Modélisation et simulations de Olfactive Drug Delivery avec les contrôles passifs et actifs de inhalés par voie nasale pharmaceutiques Aérosols

Résumé

This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.

Résumé

Il existe de nombreux avantages de l'administration de médicaments directe nez-à-cerveau dans le traitement de troubles neurologiques. Cependant, son application est limitée par l'efficacité d'administration extrêmement faible (<1%) à la muqueuse olfactive qui se raccorde directement au cerveau. Il est crucial de développer des techniques de nouvelles pour fournir plus efficacement des médicaments neurologiques à la région olfactive. L'objectif de cette étude est de développer une plate-forme numérique pour simuler et améliorer la prestation olfactive intranasale de drogue. Une méthode d'image CFD couplé a été présenté que synthétisé le développement basé sur l'image modèle, maillage de qualité, simulation de fluide, et le suivi des particules magnétiques. Avec cette méthode, les performances de trois protocoles de livraison intranasale ont été évalués et comparés numériquement. Influences des manœuvres de respiration, la disposition de l'aimant, la force du champ magnétique, la position de libération du médicament, et la taille des particules sur le dosage olfactif ont également été numériquement étudiés.

De l'artimulations, nous avons constaté que la dose olfactive cliniquement significative (jusqu'à 45%) étaient réalisables en utilisant la combinaison de la mise en page de l'aimant et la libération du médicament sélectif. Une livraison 64 -fold supérieure de la dose a été prédit dans le cas des directives magnétophorétique par rapport au cas sans elle. Cependant, l'orientation précise des aérosols inhalés par voie nasale à la région olfactive reste difficile en raison de la nature instable du magnétophorèse, ainsi que la haute sensibilité du dosage olfactif PATIENT, device-, et les facteurs liés aux particules.

Introduction

Les médicaments livrés à la région olfactive peut contourner le sang-cerveau-barrière et directement entrer dans le cerveau, conduisant à une absorption efficace et le début d'action rapide des médicaments ^1,2. Cependant, les dispositifs nasaux conventionnels tels que des pompes nasales et sprays délivrent des doses extrêmement faibles de la région olfactive (<1%) par voie nasale ^3,4. Il est principalement en raison de la structure complexe du nez humain qui est composé de passages, alambiquées étroites (figure 1). La région olfactive localise au- dessus du méat supérieur, où seulement une très petite fraction d'air inhalé peut atteindre ^5,6. En outre, les dispositifs d'inhalation classiques dépendent des forces aérodynamiques pour transporter des agents thérapeutiques vers la zone cible ^7. Il n'y a pas encore de contrôle sur les mouvements des particules après leur libération. Par conséquent, le transport et le dépôt de ces particules dépendent essentiellement de leurs vitesses initiales et positions de libération. Dûle passage nasal alambiqué, ainsi que le manque de contrôle des particules, la majorité des particules de médicament sont pris au piège dans le nez antérieur et ne peut pas atteindre la région olfactive ^8.

Bien qu'il existe de nombreux choix de dispositifs nasaux, ceux qui sont conçus spécifiquement pour la livraison olfactive ciblée ont rarement été rapporté ^7,9. Une exception est Hoekman et Ho ¹⁰ qui a développé un dispositif de délivrance olfactif préférentiel et a démontré des niveaux plus élevés cortex-à-sang drogue chez le rat , par opposition à l' aide d' une goutte de nez. Cependant, à l' échelle les résultats de dépôt chez le rat à l' homme est pas simple, compte tenu des grandes différences anatomiques et physiologiques entre ces deux espèces ^11. De nombreuses limitations existent lors de l'utilisation des versions adaptées de dispositifs nasales standard pour les livraisons olfactives. Un revers principal est que seule une très petite partie des médicaments peuvent être livrés à la muqueuse olfactive, à travers laquelle les médicaments peuvent entrer dans lacerveau. La modélisation numérique prédit que moins de 0,5% de nanoparticules administrées par voie intranasale peut se déposer dans la région de ^3,5 olfactive. La vitesse de dépôt est encore plus faible (0,007%) pour les particules ¹² micromètres. Afin de rendre la prestation nez-à-cerveau cliniquement possible, le taux de dépôt olfactif doit être considérablement améliorée.

Il existe plusieurs approches possibles pour améliorer la prestation olfactive. Une approche est l'idée de l' inhalateur intelligent proposé par Kleinstreuer et al. ¹³ Comme particules de dépôt dans une région sont principalement d'une zone spécifique à l'entrée, il est possible de délivrer des particules sur le site cible en les libérant uniquement de certaines zones à l'entrée . La technique de livraison à puce a été montré pour générer une livraison du poumon beaucoup plus efficace que les méthodes conventionnelles. ^13,14 On suppose que cette idée de livraison à puce peut également être appliquée dans l' administration de médicaments par voie intranasale à imProve dosages à la muqueuse olfactive. En libérant des particules dans différentes positions à l'ouverture de la narine et de différentes profondeurs dans la cavité nasale, l'amélioration de l'efficacité de la livraison olfactifs et une réduction des déchets de la drogue dans le nez antérieur sont possibles.

Une autre méthode possible consiste à contrôler activement le mouvement des particules au sein de la cavité nasale en utilisant une variété de forces de champ, telles que la force électrique ou magnétique. Commande électrique des particules chargées a été suggéré pour la livraison ciblée des médicaments pour le nez et les poumons humains ^15-17. Xi et al. ¹⁸ numériquement testé la performance de l' orientation électrique des particules chargées et prédit significativement améliorée doses olfactives. De même, l'orientation des particules de médicament ferromagnétiques ayant un champ magnétique approprié a également le potentiel de cibler les particules à la muqueuse olfactive. Comportements des agents inhalés, si ferromagnétique, peuvent être modifiés en imposant des forces magnétiques appropriés ^{19. Dames et al. 20 a démontré qu'il est pratique pour cibler des particules ferromagnétiques à des zones spécifiques dans les poumons de souris. Par emballage agents thérapeutiques avec des nanoparticules d'oxyde de fer superparamagnétiques, le dépôt dans un poumon d'une souris sous l'influence d'un fort champ magnétique a été considérablement augmenté par rapport à l'autre poumon 20.}

On a supposé que les particules sphériques et ont varié de 150 nm à 30 um de diamètre. L'équation qui se ^21:
(1)

L'équation ci - dessus décrit le mouvement d'une particule régie par la force de traînée, la force gravitationnelle, Saffman force de levage ^22, la force brownien pour les nanoparticules et la force magnétophorétique si elles sont placées dans un champ magnétique. Ici, v _i est la vitesse des particules, u _i est la vitesse d'écoulement, τ _p est égal àle temps de réponse des particules, C _c représente le facteur de correction Cunningham, et α est le rapport de la masse volumique air / particules. Afin de guider efficacement les médicaments administrés par voie intranasale à la région olfactive, il est nécessaire que les forces appliquées magnétophorétique à surmonter à la fois l'inertie des particules et de la force gravitationnelle. Dans cette étude, un composé de 20% de la maghémite (γ-Fe ₂ O _3, de 4,9 g / ^cm3) et 80% d' agent actif a supposé, ce qui donne une densité d'environ 1,78 g / cm ³ et une perméabilité relative de 50. la sélection de γ-Fe ₂ O ₃ est dû à sa faible cytotoxique. Fer (3+) , les ions sont largement trouvé dans le corps humain et une concentration en ions légèrement plus élevée ne provoquera pas d'effets secondaires significatifs ^23.

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Protocole

Les images IRM ont été fournies par les Instituts Hamner pour les sciences de la santé et l'utilisation de ces images a été approuvé par l'Institutional Review Board Virginia Commonwealth University.

1. Image Based Airway Nasal Préparation

1. Acquérir résonance magnétique (MR) des images d'un 53-year-old male non-fumeurs en bonne santé (poids 73 kg et la hauteur 173 cm) qui se composent de 72 sections coronales espacées de 1,5 mm couvrant part les narines du nasopharynx ^4.
2. Programme ouvert d'imagerie (par exemple, MIMETIQUES)
   1. Pour importer des images, cliquez sur "Fichier", "Importer des images". Sélectionnez les images IRM et cliquez sur "Ok".
   2. Pour construire le modèle 3-D, cliquez sur "Segmentation", puis "Threshold" pour définir la plage d'échelle de gris entre -1020 et -500. Cliquez sur "Segmentation", "Calculer 3D".
   3. Cliquez sur "Segmentation" et "Calculer polylignes". Sélectionnez le 3corps -D, et cliquez sur "Ok" pour générer les polylignes qui définissent la géométrie solide. Exporter les polylignes comme un fichier IGES.
3. Ouvrir le modèle de développement logiciel (par exemple, Gambit)
   1. Cliquez sur "Fichier", "Importer", "IGES" pour importer le fichier IGES dans le programme. Cliquez sur "bouton de commande Edge" sur le panneau de droite; cliquez sur "Créer Edge" et sélectionnez "NURBS" pour reconstruire les contours lisses.
   2. Cliquez sur "bouton de commande Face", puis cliquez sur "face Form". Sélectionnez "Filaire" pour construire une surface à partir des bords. Continuer à construire toutes les surfaces qui couvrent l'ensemble des voies respiratoires. Conservez les détails anatomiques nasales telles que la luette, pli epiglottal, et des sinus laryngé (Figure 1). Cliquez sur "Fichier", "Exporter" "IGES" pour exporter le modèle des voies nasales.
4. Logiciel Open Maillage (par exemple, ICEM CFD)
   1. Cliquez sur "Fichier"," Importer la géométrie "," Legacy "et" STEP / IES "pour importer le modèle des voies nasales Cliquez." Créer des pièces "pour diviser les surfaces des voies aériennes dans cinq régions différentes: vestibule nasal, valve nasale, région turbinate, olfactifs, et nasopharynx.
   2. Pour générer maillage de calcul à l'intérieur des voies aériennes, cliquez sur "Mesh", "Global Setup Mesh". Indiquez la taille maximale des mailles de 0,1 mm et cliquez sur "Appliquer".
   3. Pour ajouter un maillage de corps monté dans la zone proche de la paroi, cliquez sur "Compute Mesh", "Prism Mesh". Indiquez le nombre de couches que 5 et le rapport d'élargissement de 1,25 et cliquez sur "Appliquer".

2. Contrôle passif de particules

1. Vestibulaire intubation: Avant vs. Arrière
   1. Ouvrez le modèle de développement logiciel pour développer le modèle nasal avec intubation vestibulaire avant. Cliquez sur "Volume", puis "Déplacer / copier" pour changer l'emplacement du nebulizer cathéter 5 mm dans le vestibule de la pointe de la narine. Cliquez sur "injection" pour libérer 60.000 particules (150 nm) dans la narine.
   2. Ouvrez le logiciel de simulation de fluide (par exemple, ANSYS Fluent) pour calculer les taux de dépôt de particules à l' intérieur du nez. Pour calculer le champ de flux d'air à l'intérieur des voies respiratoires, sélectionnez le modèle d'écoulement laminaire en cliquant sur "Définir", "Modèles", "visqueux"; choisi "Laminar" sous "modèle visqueux".
   3. Sélectionnez la "Discrete Phase Model" pour suivre les mouvements de particules. Cochez la case "Force Lift Saffman" sous "Discrete Phase Model". Cliquez sur "Rapport", puis choisissez "exemples" Trajectoires; sélectionnez "nasal" sous "Limites" et cliquez sur "Calculer" pour trouver le nombre de particules déposées dans la région olfactive prédéfinie. Calculer la vitesse de dépôt comme le rapport de la quantité de particules déposées à la quantité de particules entrant dans les narines.
   4. Répétez les étapes2.1.2 pour 1 um particules.
   5. Suivez l'étape 2.1.1, insérez la buse de pulvérisation de 5 mm dans le vestibule à l'arrière de la narine. Répétez les étapes 2.1.2 et 2.1.3 pour calculer le taux de dépôt pour 150 particules nm. Répétez l'étape 2.1.4 pour 1 um particules (back-intubation).
2. intubation profonde
   1. Suivre la procédure 2.1.1 pour insérer le cathéter nébuliseur juste sous la région olfactive. Relâchez 60.000 particules submicroniques (150 nm) de nébuliseur.
   2. Utilisez un logiciel de fluide et de simulation pour calculer les taux de dépôt de particules à l'intérieur du nez à la fois sur base totale et locale en suivant des procédures similaires à celles énumérées au point 2.1.2. Répétez cette procédure pour 1 um particules.
   3. Répétez les procédures ci-dessus tout en exerçant la respiration de maintien et l'exhalation, respectivement. Cliquez sur "Définir", puis "Conditions limites" pour ouvrir le panneau de condition limite. Spécifiez une vitesse nulle dans les deux narines pour respirer de rétention. Spécifiez la pression de vide (200 Pa) dans les narines et la pression zéro à la sortie de l'exhalation.

3. Active Control: magnétophorétique Guidance

1. Test dans un Channel Two-Plate
   1. Ouvrez le logiciel de particules magnétiques de suivi (par exemple, COMSOL). Cliquez sur "Géométrie" et "Rectangle" pour construire le canal à deux plaques. Cliquez sur "Rectangle" pour construire les aimants autour du canal à deux plaques.
   2. Calculer les trajectoires des particules et la vitesse de dépôt. Cliquez sur "Modèle 1", "flux laminaire" et "Entrée 1"; spécifier la vitesse d'entrée de 0,5 m / s. Cliquez sur "Modèle 1", "Magnetic Fields" et "Conservation de flux magnétique", précise la force des trois aimants (1 × 10 ⁵ A / m).
   3. Cliquez sur "Modèle 1", "Suivi des particules pour Fluid Flow" et "Propriétés de particules"; indiquer le diamètre des particules (15 um), la densité (1,78 g / ^cm3). Cliquez sur "Entrée" pour libérer 3.000 particules. Cliquez sur "magnétophorétique Force", spécifier la perméabilité relative des particules (50). Cliquez sur "Calculer".
   4. Pour trouver le nombre de particules de dépôt dans la zone sélectionnée, cliquez sur "Résultats", "Groupe 1D Plot" et "Plot". Calculer la vitesse de dépôt comme le rapport de la quantité de particules déposées dans certaines zones à la quantité de particules entrant dans la géométrie.
   5. Pour régler la force de l'aimant, cliquez sur "Modèle 1", puis "Magnetic Fields"; choisissez "Conservation de flux magnétique", et changer la force de l'aimant sous "magnétisation". Augmenter la force de l' aimant par un incrément de 1 x 10 ⁴ A / m et cliquez sur "Calculer".
   6. Répétez cette procédure jusqu'à ce que l'arrangement d'aimants appropriés a été obtenu pour la délivrance de médicaments efficaces pour la région olfactive.
2. Test dans le 2-D Nez idéalisé Modèle
   1. Appliquer les forces magnétiques obtenues en 3.1 dans un modèle de nez 2-D en mettant trois aimants 1 mm au-dessus du nez. Cliquez sur "Modèle 1", "Géométrie 1" pour spécifier la taille et la position de l'aimant. Cliquez sur "Modèle 1", "Suivi de particules pour Fluid Flow", "Entrée" pour libérer 3.000 particules dans la narine gauche. Cliquez sur "Propriétés de particules" pour spécifier la taille de particules de 15 um.
   2. Simuler les trajectoires des particules et ultérieures efficacité de livraison olfactifs en suivant des procédures similaires à celles énumérées au point 3.1.2.
   3. Réglez la disposition de l'aimant et la force pour améliorer l'efficacité de la livraison olfactive. Pour ajuster la taille de l'aimant et la position, cliquez sur "Modèle 1", puis "Géométrie 1"; choisir l'aimant d'intérêt, modifiez les valeurs de largeur, la profondeur, la hauteur ou x, y, z. 3.1.5 suivre pour ajuster la force de l'aimant.
3. Test dans le Nez précis du modèle 3-D Anatomiquement
   1. Lutinort nasal modèle des voies respiratoires 3-D dans le logiciel de suivi des particules magnétiques. Suivez la procédure 3.2.1, mettre quatre aimants 1 mm au-dessus du nez et de libérer 3.000 particules de 15 um de diamètre d'un point seulement sélectionné.
   2. Utilisez un logiciel de suivi des particules magnétiques pour suivre les trajectoires des particules et calculer l'efficacité de la livraison olfactifs en suivant des procédures similaires à celles énumérées au point 3.2.1 - 3.2.3.
   3. Suite 3.2.3, ajuster la disposition de l'aimant et la force dans le modèle 3D pour améliorer la délivrance ciblée de la région olfactive.
   4. la taille des particules d'essai allant de 1 à 30 um pour trouver la taille de particule droite pour le guidage optimal magnétophorétique à la région olfactive.

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Résultats

Case de contrôle:
La figure 3 montre le champ de débit d' air et le dépôt des particules dans la voie nasale avec des dispositifs nasaux standard. Il montre clairement que le flux d' air de la narine avant est ventilé vers le passage supérieur et le flux d' air de la narine arrière est dirigée vers le plancher nasal (figure 3A). Les particules d'aérosol sont observées pour se déplacer plus rapidement dan...

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Discussion

Une méthode d'image CFD couplé a été présenté dans cette étude qui a incorporé le développement basé sur l'image modèle, maillage qualité, simulation de flux d'air, et le suivi des particules magnétiques. Plusieurs modules logiciels ont été mis en œuvre à cet objectif, qui comprenait des fonctions de segmentation d'images médicales, la reconstruction / maillage des modèles des voies respiratoires anatomiquement précises, et des simulations flux de particules. En utilisant cette métho...

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matériels

Name	Company	Catalog Number	Comments
MIMICS 13	Materialise Inc, Ann Arbor, MI	MR image segmentation
Gambit	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Model development
ANSYS ICEMCFD	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Meshing
ANSYS Fluent	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Fluid and particle simulation
COMSOL Multiphsics	COMSOL Inc, Burlington, MA	Magnetic particle tracing