xC801;&#xC778; &#xC6D0;&#xC778;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC2E4; steryl glycosides &#xB77C;&#xB294; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC758; &#xAC00;&#xC871;&#xC740; ALS PDC&#xC5D0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xACB0;&#xACFC; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC744; &#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD65C;&#xC131; &#xC131;&#xBD84; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; steryl glycosides &#xC138;&#xD3EC; &#xBC30;&#xC591; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB9AC; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xB9CC;&#xC131; &#xB3C5;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC791;&#xC5C5; &#xC911; &#xC77C;&#xBD80;&#xB97C; &#xAC80;&#xD1A0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC774; &#xB3C5; &#xC18C;&#xC758;&#xC774; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

ALSPDC&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; STERYL GLYCOSIDES &#xC5ED;&#xC124;&#xC801; &#xC751;&#xB2F5;: &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;.

Las causas de muchas enfermedades neurodegenerativas espor&aacute;dicos siguen siendo desconocidas dificultando la prevenci&oacute;n, si no imposible. Una pista proviene del estudio de la esclerosis lateral amiotr&oacute;fica-parkinsonismo demencia compleja (ALS-PDC) de Guam que comparte muchas similitudes con esclerosis lateral amiotr&oacute;fica, la enfermedad de Parkinson y de Alzheimer visto en otras partes del mundo. Este desorden puede proporcionar una oportunidad &uacute;nica para estudiar la causa y la progresi&oacute;n de las enfermedades neurodegenerativas. Resultados experimentales y epidemiol&oacute;gicos indican que el consumo en la dieta de semillas de c&iacute;cadas es una causa subyacente de ALS-PDC. Nuestro laboratorio proporciona evidencia de que una familia de compuestos llamados gluc&oacute;sidos steryl son los ingredientes activos que pueden ser responsables de producir el resultado neurodegenerativas en ALS-PDC. Aqu&iacute;, se revisan algunos de nuestros trabajos en la toxicidad cr&oacute;nica de gluc&oacute;sidos steryl en c&eacute;lulas neuronales mantenidas en cultivo celular y en un modelo de rat&oacute;n in vivo. Los estudios actuales indican que algunos mecanismos sobre las c&eacute;lulas neuronales c&oacute;mo responden a esta clase de toxinas.

RESPUESTAS PARAD&Oacute;JICAS A GLUC&Oacute;SIDOS STERYL NEUROT&Oacute;XICOS: PERSPECTIVAS DE UN MODELO CELULAR DE ALSPDC.

&#x6FC0;&#x6D3B; CaMKII &#x5728;&#x7A81;&#x89E6;&#x540E;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x662F;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x4E27;&#x5931;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x3002;

Loss of activated CaMKII at the synapse underlies Alzheimer's disease memory loss.

Perte de la CaMKII actif &#xE0; la perte du sous-tend Synapse la maladie d&#x26;#39;Alzheimer M&#xE9;moire

Verlust der aktivierten CaMKII an der Synapse zugrunde liegt, Alzheimer-Krankheit-Ged&auml;chtnisverlust.

Perdita di CaMKII attivato presso la sinapsi &egrave; alla base di perdita di memoria del morbo di Alzheimer.

&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306E;&#x8A18;&#x61B6;&#x55AA;&#x5931;&#x3067;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;CaMKII&#x306E;&#x640D;&#x5931;

&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; Camkii&#xB294; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC190;&#xC2E4; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC758; &#xAE30;&#xCD08;&#xAC00; &#xB418;.

Philip T.T. Ly

Department of Neuroscience

The University of British Columbia

Detection of Neuritic Plaques in Alzheimer's Disease Mouse Model