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MAME Models for 4D Live-cell Imaging of Tumor: Microenvironment Interactions that Impact Malignant Progression

We have developed 3D coculture models, which we term MAME (mammary architecture and microenvironment engineering), and used them for live-cell imaging in ...

Wayne State University 

&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x964D;&#x89E3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28; (ECM) &#x6210;&#x5206;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x4E00;&#x9879;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4EE3;&#x8C22;&#x6D3B;&#x52A8;&#x968F;&#x7740;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6210;&#x957F;&#x3001; &#x91CD;&#x5851;&#xFF0C;&#x548C;&#x901A;&#x8FC7; ECM &#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;&#x5206;&#x6790; ECM &#x964D;&#x89E3;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x53EF;&#x4EE5;&#x662F;&#x5B9D;&#x8D35;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x8FDB;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x75C5;&#x75C7;&#xFF0C;&#x5982;&#x764C;&#x75C7;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x5355;&#x5143;&#x4E2D;&#x6211;&#x4EEC;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4F53;&#x5916;&#x6D3B;&#x57FA;&#x4E8E;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x6765;&#x521B;&#x5EFA;&#x6620;&#x50CF;&#x5E76;&#x5B9A;&#x91CF;&#x6D4B;&#x91CF; ECM &#x7EC4;&#x4EF6;&#x7531;&#x6D3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x662F;&#x79CD;&#x690D;&#x4E0B;&#x8367;&#x5149;&#x67D3;&#x6599;&#x6DEC;&#x706B;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x8D28; (DQ &#x660E;&#x80F6;&#x3001; DQ &#x80F6;&#x539F;&#x86CB;&#x767D;&#x4E00;&#xFF0C;&#x548C; DQ &#x80F6;&#x539F;&#x86CB;&#x767D;&#x56DB;)&#xFF0C;&#x6DF7;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#x86CB;&#x767D;&#x77E9;&#x9635;&#x3002;&#x5BF9;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x7684;&#x4E73;&#x6C9F;&#x91CC;&#xFF0C;&#x8367;&#x5149;&#x91CA;&#x653E;&#xFF0C;&#x76F4;&#x63A5;&#x53CD;&#x6620;&#x4E86;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x5171;&#x805A;&#x7126;&#x663E;&#x5FAE;&#x955C;&#x548C;&#x5148;&#x8FDB;&#x7684;&#x56FE;&#x50CF;&#x5904;&#x7406;&#x8F6F;&#x4EF6;&#x3001; &#x8367;&#x5149;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x5E76;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8BC4;&#x4F30;&#x4E09;&#x4E2A;&#x548C;&#x56DB;&#x4E2A;&#x7EF4;&#x5EA6;&#x4E2D;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x5206;&#x89E3;&#x7684;&#x7CBE;&#x786E;&#x6D4B;&#x91CF;&#x3002;

&#x53EF;&#x89C6;&#x5316;&#x5728;&#x6D3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF1A; &#x4ECE;&#x56DB;&#x4E2A;&#x7EF4;&#x5EA6;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x7EF4;&#x5EA6;&#x3002;

Proteolytic degradation of extracellular matrix (ECM) components by cells is an important metabolic activity as cells grow, remodel, and migrate through the ECM. The ability to analyze ECM degradation can be valuable in the study of developmental processes as well as pathologies, such as cancer. In this unit we describe an in vitro live cell-based method to image and quantitatively measure the degradation of ECM components by live cells. Cells are grown in the presence of fluorescent dye-quenched protein substrates (DQ-gelatin, DQ-collagen I, and DQ-collagen IV) that are mixed with protein matrices. Upon proteolytic cleavage, fluorescence is released that directly reflects the level of proteolysis by the cells. Using confocal microscopy and advanced imaging software, the fluorescence is detected and accurate measurements of proteolytic degradation in three and four dimensions can be assessed.

Visualizing protease activity in living cells: from two dimensions to four dimensions.

La d&#xE9;gradation prot&#xE9;olytique de la matrice extracellulaire (ECM) composantes par les cellules est une activit&#xE9; m&#xE9;tabolique importante que les cellules se d&#xE9;veloppent, remodeler, et migrent &#xE0; travers l&#x26;#39;ECM. La capacit&#xE9; &#xE0; analyser d&#xE9;gradation de la MEC peut &#xEA;tre utile dans l&#x26;#39;&#xE9;tude des processus de d&#xE9;veloppement ainsi que des pathologies comme le cancer. Dans cette unit&#xE9;, nous d&#xE9;crivons un essai in vitro de cellules vivantes m&#xE9;thode bas&#xE9;e sur l&#x26;#39;image et de mesurer quantitativement la d&#xE9;gradation des composants de l&#x26;#39;ECM par des cellules vivantes. Les cellules sont cultiv&#xE9;es en pr&#xE9;sence d&#x26;#39;fluorescentes substrats prot&#xE9;iques de colorant tremp&#xE9;e (DQ-g&#xE9;latine, DQ-collag&#xE8;ne I, et DQ-collag&#xE8;ne IV) qui sont m&#xE9;lang&#xE9;s avec des matrices de prot&#xE9;ines. Lors du clivage prot&#xE9;olytique, la fluorescence est lib&#xE9;r&#xE9; qui refl&#xE8;te directement le niveau de la prot&#xE9;olyse par les cellules. En utilisant la microscopie confocale et de logiciels d&#x26;#39;imagerie de pointe, la fluorescence est d&#xE9;tect&#xE9; et des mesures pr&#xE9;cises de la d&#xE9;gradation prot&#xE9;olytique dans trois et quatre dimensions peuvent &#xEA;tre &#xE9;valu&#xE9;s.

Visualiser l&#x26;#39;activit&#xE9; des prot&#xE9;ases dans les cellules vivantes: &#xE0; partir de deux dimensions &#xE0; quatre dimensions

Proteolytischen Abbau der extrazellul&auml;ren Matrix (ECM) Komponenten von Zellen ist eine wichtige metabolische Aktivit&auml;t, wie Zellen wachsen, umgestalten und durch ECM zu migrieren. ECM Abbau analysieren kann die wertvolle in der Studie der Entwicklungsprozesse sowie Krankheiten, wie Krebs sein. In dieser Einheit beschreiben wir eine in-vitro-live zellbasierte Methode, um Bilder und den Abbau des ECM-Komponenten von lebenden Zellen quantitativ zu messen. Zellen werden in Anwesenheit von fluoreszierenden Farbstoff-gestillt Proteins Substraten angebaut (DQ-Gelatine, DQ-Collagen I und IV DQ-Collagen), das sind vermischt mit Protein-Matrizen. Auf proteolytische Spaltung wird Fluoreszenz freigegeben, die die Proteolyse durch die Zellen direkt widerspiegelt. Mit confocal Mikroskopie und fortschrittliche imaging-Software, die Fluoreszenz erkannt wird und genaue Messungen der proteolytischen Abbau in drei und vier Dimensionen beurteilt werden k&ouml;nnen.

Visualisierung Protease-Aktivit&auml;t in lebenden Zellen: aus zwei Dimensionen auf vier Dimensionen.

Degradazione proteolitica dei componenti della matrice extracellulare (ECM) da parte delle cellule &egrave; un&#39;importante attivit&agrave; metabolica come le cellule crescono, rimodellare e migrano attraverso la ECM. La capacit&agrave; di analizzare la degradazione ECM pu&ograve; essere utile nello studio dei processi di sviluppo, come pure le patologie, come il cancro. In questa unit&agrave; si descrive un metodo cell-based live in vitro per immagine e misurare quantitativamente la degradazione di componenti della ECM da cellule vive. Le cellule vengono coltivate in presenza di substrati proteina fluorescente tintura-temprato (DQ-gelatina, DQ-collagene I e IV-DQ-collagene) che sono mescolati con matrici di proteine. Dopo il clivaggio proteolitico, fluorescenza &egrave; realizzarono che riflette direttamente il livello di proteolisi da parte delle cellule. Utilizzando la microscopia confocale e avanzato software di imaging, la fluorescenza &egrave; rilevata e misure accurate di degradazione proteolitica in tre e quattro dimensioni possono essere valutate.

Visualizzazione attivit&agrave; proteasica in cellule viventi: da due dimensioni a quattro dimensioni.

&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#xFF08;ECM&#xFF09;&#x6210;&#x5206;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x6210;&#x9577;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x3064;&#x308C;&#x3066;&#x6539;&#x9020;&#x3001;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x6D3B;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;ECM&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x79FB;&#x884C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; ECM&#x306E;&#x52A3;&#x5316;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x304C;&#x767A;&#x9054;&#x904E;&#x7A0B;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x764C;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x8CB4;&#x91CD;&#x306A;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x306F;&#x3001;in vitro&#x3067;&#x8A18;&#x8FF0;&#x3059;&#x308B;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3078;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x751F;&#x6D3B;&#x3057;&#x3001;&#x5B9A;&#x91CF;&#x7684;&#x306B;&#x751F;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306E;ECM&#x6210;&#x5206;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x3068;&#x6DF7;&#x5408;&#x3057;&#x3066;&#x86CD;&#x5149;&#x8272;&#x7D20;&#x3092;&#x6025;&#x51B7;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x57FA;&#x8CEA;&#xFF08;DQ-&#x30BC;&#x30E9;&#x30C1;&#x30F3;&#x3001;DQ-&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;I&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;DQ-IV&#x578B;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#xFF09;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x683D;&#x57F9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x7684;&#x5207;&#x65AD;&#x6642;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x86CD;&#x5149;&#x304C;&#x76F4;&#x63A5;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x53CD;&#x6620;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5171;&#x7126;&#x70B9;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1;&#x3068;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306A;&#x753B;&#x50CF;&#x51E6;&#x7406;&#x30BD;&#x30D5;&#x30C8;&#x30A6;&#x30A7;&#x30A2;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x86CD;&#x5149;&#x304C;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x3001;3&#x3068;4&#x6B21;&#x5143;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x751F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x53EF;&#x8996;&#x5316;&#xFF1A;&#x4E8C;&#x6B21;&#x5143;&#x304B;&#x3089;4&#x6B21;&#x5143;&#x306B;

&#xC140;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xAE30;&#xC9C8; (ECM) &#xBD80;&#xD488;&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC800;&#xD558; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5; &#xD558; &#xACE0;, &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;, ECM&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB300;&#xC0AC; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. ECM &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xBD84;&#xC11D; &#xD558;&#xB294; &#xB2A5;&#xB825; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xACFC;&#xC815;&#xC73C;&#xB85C; &#xC554; &#xBCD1; &#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xADC0;&#xC911; &#xD55C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC7A5;&#xCE58;&#xC5D0;&#xB294; &#xCCB4; &#xC678; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xC140; &#xAE30;&#xBC18; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9C0;&#xC640; &#xC591;&#xC801; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; ECM &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xC758; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xCE21;&#xC815; &#xC124;&#xBA85; &#xD558; &#xACE0;. &#xC140;&#xC740; &#xD615;&#xAD11; &#xC5FC;&#xB8CC; &#xCE68;&#xBB35; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAE30;&#xD310;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC; &#xC790;&#xB780; (DQ &#xC824;&#xB77C;&#xD2F4;, DQ &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xC5B4; DQ &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; IV) &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD589;&#xB82C; &#xD63C;&#xD569; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB294;. &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC720; &#xBC29; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xACE8;&#xC9DC;&#xAE30;&#xB97C; &#xB530;&#xB77C; &#xD615;&#xAD11; &#xC9C1;&#xC811; &#xC140;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xBC18;&#xC601; &#xD558;&#xB294; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Confocal &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD; &#xAC80;&#xC0AC; &#xBC95;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xACE0;&#xAE09; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5; &#xC18C;&#xD504;&#xD2B8;&#xC6E8;&#xC5B4;, &#xD615;&#xAD11; &#xAC10;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; 3, 4 &#xCC28;&#xC6D0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC800;&#xD558;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xCE21;&#xC815; &#xD3C9;&#xAC00; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;.

&#xC2DC;&#xAC01;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xC0B4;&#xC544;&#xC788;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD65C;&#xB3D9;: 4 &#xCC28;&#xC6D0; 2 &#xCC28;&#xC6D0;&#xC5D0;&#xC11C;.

La degradaci&#xF3;n proteol&#xED;tica de la matriz extracelular (ECM) los componentes de las c&#xE9;lulas es una actividad metab&#xF3;lica importante, ya que las c&#xE9;lulas crecen, remodelar, y migrar a trav&#xE9;s de la ECM. La capacidad de analizar la degradaci&#xF3;n de ECM puede ser valiosa en el estudio de los procesos de desarrollo, as&#xED; como patolog&#xED;as como el c&#xE1;ncer. En esta unidad se describe un in vitro de c&#xE9;lulas vivas m&#xE9;todo basado en la imagen y medir cuantitativamente la degradaci&#xF3;n de los componentes de ECM por las c&#xE9;lulas vivas. Las c&#xE9;lulas se cultivan en presencia de sustratos fluorescentes prote&#xED;na colorante-enfriadas (DQ-gelatina, DQ-col&#xE1;geno I, IV y DQ-col&#xE1;geno) que se mezclan con las matrices de prote&#xED;nas. Tras la escisi&#xF3;n proteol&#xED;tica, la fluorescencia se libera que refleja directamente el nivel de la prote&#xF3;lisis por las c&#xE9;lulas. Utilizando microscop&#xED;a confocal y software de imagen avanzada, la fluorescencia se detecta y mediciones exactas de la degradaci&#xF3;n proteol&#xED;tica en tres y cuatro dimensiones pueden ser evaluados.

Visualizaci&#xF3;n de actividad de la proteasa en c&#xE9;lulas vivas: a partir de dos dimensiones a cuatro dimensiones

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&#x6210;&#x50CF;&#x548C;&#x91CF;&#x5316;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x3002;

The roles of proteases in cancer are dynamic. Furthermore, the roles or functions of any one protease may differ from one stage of cancer to another. Proteases from tumor-associated cells (e.g., fibroblasts, inflammatory cells, endothelial cells) as well as from tumor cells make important contributions to 'tumor proteolysis'. Many tumors exhibit increases in expression of proteases at the level of transcripts and protein; however, whether those proteases play causal roles in malignant progression is known for only a handful of proteases. What the critical substrate or substrates that are cleaved in vivo by any given protease is also known for only a few proteases. Therefore, the recent development of techniques and reagents for live cell imaging of protease activity, in conjunction with informed knowledge of critical natural substrates, should help to define protease functions. Here we describe live cell assays for imaging proteolysis, protocols for quantifying proteolysis and the use of such assays to follow the dynamics of proteolysis by tumor cells alone and tumor cells interacting with other cells found in the tumor microenvironment. In addition, we describe an in vitro model that recapitulates the architecture of the mammary gland, a model designed to determine the effects of dynamic interactions with the surrounding microenvironment on 'tumor proteolysis' and the respective contributions of various cell types to 'tumor proteolysis'. The assays and models described here could serve as screening platforms for the identification of proteolytic pathways that are potential therapeutic targets and for further development of technologies and imaging probes for in vivo use.

Imaging and quantifying the dynamics of tumor-associated proteolysis.

Les r&#xF4;les des prot&#xE9;ases dans le cancer sont dynamiques. En outre, les r&#xF4;les ou les fonctions de toute prot&#xE9;ase on peut diff&#xE9;rer d&#x26;#39;un stade de cancer &#xE0; l&#x26;#39;autre. Les prot&#xE9;ases associ&#xE9;es &#xE0; la tumeur de cellules (par exemple, les fibroblastes, les cellules inflammatoires, les cellules endoth&#xE9;liales) ainsi que de cellules tumorales apporter d&#x26;#39;importantes contributions &#xE0; &#xAB;la prot&#xE9;olyse tumeur&#xBB;. De nombreuses tumeurs pr&#xE9;sentent des augmentations de l&#x26;#39;expression des prot&#xE9;ases au niveau de la transcription et des prot&#xE9;ines, mais, si ces prot&#xE9;ases jouent un r&#xF4;le causal dans la progression maligne est connu pour seulement une poign&#xE9;e de prot&#xE9;ases. Ce que la critique ou substrat substrats qui sont cliv&#xE9;s in vivo par une prot&#xE9;ase donn&#xE9;e est &#xE9;galement connu pour quelques prot&#xE9;ases peu. Par cons&#xE9;quent, le d&#xE9;veloppement r&#xE9;cent de techniques et de r&#xE9;actifs pour imagerie des cellules vivantes d&#x26;#39;activit&#xE9; de la prot&#xE9;ase, en conjonction avec la connaissance &#xE9;clair&#xE9;e des critiques substrats naturels, devrait aider &#xE0; d&#xE9;finir les fonctions de prot&#xE9;ase. Nous d&#xE9;crivons ici des dosages de cellules vivantes pour la prot&#xE9;olyse d&#x26;#39;imagerie, les protocoles de quantification prot&#xE9;olyse et l&#x26;#39;utilisation de ces tests pour suivre la dynamique de la prot&#xE9;olyse par les cellules tumorales et les cellules tumorales elles seules l&#x26;#39;interaction avec d&#x26;#39;autres cellules trouv&#xE9;es dans le microenvironnement tumoral. En outre, nous d&#xE9;crivons un mod&#xE8;le in vitro qui r&#xE9;capitule l&#x26;#39;architecture de la glande mammaire, un mod&#xE8;le con&#xE7;u pour d&#xE9;terminer les effets des interactions dynamiques avec le microenvironnement qui entoure le &#xAB;prot&#xE9;olyse tumeur&#xBB; et les contributions respectives des diff&#xE9;rents types de cellules &#xE0; &#xAB;la prot&#xE9;olyse tumeur&#xBB; . Les dosages et les mod&#xE8;les d&#xE9;crits ici pourraient servir de plates-formes de criblage pour l&#x26;#39;identification des voies prot&#xE9;olytiques qui sont des cibles th&#xE9;rapeutiques potentielles et pour le perfectionnement des technologies et des sondes d&#x26;#39;imagerie pour l&#x26;#39;utilisation in vivo.

Imagerie et quantifier la dynamique de la tumeur associ&#xE9;e &#xE0; la prot&#xE9;olyse

Die Rolle von Proteasen bei Krebs sind dynamisch. Dar&uuml;ber hinaus k&ouml;nnen die Rollen oder Funktionen von jedem eine Protease von einem Stadium des Krebs zu einem anderen abweichen. Proteasen von Tumor-assoziierte Zellen (z.B. Fibroblasten, Entz&uuml;ndungszellen, Endothelzellen) sowie von Tumorzellen stellen wichtige Beitr&auml;ge zur &#39;Tumor Proteolyse&#39;. Viele Tumoren zeigen Erh&ouml;hungen der Ausdruck der Proteasen auf der Ebene der Transkripte und Protein; jedoch, ob diese Proteasen kausale Rolle in maligne Progression spielen ist nur eine Handvoll von Proteasen bekannt. Was die kritischen Substrat oder Substrate, die von keinem gegeben in-vivo zerspaltet werden Protease ist auch bekannt f&uuml;r nur ein paar Proteasen. Daher soll die aktuelle Entwicklung der Techniken und Reagenzien f&uuml;r live Cell Imaging Protease-Aktivit&auml;t, in Verbindung mit fundierte Kenntnisse &uuml;ber wichtige nat&uuml;rliche Substrate, Protease-Funktionen definieren. Hier beschreiben wir Leben Zelle Assays f&uuml;r bildgebende Proteolyse, Protokolle zur Quantifizierung Proteolyse und die Verwendung von solchen Assays, die Dynamik der Proteolyse durch Tumorzellen allein und Tumorzellen, die Interaktion mit anderen Zellen, gefunden in den Tumor Mikromilieu zu folgen. Dar&uuml;ber hinaus beschreiben wir eine in-vitro-Modell, das die Architektur der Brustdr&uuml;se, ein Modell entwickelt, um die Auswirkungen der dynamischen Wechselwirkungen mit den umliegenden Mikromilieu auf &#39;Tumor Proteolyse&#39; und die entsprechenden Beitr&auml;ge der verschiedenen Zelltypen zu &#39;Tumor Proteolyse&#39; bestimmen rekapituliert. Die Proben und die hier beschriebenen Modelle k&ouml;nnte als screening-Plattformen f&uuml;r die Identifizierung des proteolytischen Bahnen, die m&ouml;gliche therapeutische Ziele sind und f&uuml;r die Weiterentwicklung von Technologien und imaging-Sonden zur in-vivo Verwendung dienen.

Imaging und Quantifizierung der Dynamik des Tumor-assoziierten Proteolyse.

I ruoli delle proteasi in cancro sono dinamici. Inoltre, i ruoli o funzioni di qualsiasi una proteasi possono differire da uno stadio di cancro ad un altro. Proteasi dalle cellule tumore-associati (ad es., fibroblasti, cellule infiammatorie, cellule endoteliali) nonch&eacute; da cellule tumorali dare un contributo importante al &#39;proteolisi tumore&#39;. Molti tumori mostrano aumenti nell&#39;espressione delle proteasi a livello delle trascrizioni e delle proteine; Tuttavia, se tali proteasi svolgono un ruolo causale nella progressione maligna &egrave; noto per solo una manciata di proteasi. Ci&ograve; che il substrato critico o substrati che vengono scissi in vivo di qualunque sia la proteasi sono noto anche per solo poche proteasi. Pertanto, il recente sviluppo di tecniche e di reagenti per l&#39;imaging cellulare diretta di attivit&agrave; proteasica, in collaborazione con conoscenza informato della critici substrati naturali, dovrebbe aiutare a definire le funzioni di proteasi. Qui descriviamo cell live saggi per imaging proteolisi, protocolli per quantificare la proteolisi e l&#39;uso di tali dosaggi di seguire la dinamica della proteolisi da solo le cellule tumorali e cellule tumorali interagiscono con altre cellule trovati nel microambiente del tumore. Inoltre, descriviamo un modello in vitro che riassume l&#39;architettura della ghiandola mammaria, un modello progettato per determinare gli effetti delle interazioni dinamiche con il microambiente circostante su &#39;proteolisi tumore&#39; e i rispettivi contributi di vari tipi di cellule &#39;proteolisi tumore&#39;. I dosaggi e i modelli qui descritti potrebbero servire come piattaforme per l&#39;identificazione di percorsi proteolitici che sono potenziali bersagli terapeutici e per ulteriore sviluppo delle tecnologie di screening e sonde per l&#39;utilizzo in vivo di imaging.

Imaging e quantificare le dinamiche della proteolisi tumore-associati.

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&#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5; &#xBC0F; &#xCE21;&#xC815; &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4;&#xC758; &#xC5ED;&#xD559;.

Las funciones de proteasas en el c&#xE1;ncer son din&#xE1;micos. Adem&#xE1;s, los papeles o funciones de cualquier proteasa una puede variar de una etapa del c&#xE1;ncer a otro. Las proteasas de las c&#xE9;lulas asociados a tumores (por ejemplo, fibroblastos, c&#xE9;lulas inflamatorias, c&#xE9;lulas endoteliales), as&#xED; como a partir de c&#xE9;lulas tumorales hacer importantes contribuciones a &#x26;#39;proteolisis tumor. Muchos tumores presentan aumentos en la expresi&#xF3;n de las proteasas en el &#xE1;mbito de las transcripciones y las prote&#xED;nas, sin embargo, si estas proteasas juegan un papel causal en la progresi&#xF3;n maligna es conocido por s&#xF3;lo un pu&#xF1;ado de las proteasas. Lo que el sustrato cr&#xED;tico o sustratos que se escinden en vivo por cualquier proteasa dado es tambi&#xE9;n conocida por s&#xF3;lo unos pocos proteasas. Por lo tanto, el reciente desarrollo de t&#xE9;cnicas y reactivos para im&#xE1;genes de c&#xE9;lulas vivas de la actividad de la proteasa, en combinaci&#xF3;n con el conocimiento informado de los cr&#xED;ticos de sustratos naturales, deber&#xED;a ayudar a definir las funciones de la proteasa. Aqu&#xED; se describen los ensayos de c&#xE9;lulas vivas para la prote&#xF3;lisis de im&#xE1;genes, los protocolos para la cuantificaci&#xF3;n de la proteolisis y el uso de tales ensayos para seguir la din&#xE1;mica de la prote&#xF3;lisis por las c&#xE9;lulas tumorales por s&#xED; solas y c&#xE9;lulas tumorales interact&#xFA;an con otras c&#xE9;lulas que se encuentran en el microambiente del tumor. Adem&#xE1;s, se describe un modelo in vitro que resume la arquitectura de la gl&#xE1;ndula mamaria, un modelo dise&#xF1;ado para determinar los efectos de las interacciones din&#xE1;micas con el microambiente que rodea a &#x26;#39;la proteolisis del tumor y de las contribuciones respectivas de los diversos tipos de c&#xE9;lulas que&#x26;#39; la prote&#xF3;lisis tumor . Los ensayos y los modelos aqu&#xED; descritos pueden servir como plataformas de detecci&#xF3;n para la identificaci&#xF3;n de las v&#xED;as proteol&#xED;ticas que son potenciales dianas terap&#xE9;uticas y para el desarrollo de las tecnolog&#xED;as y las sondas de imagen para su uso in vivo.

Imagen y cuantificaci&#xF3;n de la Din&#xE1;mica de las asociadas con el tumor prote&#xF3;lisis

Les m&#xE9;tastases osseuses est une caract&#xE9;ristique de la prostate avanc&#xE9; et le cancer du sein, mais les facteurs critiques derri&#xE8;re l&#x26;#39;attraction des tumeurs du squelette n&#x26;#39;ont pas &#xE9;t&#xE9; valid&#xE9;s. Ici, nous avons &#xE9;tudi&#xE9; l&#x26;#39;implication de la cathepsine K dans la progression de tumeurs de la prostate dans l&#x26;#39;os, qui se produit &#xE0; la fois par la d&#xE9;gradation directe de la matrice osseuse collag&#xE8;ne I et par le clivage d&#x26;#39;autres facteurs dans le microenvironnement osseux. Nos r&#xE9;sultats ont montr&#xE9; que la moelle osseuse provenant cathepsine K est capable de traiter et ainsi moduler SPARC, une prot&#xE9;ine impliqu&#xE9;e dans les m&#xE9;tastases osseuses et de l&#x26;#39;inflammation. La co&#xEF;ncidence la r&#xE9;gulation positive de SPARC et la cathepsine K a eu lieu &#xE0; la fois in vivo dans les tumeurs osseuses exp&#xE9;rimentales de la prostate, et in vitro dans des co-cultures de cellules stromales de moelle osseuse avec des cellules PC3 carcinome de la prostate. PC3-osseuse interaction cellule stromale de moelle augmentation de la s&#xE9;cr&#xE9;tion et le traitement de la SPARC, comme l&#x26;#39;ont fait les co-cultures de cellules stromales de moelle osseuse avec deux autres lign&#xE9;es de cellules canc&#xE9;reuses. En outre, les cellules stromales de moelle osseuse qui &#xE9;taient soit d&#xE9;ficientes en cathepsine K ou trait&#xE9;s avec des inhibiteurs de la cathepsine K a consid&#xE9;rablement r&#xE9;duit la s&#xE9;cr&#xE9;tion et le clivage de la SPARC. L&#x26;#39;augmentation de la s&#xE9;cr&#xE9;tion de cytokines pro-inflammatoires (c.-&#xE0;-interleukine-6, -8) co&#xEF;ncidant avec la surexpression de la cathepsine K proposer des m&#xE9;canismes possibles par lesquels cette enzyme contribue &#xE0; la progression tumorale dans l&#x26;#39;os. Cette &#xE9;tude est la premi&#xE8;re impliquant la moelle osseuse cathepsine K dans la r&#xE9;gulation de l&#x26;#39;activit&#xE9; biologique de SPARC dans les m&#xE9;tastases osseuses.

De moelle osseuse provenant de la cathepsine K-Cleaves SPARC dans les m&#xE9;tastases osseuses

&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x665A;&#x671F;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x548C;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#xFF0C;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#xFF0C;&#x4F46;&#x672A;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x80CC;&#x540E;&#x7684;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x80BF;&#x7624;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; K &#x7684;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x9AA8;&#xFF0C;&#x53D1;&#x751F;&#x90FD;&#x901A;&#x8FC7;&#x76F4;&#x63A5;&#x9AA8;&#x77E9;&#x9635;&#x80F6;&#x539F;&#x7684;&#x964D;&#x89E3;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x53C2;&#x4E0E;&#x6211;&#x548C;&#x5288;&#x88C2;&#x9AA8;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x4E2D;&#x7684;&#x5176;&#x4ED6;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; K &#x80FD;&#x591F;&#x52A0;&#x5DE5;&#x548C;&#x4ECE;&#x800C;&#x8C03;&#x8282; SPARC&#xFF0C;&#x5377;&#x5165;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x548C;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;SPARC &#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; K &#x7684;&#x91CD;&#x5408;&#x4E0A;&#x8C03;&#x53D1;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x9AA8;&#x80BF;&#x7624;&#x53CA;&#x83CC;&#x7FA4;&#x53D8;&#x5316;&#x4E0E;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C; PC3 &#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x57FA;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x3002;PC3 &#x9AA8;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x57FA;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x589E;&#x52A0;&#x5206;&#x6CCC;&#x548C;&#x52A0;&#x5DE5;&#x7684; SPARC&#xFF0C;&#x4E00;&#x6837;&#x83CC;&#x7FA4;&#x53D8;&#x5316;&#x7684;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x57FA;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x5176;&#x4ED6;&#x4E24;&#x79CD;&#x764C;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6216;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; K &#x6709;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4E4B;&#x5904;&#xFF0C;&#x6216;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; K &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x57FA;&#x8D28;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x5206;&#x6CCC;&#x548C; SPARC &#x7684;&#x5288;&#x88C2;&#x3002;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; K pro &#x708E;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50; &#xFF08;ie&#x3001; &#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-6-8) &#x91CD;&#x5408;&#x7684;&#x5206;&#x6CCC;&#x589E;&#x52A0;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x9176;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x9AA8;&#x80BF;&#x7624;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x8FD9;&#x662F;&#x9996;&#x6B21;&#x7814;&#x7A76;&#x7275;&#x8FDE;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; K &#x5728; SPARC &#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x4E2D;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x6D3B;&#x6027;&#x8C03;&#x8282;&#x3002;

&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; K &#x88C2; SPARC &#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;

Bone metastasis is a hallmark of advanced prostate and breast cancers, yet the critical factors behind attraction of tumors to the skeleton have not been validated. Here, we investigated the involvement of cathepsin K in the progression of prostate tumors in the bone, which occurs both by direct degradation of bone matrix collagen I and by cleavage of other factors in the bone microenvironment. Our results demonstrated that bone marrow-derived cathepsin K is capable of processing and thereby modulating SPARC, a protein implicated in bone metastasis and inflammation. The coincident up-regulation of SPARC and cathepsin K occurred both in vivo in experimental prostate bone tumors, and in vitro in co-cultures of bone marrow stromal cells with PC3 prostate carcinoma cells. PC3-bone marrow stromal cell interaction increased secretion and processing of SPARC, as did co-cultures of bone marrow stromal cells with two other cancer cell lines. In addition, bone marrow stromal cells that were either deficient in cathepsin K or treated with cathepsin K inhibitors had significantly reduced secretion and cleavage of SPARC. Increases in secretion of pro-inflammatory cytokines (ie, interleukin-6, -8) coincident with overexpression of cathepsin K suggest possible mechanisms by which this enzyme contributes to tumor progression in the bone. This is the first study implicating bone marrow cathepsin K in regulation of biological activity of SPARC in bone metastasis.

Bone marrow-derived cathepsin K cleaves SPARC in bone metastasis.

Knochen-Metastasen ist ein Markenzeichen der erweiterte Prostata- und Brustkrebs, doch die kritischen Faktoren hinter Attraktion von Tumoren um das Skelett nicht validiert wurden. Hier wir die Beteiligung von Kathepsin K in das Fortschreiten der Prostatatumoren in den Knochen, das auftritt, sowohl direkt durch Abbau von Knochen Matrix Kollagen untersucht ich und durch Spaltung von anderen Faktoren in den Knochen Mikromilieu. Unsere Ergebnisse gezeigt, dass Knochenmark abgeleitete Kathepsin K dadurch abzugrenzen SPARC, ein Protein, Knochen-Metastasen und Entz&uuml;ndungen in Verbindung gebracht und die Verarbeitung kann. Die zusammenfallende bis-Verordnung von SPARC und Kathepsin K trat sowohl experimentelle Prostata Knochen-Tumoren in vivo und in vitro in Co-cultures von stromal Knochenmarkzellen mit PC3 Prostatakarzinom Zellen. PC3-Knochen Knochenmark stromal Zelle Interaktion erh&ouml;hte Sekretion und Verarbeitung von SPARC, als Tat Co-cultures Knochenmark Stromale Zellen mit zwei anderen Krebszelllinien. Dar&uuml;ber hinaus hatte stromal Knochenmarkzellen, die entweder einen Mangel an Cathepsin K oder mit Kathepsin K-Inhibitoren behandelt Sekretion und Spaltung von SPARC deutlich reduziert. Anstieg der Sekretion von Pro-inflammatorische Zytokine (z.B. Interleukin-6-8) zusammenfallend mit eine &Uuml;berexpression von Kathepsin K schlagen m&ouml;gliche Mechanismen, mit denen dieses Enzym bis zum Fortschreiten der Tumor im Knochen beitr&auml;gt. Dies ist die erste Studie das Knochenmark Kathepsin K Verordnung der biologischen Aktivit&auml;t des SPARC in Knochen-Metastasen.

Knochenmark-abgeleitete Kathepsin K Splei&szlig;ungen SPARC in Knochen-Metastasen.

Metastasi ossee sono un segno distintivo della prostata avanzato e tumori al seno, ancora non sono stati convalidati i fattori critici dietro attrazione dei tumori allo scheletro. Qui, abbiamo studiato il coinvolgimento della catepsina K nella progressione dei tumori della prostata in osso, che si verifica sia diretto da degradazione del collagene di matrice ossea e dalla scissione di altri fattori il microambiente osseo. I nostri risultati hanno dimostrato che derivate da midollo osseo catepsina K &egrave; in grado di elaborazione e quindi modulante SPARC, una proteina implicata nelle metastasi ossee e infiammazione. La coincida up-regolazione di SPARC e catepsina K si &egrave; verificato in vivo nei tumori ossei della prostata sperimentali sia in vitro nel co-cultures delle cellule stromali del midollo osseo con cellule di carcinoma della prostata PC3. PC3-osso del midollo cellule stromali interazione aumentata secrezione ed elaborazione di SPARC, come ha fatto co-cultures del midollo osseo cellule stromali con due altre linee di cellule di cancro. Inoltre, le cellule stromali del midollo osseo che erano carenti di catepsina K o trattati con inibitori della catepsina K avevano ridotto significativamente la secrezione e la scissione di SPARC. Aumento della secrezione di citochine pro-infiammatorie (cio&egrave;, interleuchina-6, -8) coincidente con sovraespressione della catepsina K suggerisce possibili meccanismi che questo enzima contribuisce alla progressione del tumore dell&#39;osso. Questo &egrave; il primo studio che coinvolgono midollo osseo catepsina K nel regolamento dell&#39;attivit&agrave; biologica di SPARC in metastasi ossee.

Derivate da midollo osseo catepsina K scinde SPARC in metastasi ossee.

&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306F;&#x3001;&#x9032;&#x884C;&#x6027;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4E73;&#x764C;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3001;&#x307E;&#x3060;&#x9AA8;&#x683C;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9B45;&#x529B;&#x306E;&#x80CC;&#x5F8C;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8981;&#x56E0;&#x304C;&#x691C;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x9AA8;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;I&#x578B;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x3092;&#x76F4;&#x63A5;&#x5206;&#x89E3;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x9AA8;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4ED6;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x306E;&#x5207;&#x65AD;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x9AA8;&#x306E;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306B;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;K&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;K&#x304C;&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5909;&#x8ABF;SPARC&#x3001;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3084;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x304C;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x305F;&#x3002; SPARC&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;K&#x306E;&#x4E00;&#x81F4;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x306A;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x306E;&#x9AA8;&#x816B;&#x760D;&#x306E;in vivo&#x3067;&#x3001;&#x3068;PC3&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x9593;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5171;&#x57F9;&#x990A;&#x306E;in vitro&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; PC3-&#x9AA8;&#x9AC4;&#x9593;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x6CCC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;SPARC&#x306E;&#x51E6;&#x7406;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x4ED6;&#x306E;2&#x3064;&#x306E;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3068;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x9593;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5171;&#x57F9;&#x990A;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x306E;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;K&#x6B20;&#x640D;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;K&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x305F;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x9593;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x6709;&#x610F;&#x306B;SPARC&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5207;&#x65AD;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;K&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3066;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#xFF08;&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3;-6&#x3001;-8&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x306F;&#x9AA8;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;SPARC&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x3092;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;K&#x304C;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x305F;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;

&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;K&#x5207;&#x65AD;SPARC

&#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xACE0;&#xAE09; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120;&#xACFC; &#xC720; &#xBC29; &#xC554;&#xC758; &#xAC01; &#xC778;&#xC774; &#xC544;&#xC9C1; &#xACE8;&#xACA9; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xB9E4;&#xB825; &#xB4A4;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC694;&#xC778; &#xAC80;&#xC99D; &#xB418;&#xC9C0;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB458; &#xB2E4; &#xC5EC; &#xBF08; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xBF08;&#xC5D0; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0;&#xC11C; cathepsin K&#xC758; &#xCC38;&#xC5EC; &#xC870;&#xC0AC; &#xB098; &#xBF08; microenvironment&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xB978; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xACE8; &#xC218; &#xC720;&#xB798; cathepsin K &#xCC98;&#xB9AC; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB85C; &#xC778;&#xD558;&#xC5EC; &#xBCC0;&#xC870; SPARC, &#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xBC0F; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. SPARC &#xBC0F; cathepsin K &#xC77C;&#xCE58; &#xC5C5; &#xADDC;&#xC81C; in vivo &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xBF08; &#xC885;&#xC591; &#xBC0F; PC3 &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554; &#xC885; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xACE8; &#xC218; &#xAE30;&#xC9C8; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; co-cultures&#xC758; &#xCCB4; &#xC678; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. PC3-&#xBF08; &#xACE8; &#xC218; &#xAE30;&#xC9C8; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xBD84; &#xBE44;&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; SPARC&#xC758; &#xCC98;&#xB9AC;&#xB85C; &#xACE8; &#xC218;&#xC758; co-cultures &#xB2E4;&#xB978; &#xB450; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; stromal &#xC138;&#xD3EC;. &#xB610;&#xD55C;, cathepsin K &#xACB0;&#xD54D; &#xB610;&#xB294; cathepsin K &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD588;&#xB2E4; &#xACE8; stromal &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBD84; &#xBE44;&#xC640; &#xC2A4;&#xD30D;&#xC758; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC5D0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. Cathepsin K&#xC758; overexpression&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD504;&#xB85C; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; cytokines-(&#xC989;, &#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8;-6, 8)&#xC758; &#xBD84; &#xBE44;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00;&#xB294;&#xC774; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB294; &#xBF08;&#xC5D0; &#xC885;&#xC591; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xACE8; cathepsin K &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC5D0; &#xC2A4;&#xD30D;&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xACE8; &#xC218; &#xC720;&#xB798; cathepsin K &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC5D0; &#xC2A4;&#xD30D;&#xC744; &#xC55E;.

La met&#xE1;stasis &#xF3;sea es una caracter&#xED;stica de pr&#xF3;stata avanzado y c&#xE1;ncer de mama, sin embargo, los factores cr&#xED;ticos detr&#xE1;s de la atracci&#xF3;n de los tumores en el esqueleto no han sido validadas. Aqu&#xED;, se determin&#xF3; la participaci&#xF3;n de la catepsina K en la progresi&#xF3;n de tumores de pr&#xF3;stata en el hueso, que se produce tanto por la degradaci&#xF3;n directa de hueso matriz de col&#xE1;geno I y por escisi&#xF3;n de otros factores en el microambiente del hueso. Nuestros resultados demuestran que la m&#xE9;dula &#xF3;sea derivados de la catepsina K es capaz de procesar y modulando con ello SPARC, una prote&#xED;na implicada en la met&#xE1;stasis en los huesos y la inflamaci&#xF3;n. La coincidencia de la regulaci&#xF3;n de SPARC y catepsina K se produjo tanto in vivo en tumores &#xF3;seos experimentales de pr&#xF3;stata, e in vitro en co-cultivos de c&#xE9;lulas de estroma de m&#xE9;dula &#xF3;sea con c&#xE9;lulas PC3 carcinoma de pr&#xF3;stata. PC3-la interacci&#xF3;n de m&#xE9;dula &#xF3;sea c&#xE9;lulas del estroma aumento de la secreci&#xF3;n y el procesamiento de SPARC, as&#xED; como co-cultivos de c&#xE9;lulas de estroma de m&#xE9;dula &#xF3;sea con otras dos l&#xED;neas celulares de c&#xE1;ncer. Adem&#xE1;s, las c&#xE9;lulas del estroma de la m&#xE9;dula &#xF3;sea que o bien eran deficientes en catepsina K o tratados con inhibidores de la catepsina K hab&#xED;a reducido significativamente la secreci&#xF3;n y la escisi&#xF3;n de SPARC. El aumento de la secreci&#xF3;n de citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo, la interleucina-6, -8) coincidentes con la sobreexpresi&#xF3;n de la catepsina K sugieren posibles mecanismos por los cuales esta enzima contribuye a la progresi&#xF3;n del tumor en el hueso. Este es el primer estudio de la m&#xE9;dula &#xF3;sea que implican a la catepsina K en la regulaci&#xF3;n de la actividad biol&#xF3;gica de SPARC en la met&#xE1;stasis &#xF3;sea.

M&#xE9;dula &#xF3;sea procedentes de la catepsina K Cleaves SPARC en la met&#xE1;stasis en los huesos

&#x624B;&#x6027; porphyrazine (pz) H(2)[pz(trans-A(2)B(2))] (247)&#xFF0C;&#x7F16;&#x5199;&#x4E86;&#x8BE5;&#x5C55;&#x54C1;&#x4F18;&#x60E0;&#x4F53;&#x5185;&#x79EF;&#x7D2F;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;Pz 247 &#x5C55;&#x54C1;&#x4E0E; lambda &gt; 700 nm &#x7684;&#x6700;&#x5927;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6E17;&#x900F;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x6CE2;&#x957F;&#x8303;&#x56F4;&#x5185;&#x7684;&#x8FD1;&#x7EA2;&#x5916; (NIR) &#x6392;&#x653E;&#x3002;&#x5F53;&#x4E19;&#x4E8C;&#x919B;-MB-231 &#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597; 247 &#x65F6;&#xFF0C;&#x4EE3;&#x7406;&#x5C06;&#x663E;&#x793A;&#x4E0E;&#x6392;&#x653E;&#x91CF;&#x6700;&#x5927;&#xFF0C;704 &#x5F3A;&#x80DE;&#x5185;&#x7684;&#x8367;&#x5149; nm&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x5B83;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x758F;&#x6C34;&#x7684;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x5185;&#x3002;Pz 247 &#x663E;&#x793A;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x4F4E;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x8102;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4EB2;&#x8102;&#x6027;&#x6838;&#x5FC3;&#x5E76;&#x8FDB;&#x884C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FDB;&#x5165;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x53D7;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x5185;&#x541E;&#x4F5C;&#x7528;&#x5728;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53;&#x4E2D;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x521D;&#x6B65;&#x7814;&#x7A76;&#x663E;&#x793A; 247 &#x5C55;&#x54C1;&#x4F18;&#x60E0;&#x79EF;&#x7D2F;&#x548C;&#x4FDD;&#x7559;&#x5728;&#x76AE;&#x4E0B;&#x690D;&#x5165;&#x8001;&#x9F20;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x4F7F;&#x5149;&#x5B66;&#x6210;&#x50CF;&#x4E0E;&#x51FA;&#x8272;&#x7684;&#x5BF9;&#x6BD4;&#x5EA6;&#xFF0C;&#x80BF;&#x7624;&#x4E0E;&#x5468;&#x56F4;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x8FD1;&#x7EA2;&#x5916;&#x5149;&#x8C31;&#x7684;&#x4E19;&#x4E8C;&#x919B;-MB-231 &#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;247 &#x5185;&#x80BF;&#x7624;&#x4FF1;&#x589E;&#x7684;&#x8367;&#x5149;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x5927;&#x6982;&#x662F;&#x56E0;&#x4E3A;&#x87AF;&#x5408;&#x7684;&#x5FAA;&#x73AF; 247/LDL &#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6CE8;&#x5C04;&#x540E;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#x6700;&#x591A;&#x4E3A; 48 &#x5C0F;&#x65F6;&#x3002;&#x5982;&#x9700;&#x8981;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#xFF0C;&#x548C;&#x56E0;&#x6B64;&#x4F4E;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x8102;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x5728;&#x6B63;&#x5E38;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x5347;&#x9AD8;&#xFF0C;247 &#x5DF2;&#x4E3A;&#x6240;&#x6709;&#x8FD9;&#x7C7B;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x5E94;&#x7528;&#x3002;

&#x624B;&#x6027; porphyrazine &#x8FD1;&#x7EA2;&#x5916;&#x5149;&#x5B66;&#x6210;&#x50CF;&#x5242;&#x53C2;&#x5C55;&#x4F18;&#x60E0;&#x80BF;&#x7624;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;

A chiral porphyrazine (pz), H(2)[pz(trans-A(2)B(2))] (247), has been prepared that exhibits preferential in vivo accumulation in the cells of tumors. Pz 247 exhibits near-infrared (NIR) emission with lambda > 700 nm in the required wavelength range for maximum tissue penetration. When MDA-MB-231 breast tumor cells are treated with 247, the agent shows strong intracellular fluorescence with an emission maximum, 704 nm, which indicates that it localizes within a hydrophobic microenvironment. Pz 247 is shown to associate with the lipophilic core of LDL and undergo cellular entry primarily through receptor-mediated endocytosis accumulating in lysosomes. Preliminary in vivo studies show that 247 exhibits preferential accumulation and retention in the cells of MDA-MB-231 tumors subcutaneously implanted in mice, thereby enabling NIR optical imaging with excellent contrast between tumor and surrounding tissue. The intensity of fluorescence from 247 within the tumor increases over time up to 48 h after injection presumably due to the sequestration of circulating 247/LDL complex by the tumor tissue. As the need for cholesterol, and thus LDL, is elevated in highly proliferative tumor cells over nontumorigenic cells, 247 has potential application for all such tumors.

Chiral porphyrazine near-IR optical imaging agent exhibiting preferential tumor accumulation.

Un porphyrazine chiral (pz), H (2) [pz (trans-A (2) B (2))] (247), a &#xE9;t&#xE9; pr&#xE9;par&#xE9; dans l&#x26;#39;accumulation des expositions pr&#xE9;f&#xE9;rentiels in vivo dans les cellules de tumeurs. Pz 247 expositions dans le proche infrarouge (NIR) des &#xE9;missions avec lambda&#x26;gt; 700 nm dans la gamme de longueur d&#x26;#39;onde n&#xE9;cessaire pour la p&#xE9;n&#xE9;tration tissulaire maximale. Lorsque des cellules tumorales MDA-MB-231 du sein sont trait&#xE9;s avec 247, l&#x26;#39;agent pr&#xE9;sente une forte fluorescence intracellulaire avec un maximum d&#x26;#39;&#xE9;mission, 704 nm, ce qui indique qu&#x26;#39;il localise dans un micro-environnement hydrophobe. Pz 247 est montr&#xE9; &#xE0; associer avec le noyau lipophile de LDL et de subir l&#x26;#39;entr&#xE9;e cellulaire principalement par endocytose s&#x26;#39;accumulant dans les lysosomes. Pr&#xE9;liminaire des &#xE9;tudes in vivo montrent que l&#x26;#39;accumulation de 247 expositions pr&#xE9;f&#xE9;rentiel et la r&#xE9;tention dans les cellules de MDA-MB-231 tumeurs implant&#xE9;es chez des souris par voie sous cutan&#xE9;e, ce qui permet l&#x26;#39;imagerie optique NIR avec un excellent contraste entre la tumeur et des tissus environnants. L&#x26;#39;intensit&#xE9; de fluorescence &#xE0; partir de 247 au sein de la tumeur augmente au fil du temps jusqu&#x26;#39;&#xE0; 48 h apr&#xE8;s l&#x26;#39;injection sans doute en raison de la s&#xE9;questration de circulation complexe 247/LDL par le tissu tumoral. Comme la n&#xE9;cessit&#xE9; pour le cholest&#xE9;rol, LDL et donc, est tr&#xE8;s &#xE9;lev&#xE9;e dans les cellules tumorales prolif&#xE9;rantes sur les cellules non tumorig&#xE8;nes, 247 dispose d&#x26;#39;applications potentielles pour toutes les tumeurs telles.

Chirale porphyrazine Proche-IR agent d&#x26;#39;imagerie optique Exposer accumulation tumorale pr&#xE9;f&#xE9;rentiel

Eine chirale Porphyrazine (Pz), H(2)[pz(trans-A(2)B(2))] (247), dass Exponate bevorzugte die in-vivo Akkumulation in den Zellen von Tumoren erarbeitet. PZ-247 Exponate Nah-Infrarot (NIR) Emission mit Lambda-&gt; 700 nm in die erforderliche Wellenl&auml;ngenbereich f&uuml;r maximale Gewebe eindringen. MDA-MB-231-Brust-Tumor-Zellen mit 247 behandelt, der Agent zeigt starke intrazellul&auml;re Fluoreszenz mit einer Emission maximale, 704 nm, gibt an, dass es innerhalb einer hydrophoben Mikromilieu lokalisiert. PZ-247 zeigt assoziieren mit dem lipophilen Kern des LDL und zellul&auml;re Eintrag in erster Linie durch Rezeptor-vermittelte Endozytose ansammeln in Lysosomen zu unterziehen. Erste in-vivo-Studien zeigen, dass 247 pr&auml;ferenziellen Anh&auml;ufung und Speicherung in den Zellen von MDA-MB-231-Tumoren bei M&auml;usen, wodurch NIR optische imaging mit hervorragendem Kontrast zwischen Tumor und umgebende Gewebe unter die Haut implantiert Exponate. Die Intensit&auml;t der Fluoreszenz von 247 innerhalb der Tumor-Erh&ouml;hungen &uuml;ber Zeit bis zu 48 Stunden nach der Injektion vermutlich durch die Beschlagnahme der zirkulierenden 247/LDL komplexe durch das Tumorgewebe. Die Notwendigkeit f&uuml;r Cholesterin und LDL, in hohem Grade proliferative Tumorzellen &uuml;ber nontumorigenic Zellen erh&ouml;ht ist, hat 247 m&ouml;gliche Anwendung f&uuml;r solche Tumoren.

Chirale Porphyrazine nahe-IR optische Bildgebung Agent ausstellen pr&auml;ferenziellen Tumor Akkumulation.

Un porphyrazine chirale (pz), H(2)[pz(trans-A(2)B(2))] (247), &egrave; stato preparato che accumulo in vivo preferenziale di mostre nelle cellule dei tumori. 247 Pz presenta emissione di vicino infrarosso (NIR) con lambda &amp;gt; 700 nm nell&#39;intervallo di lunghezza d&#39;onda richiesta per penetrazione massima tessuto. Quando le cellule tumorali di mammella MDA-MB-231 sono trattate con 247, l&#39;agente Mostra forte fluorescenza intracellulare con un&#39;emissione massima, 704 nm, che indica che localizza all&#39;interno di un microambiente idrofobico. 247 Pz &egrave; dimostrato associato con il nucleo lipofilo di LDL e sottoposti a voce cellulare principalmente tramite endocitosi mediata dal recettore accumulo nei lisosomi. Preliminari studi in vivo dimostrano che 247 esibisce preferenziale accumulo e ritenzione nelle cellule dei tumori MDA-MB-231 per via sottocutanea impiantati nei topi, consentendo in tal modo NIR optical imaging con ottimo contrasto tra il tumore e il tessuto circostante. L&#39;intensit&agrave; di fluorescenza da 247 entro il tumore aumenta oltre il tempo fino a 48 h dopo l&#39;iniezione, presumibilmente a causa del sequestro di 247/LDL complesso in circolazione dal tessuto tumorale. Come il bisogno di colesterolo e cos&igrave; LDL, &egrave; elevato nelle cellule tumorali altamente proliferative sopra cellule nontumorigenic, 247 ha potenziale applicazione per tutti i tali tumori.

Porphyrazine chirale vicino-IR optical imaging agente espositrici accumulo preferenziale del tumore.

&#x30AD;&#x30E9;&#x30EB;&#x30DD;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30B8;&#x30F3;&#xFF08;PZ&#xFF09;&#x3001;H&#xFF08;2&#xFF09;[PZ&#xFF08;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;-A&#xFF08;2&#xFF09;B&#xFF08;2&#xFF09;&#xFF09;]&#xFF08;247&#xFF09;&#x3001;&#x4F5C;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x305D;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306E;&#x512A;&#x9047;&#x5C55;&#x793A;&#x3002;&#x30E9;&#x30E0;&#x30C0;&#x3068;&#x8FD1;&#x8D64;&#x5916;&#xFF08;NIR&#xFF09;&#x6392;&#x51FA;PZ 247&#x5C55;&#x793A;&#x6700;&#x5927;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x3078;&#x306E;&#x6D78;&#x900F;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x6CE2;&#x9577;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306E;&#x26;gt; 700 nm&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; MDA-MB-231&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;247&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x758E;&#x6C34;&#x6027;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x5185;&#x306B;&#x5C40;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x767A;&#x5149;&#x6975;&#x5927;&#x3001;704 nm&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x3068;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x86CD;&#x5149;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; PZ 247 LDL&#x306E;&#x89AA;&#x6CB9;&#x6027;&#x30B3;&#x30A2;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x30EA;&#x30BD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3059;&#x308B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; in vivo&#x8A66;&#x9A13;&#x306E;&#x4E88;&#x5099;&#x306F;&#x3001;&#x76AE;&#x4E0B;&#x306B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x79FB;&#x690D;MDA-MB-231&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3042;&#x308B;247&#x8ED2;&#x306E;&#x5C55;&#x793A;&#x512A;&#x9047;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3068;&#x4FDD;&#x6301;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x816B;&#x760D;&#x3068;&#x5468;&#x56F2;&#x7D44;&#x7E54;&#x3068;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x512A;&#x308C;&#x305F;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B9;&#x30C8;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x8FD1;&#x8D64;&#x5916;&#x5149;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;247/LDL&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x5FAA;&#x74B0;&#x306E;&#x9694;&#x96E2;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3042;&#x308D;&#x3046;&#x6CE8;&#x5C04;&#x5F8C;&#x6700;&#x5927;48&#x6642;&#x9593;&#x307E;&#x3067;&#x7D4C;&#x6642;&#x7684;&#x816B;&#x760D;&#x5897;&#x5927;&#x3059;&#x308B;&#x4E2D;&#x3067;247&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x86CD;&#x5149;&#x5F37;&#x5EA6;&#x3002; LDL&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;247&#x306F;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x975E;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x5897;&#x6B96;&#x3059;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x4E0A;&#x6607;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x512A;&#x9047;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x30AD;&#x30E9;&#x30EB;&#x30DD;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30B8;&#x30F3;&#x8FD1;&#x8D64;&#x5916;&#x5149;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;

&#xD0A4; &#xB784; porphyrazine (&#xD3EC; &#xD150; &#xCC28;), H(2)[pz(trans-A(2)B(2))] (247), &#xADF8; &#xC804;&#xC2DC; &#xC6B0;&#xC120; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xCD95;&#xC801; &#xC885;&#xC591; &#xC900;&#xBE44; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Pz 247 &#xC804;&#xC2DC; &#xCD5C;&#xB300; &#xC870;&#xC9C1; &#xCE68;&#xD22C;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xD30C;&#xC7A5; &#xBC94;&#xC704;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB78C;&#xB2E4; &amp;gt; 700 nm&#xC640; &#xADFC; &#xC801;&#xC678;&#xC120; (NIR) &#xBC29;&#xCD9C;. MDA-MB-231 &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; 247&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xCC98;&#xB9AC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xB294; &#xBC29;&#xCD9C; &#xCD5C;&#xB300;, 704&#xC640; &#xAC15;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xD615;&#xAD11; &#xD45C;&#xC2DC; nm, &#xC18C;&#xC218; &#xC131; microenvironment &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; localizes &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Pz 247 LDL&#xC758; &#xBE14;&#xB808;&#xBBF8;&#xC26C; &#xCF54;&#xC5B4;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558; &#xC5EC; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-&#xC911;&#xC7AC; endocytosis &#xB9AC;&#xC18C;&#xC880; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xD56D;&#xBAA9;&#xC744; &#xBC1B; &#xB2E4; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC608;&#xBE44; in vivo &#xC5F0;&#xAD6C; 247 &#xD2B9;&#xD61C; &#xCD95;&#xC801;&#xACFC; subcutaneously &#xBBC0;&#xB85C; NIR &#xC885;&#xC591;&#xACFC; &#xC8FC;&#xC704; &#xC870;&#xC9C1; &#xAC04;&#xC758; &#xB6F0;&#xC5B4;&#xB09C; &#xBA85;&#xC554;&#xBE44;&#xC640; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5; &#xAD11;&#xD559; &#xC950;&#xC5D0; &#xC774;&#xC2DD; &#xD558;&#xB294; MDA-MB-231 &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC874; &#xC804;&#xC2DC; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD1B5;&#xD574; &#xC885;&#xC591; &#xC99D;&#xAC00; &#xB0B4; 247&#xC5D0;&#xC11C; &#xD615;&#xAD11;&#xC758; &#xAC15;&#xB3C4; &#xC885;&#xC591; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; 247/LDL &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC21C;&#xD658;&#xC758; &#xACA9;&#xB9AC; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xD6C4; 48 h &#xC2DC;&#xAC04;. &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; &#xBC0F; LDL, &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xB192;&#xC740; &#xC99D;&#xC2DD; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; nontumorigenic &#xC140;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC0C1;&#xC2B9;&#xC73C;&#xB85C; 247 &#xAC19;&#xC740; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC740;.

&#xD0A4; &#xB784; porphyrazine &#xADFC;&#xCC98;-&#xC801;&#xC678;&#xC120; &#xAD11;&#xD559; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; &#xC6B0;&#xC120; &#xC885;&#xC591; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xC804;&#xC2DC;.

Un porfirazina quiral (PZ), H (2) [PZ (trans-A (2) B (2))] (247), que se ha preparado exposiciones preferentes en la acumulaci&#xF3;n in vivo en las c&#xE9;lulas de tumores. Pz 247 exposiciones en el infrarrojo cercano (NIR) de las emisiones con lambda&#x26;gt; 700 nm en el rango de longitud de onda necesaria para la m&#xE1;xima penetraci&#xF3;n en el tejido. Cuando MDA-MB-231 de mama las c&#xE9;lulas tumorales se tratan con 247, el agente muestra fuerte fluorescencia intracelular con un m&#xE1;ximo de emisi&#xF3;n, 704 nm, lo que indica que se localiza dentro de un microambiente hidr&#xF3;fobo. Pz 247 se muestra a asociar con el n&#xFA;cleo lip&#xF3;filo de las LDL y se someten a la entrada celular, principalmente a trav&#xE9;s de endocitosis mediada por receptor acumulaci&#xF3;n en los lisosomas. Los estudios preliminares in vivo muestran que la acumulaci&#xF3;n de 247 exposiciones preferencial y la retenci&#xF3;n en las c&#xE9;lulas de MDA-MB-231 tumores implantados en ratones por v&#xED;a subcut&#xE1;nea, permitiendo as&#xED; la formaci&#xF3;n de im&#xE1;genes NIR &#xF3;ptica con excelente contraste entre el tumor y el tejido circundante. La intensidad de fluorescencia de 247 dentro de los tumor aumenta con el tiempo hasta 48 h despu&#xE9;s de la inyecci&#xF3;n, presumiblemente debido a la retenci&#xF3;n del complejo circulante 247/LDL por el tejido tumoral. Como la necesidad de colesterol, LDL y por lo tanto, se eleva en las c&#xE9;lulas tumorales altamente proliferativos sobre las c&#xE9;lulas nontumorigenic, 247 tiene una aplicaci&#xF3;n potencial para todo tipo de tumores.

Porfirazina quiral infrarrojo cercano agente de imagen &#xF3;ptico Exponer acumulaci&#xF3;n preferencial del tumor

&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x662F;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#xFF0C;&#x5F3A;&#x8C03;&#x786E;&#x5B9A;&#x65B0;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x70B9;&#x7684;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9A71;&#x52A8;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; stefin A &#x662F;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9AA8;&#x662F;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7624;&#x4E0E;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7624;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x4E8E;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x5C55;&#x54C1;&#x81EA;&#x53D1;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6765;&#x8BA1;&#x7B97;&#x51FD;&#x6570;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x6D3B;&#x6027; 4T1.2 &#x6A21;&#x578B;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x5411;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x6B64;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x7684;&#x5148;&#x8FDB;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x5728;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x7E41;&#x8363;&#x6A21;&#x4EFF;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E24;&#x7EA7;&#x7684;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x5339;&#x914D;&#x810A;&#x67F1;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7624;&#x3002;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC; RNAi &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x51CF;&#x5C11;&#x80F6;&#x539F;&#x6211;&#x4F53;&#x5185;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x540C;&#x6837;&#x5730;&#xFF0C;&#x9AD8;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x6291;&#x5236; CA-074 &#x8179;&#x8154;&#x6CE8;&#x5C04;&#x51CF;&#x5C11;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7624;&#x52A8;&#x7269;&#x4E0D;&#x8F6C;&#x8F7D;&#x4E86;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x5927;&#x901A; OEt &#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x503C;&#x5F97;&#x6CE8;&#x610F;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x7531; CA-074 &#x8F6C;&#x79FB;&#x6291;&#x5236;&#x4FDD;&#x6301;&#x5728;&#x540E;&#x671F;&#x5904;&#x7406;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6307;&#x5411;&#x5728;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x4EA7;&#x7269;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x5728;&#x8FDC;&#x5904;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B pro &#x8F6C;&#x79FB;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x8BF4;&#x660E;&#x5176;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x597D;&#x5904;&#x3002;

&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B &#x6291;&#x5236;&#x9650;&#x5236;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x9AA8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x3002;

Metastasis to bone is a major cause of morbidity in breast cancer patients, emphasizing the importance of identifying molecular drivers of bone metastasis for new therapeutic targets. The endogenous cysteine cathepsin inhibitor stefin A is a suppressor of breast cancer metastasis to bone that is co-expressed with cathepsin B in bone metastases. In this study, we used the immunocompetent 4T1.2 model of breast cancer which exhibits spontaneous bone metastasis to evaluate the function and therapeutic targeting potential of cathepsin B in this setting of advanced disease. Cathepsin B abundancy in the model mimicked human disease, both at the level of primary tumors and matched spinal metastases. RNAi-mediated knockdown of cathepsin B in tumor cells reduced collagen I degradation in vitro and bone metastasis in vivo. Similarly, intraperitoneal administration of the highly selective cathepsin B inhibitor CA-074 reduced metastasis in tumor-bearing animals, a reduction that was not reproduced by the broad spectrum cysteine cathepsin inhibitor JPM-OEt. Notably, metastasis suppression by CA-074 was maintained in a late treatment setting, pointing to a role in metastatic outgrowth. Together, our findings established a pro-metastatic role for cathepsin B in distant metastasis and illustrated the therapeutic benefits of its selective inhibition in vivo.

Cathepsin B inhibition limits bone metastasis in breast cancer.

M&#xE9;tastases osseuses est une cause majeure de morbidit&#xE9; chez les patients du cancer du sein, mettant l&#x26;#39;accent sur l&#x26;#39;importance d&#x26;#39;identifier les conducteurs mol&#xE9;culaires de m&#xE9;tastases osseuses de nouvelles cibles th&#xE9;rapeutiques. L&#x26;#39;inhibiteur de cathepsine endog&#xE8;ne cyst&#xE9;ine Stefin A est un suppresseur de m&#xE9;tastases du cancer du sein &#xE0; l&#x26;#39;os qui est co-exprim&#xE9; avec de la cathepsine B dans les m&#xE9;tastases osseuses. Dans cette &#xE9;tude, nous avons utilis&#xE9; le mod&#xE8;le immunocomp&#xE9;tent 4T1.2 du cancer du sein qui pr&#xE9;sente une m&#xE9;tastase osseuse spontan&#xE9;e pour &#xE9;valuer la fonction et th&#xE9;rapeutique potentiel de ciblage de la cathepsine B dans ce contexte de la maladie avanc&#xE9;e. La cathepsine B dans le mod&#xE8;le abondance au imit&#xE9; la maladie humaine, tant au niveau des tumeurs primaires et m&#xE9;tastases vert&#xE9;brales appari&#xE9;s. ARNi &#xE0; m&#xE9;diation knockdown de la cathepsine B dans les cellules tumorales r&#xE9;duit la d&#xE9;gradation du collag&#xE8;ne I in vitro et in vivo les m&#xE9;tastases osseuses. De m&#xEA;me, l&#x26;#39;administration intrap&#xE9;riton&#xE9;ale de la tr&#xE8;s s&#xE9;lective inhibiteur de la cathepsine B CA-074 m&#xE9;tastases r&#xE9;duite animaux porteurs de tumeurs, une r&#xE9;duction qui n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; reproduit par le large spectre cyst&#xE9;ine cathepsine inhibiteur de JPM-OEt. Notamment, la suppression des m&#xE9;tastases par CA-074 a &#xE9;t&#xE9; maintenu dans un cadre de traitement tardif, pointant vers un r&#xF4;le dans l&#x26;#39;expansion de m&#xE9;tastases. Ensemble, nos conclusions &#xE9;tabli un r&#xF4;le pro-m&#xE9;tastatique de la cathepsine B dans les m&#xE9;tastases &#xE0; distance et illustr&#xE9; les bienfaits th&#xE9;rapeutiques de son inhibition s&#xE9;lective in vivo.

La cathepsine B Inhibition Limites m&#xE9;tastases osseuses dans le cancer du sein

Metastase Knochen ist eine der Hauptursachen f&uuml;r Morbidit&auml;t bei Patientinnen mit Brustkrebs, betont die Bedeutung der Identifizierung molekularer Treiber von Knochen Metastasen f&uuml;r neue therapeutische Ziele. Die endogene Cystein Kathepsin Inhibitor Stefin A ist eine Schutzbeschaltung von Brust-Krebs-Metastasen Knochen, die co-expressed mit Kathepsin B in Knochenmetastasen ist. In dieser Studie haben wir die immunkompetenten 4T1.2 Modell von Brustkrebs, die spontane Knochen Metastasen um die Funktion auszuwerten ausstellt und therapeutische zielenden Potenzial von Kathepsin B in dieser Einstellung von fortgeschrittener Krankheit verwendet. Kathepsin B Abundancy im Modell nachgeahmt menschlichen Erkrankungen, sowohl auf der Ebene von Prim&auml;rtumoren und spinale Metastasen abgestimmt. RNAi-vermittelte Niederschlag von Kathepsin B in Tumorzellen reduziert Kollagen ich Abbau in Vitro und Knochen Metastasen in-vivo. In &auml;hnlicher Weise reduzierte intraperitoneale Gabe der hochselektiven Kathepsin B Hemmer CA-074 Metastase in Tumor-tragenden Tiere, eine Reduktion, die nicht durch den breiten Spektrum Cystein Kathepsin wird JPM-OEt reproduziert wurde. Insbesondere wurde Metastasierung Unterdr&uuml;ckung durch CA-074 in einer sp&auml;ten Behandlung-Einstellung, die auf eine Rolle bei metastasierendem Auswuchs aufrechterhalten. Gemeinsam unsere Erkenntnisse entfernten Metastasen eine Pro-metastasiertem Rolle f&uuml;r Kathepsin B gegr&uuml;ndet und illustriert die therapeutischen Vorteile von seiner selektiven Hemmung in vivo.

Kathepsin B Hemmung begrenzt Knochen Metastasen bei Brustkrebs.

Metastasi alle ossa sono delle principali cause di morbilit&agrave; nei pazienti con cancro al seno, sottolineando l&#39;importanza dell&#39;identificazione molecolare driver di metastasi ossee per nuovi obiettivi terapeutici. La cisteina endogeno catepsina inibitore stefin A &egrave; un soppressore delle metastasi di cancro al seno all&#39;osso sono espressi con catepsina B in metastasi ossee. In questo studio, abbiamo utilizzato il modello 4T1.2 immunitarie della mammella che presenta metastasi ossee spontanee per valutare la funzione e potenziale bersaglio terapeutico della catepsina B in questa impostazione di malattia avanzata. Abbondanza di catepsina B nel modello imitato malattia umana, sia a livello dei tumori primari e abbinati metastasi spinale. Atterramento di RNAi-mediata della catepsina B nelle cellule tumorali ridotto collagene mi degradazione in vitro e osso metastasi in vivo. Allo stesso modo, la somministrazione intraperitoneale dell&#39;inibitore altamente selettivo catepsina B CA-074 ridotto metastasi nel tumore-cuscinetto animali, una riduzione che non &egrave; stato riprodotto da inibitore catepsina cisteina ad ampio spettro JPM-OEt. In particolare, soppressione di metastasi da CA-074 &egrave; stato mantenuto in un ambiente di fine trattamento, che punta a un ruolo in escrescenza metastatico. Insieme, i nostri risultati stabilito un ruolo pro-metastatico per catepsina B in metastasi distanti e illustrati i benefici terapeutici della sua inibizione selettiva in vivo.

Inibizione catepsina B limiti di metastasi ossee nel cancro al seno.

&#x9AA8;&#x3078;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306F;&#x3001;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6CBB;&#x7642;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D0;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x3001;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x7F79;&#x60A3;&#x7387;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30B9;&#x30C6;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306B;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x3068;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x9AA8;&#x306B;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306A;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6A19;&#x7684;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x4E73;&#x764C;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;4T1.2&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x5185;&#x306E;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B abundancy&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x539F;&#x767A;&#x816B;&#x760D;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x305F;&#x810A;&#x690E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x306E;RNAi&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;in vivo in vitro&#x3067;&#x3001;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306B;I&#x578B;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x62C5;&#x764C;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;CA-074&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3001;&#x5E45;&#x5E83;&#x3044;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;JPM-OEt&#x3067;&#x3067;&#x518D;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x524A;&#x6E1B;&#x306E;&#x8179;&#x8154;&#x5185;&#x6295;&#x4E0E;&#x3002;&#x7279;&#x306B;&#x3001;CA-074&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6291;&#x5236;&#x306F;&#x8EE2;&#x79FB;&#x7A81;&#x8D77;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6307;&#x3057;&#x3001;&#x5F8C;&#x671F;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3067;&#x7DAD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x9060;&#x9694;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x8EE2;&#x79FB;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x305D;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;

&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xD658;&#xC790;, &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBAA9;&#xD45C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;&#xBC84; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0DD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD14C;&#xC778; cathepsin &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; stefin A &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC5D0; cathepsin B co-expressed&#xC740; &#xBF08;&#xB97C; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xC5B5;&#xC555; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; cathepsin B&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xACFC; &#xC804;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; &#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xACC4;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC758; immunocompetent 4T1.2 &#xBAA8;&#xB378; &#xACE0;&#xAE09; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758;&#xC774; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9;. &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; cathepsin B abundancy &#xC720;&#xC0AC; &#xBAA8;&#xB450; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xACFC; &#xCC99;&#xCD94; &#xC804;&#xC774; &#xC77C;&#xCE58; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Cathepsin B &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; RNAi &#xC911;&#xC7AC; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xCF5C;&#xB77C;&#xAC90; &#xB098; in vivo &#xC2E4;&#xD5D8; &#xAD00; &#xBC0F; &#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xC800;&#xD558;. &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C;, intraperitoneal &#xAD00;&#xB9AC; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; cathepsin B &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; CA-074&#xC758; &#xC804;&#xC774; &#xC885;&#xC591; &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xC2A4;&#xD399;&#xD2B8;&#xB7FC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD14C;&#xC778; cathepsin &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; JPM OEt &#xC7AC;&#xD604; &#xD558;&#xC9C0;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C; &#xAC10;&#xC18C;. &#xD2B9;&#xD788;, CA-074&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC804;&#xC774; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC5ED;&#xD560; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xAC00;&#xB9AC;&#xD0A4;&#xB294; &#xB2A6;&#xC740; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0; &#xC720;&#xC9C0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBA3C; &#xC804;&#xC774; cathepsin B&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD504;&#xB85C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC124;&#xB9BD; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB9BC;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC800;&#xD574; in vivo&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD61C;&#xD0DD;.

Cathepsin B &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xC81C;&#xD55C;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La met&#xE1;stasis a los huesos es una causa importante de morbilidad en pacientes con c&#xE1;ncer de mama, haciendo hincapi&#xE9; en la importancia de la identificaci&#xF3;n de los conductores moleculares de la met&#xE1;stasis en los huesos de nuevas dianas terap&#xE9;uticas. El inhibidor de la catepsina ciste&#xED;na end&#xF3;gena Stefin A es un supresor de la met&#xE1;stasis del c&#xE1;ncer de mama al hueso que es co-expresada con la catepsina B en las met&#xE1;stasis &#xF3;seas. En este estudio, se utiliz&#xF3; el modelo de inmunocompetente 4T1.2 de c&#xE1;ncer de mama, que presenta met&#xE1;stasis &#xF3;sea espont&#xE1;nea para evaluar la funci&#xF3;n y el potencial terap&#xE9;utico de la orientaci&#xF3;n de la catepsina B en esta situaci&#xF3;n de enfermedad avanzada. La catepsina B abundancia en el modelo simula las enfermedades humanas, tanto a nivel de los tumores primarios y met&#xE1;stasis espinales emparejados. RNAi mediada desmontables de catepsina B en las c&#xE9;lulas tumorales reduce la degradaci&#xF3;n de col&#xE1;geno I in vitro y met&#xE1;stasis &#xF3;sea in vivo. De manera similar, la administraci&#xF3;n intraperitoneal de la altamente selectivo inhibidor de la catepsina B CA-074 met&#xE1;stasis reducida en animales portadores de tumores, una reducci&#xF3;n que no fue reproducido por el amplio espectro de ciste&#xED;na inhibidor catepsina JPM-OEt. En particular, la supresi&#xF3;n de la met&#xE1;stasis por CA-074 se mantuvo en un entorno de tratamiento tard&#xED;o, que apunta a un papel en la extensi&#xF3;n metast&#xE1;sica. En conjunto, nuestros resultados establecieron un papel pro-metast&#xE1;sica de la catepsina B, met&#xE1;stasis a distancia y se ilustran los beneficios terap&#xE9;uticos de la inhibici&#xF3;n selectiva in vivo.

Mary B. Olive

Department of Pharmacology

Wayne State University

MAME Models for 4D Live-cell Imaging of Tumor: Microenvironment Interactions that Impact Malignant Progression

Mary B. Olive

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Wayne State University

MAME Models for 4D Live-cell Imaging of Tumor: Microenvironment Interactions that Impact Malignant Progression

Department of Pharmacology