Modelagem e Simulações de Olfativo Drug Delivery com controles passivo e ativo do nasal inalados Farmacêuticas Aerossóis

Resumo

This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.

Resumo

Há muitas vantagens da entrega directa nose-to-cérebro droga no tratamento de desordens neurológicas. No entanto, a sua aplicação é limitada pela eficiência extremamente baixa de entrega (<1%) à mucosa olfactiva que se liga directamente ao cérebro. É crucial para desenvolver novas técnicas para entregar medicamentos neurológicos de forma mais eficaz para a região olfactiva. O objetivo deste estudo é desenvolver uma plataforma numérica para simular e melhorar a entrega da droga olfativa intranasal. Um método de imagem de CFD acoplado foi apresentado que sintetizado o desenvolvimento baseado em imagem modelo, engrenagem qualidade, simulação de fluidos, e rastreamento de partículas magnéticas. Com este método, o desempenho de três protocolos de entrega intranasal foram numericamente avaliada e comparada. Influências de manobras de respiração, disposição ímã, intensidade do campo magnético, posição de liberação de drogas e de tamanho de partículas sobre a dose olfativo também foram numericamente estudada.

A partir da ssimulacoes, descobrimos que a dosagem olfativa clinicamente significativa (até 45%) eram possíveis, usando a combinação de layout de ímã e liberação da droga seletiva. Uma entrega 64 vezes de mais elevado de dosagem foi previsto, no caso com a orientação magnetophoretic em comparação com o caso sem ele. No entanto, a orientação precisa de aerossóis por via nasal inalados para a região olfactiva continua sendo um desafio devido à natureza instável da magnetoforese, bem como a alta sensibilidade da dosagem olfativa para-paciente, um dispositivo, e fatores relacionados à partícula.

Introdução

Drogas entregues à região olfactiva pode contornar a barreira sangue-cérebro-barreira e directamente entrar no cérebro, que conduz a uma absorção eficiente e rápido início de acção dos fármacos ^{de 1,2.} No entanto, os dispositivos nasais convencionais, tais como bombas e sprays nasais entregar doses extremamente baixas para a região olfactiva (<1%) por meio da via nasal ^3,4. É principalmente devido à estrutura complicada do nariz humano que é composto de, passagens estreitas convolutos (Figura 1). A região olfactiva locates acima do meato superior, em que apenas uma fracção muito pequena de ar inalado pode atingir ^5,6. Além disso, dispositivos de inalação convencionais dependem de forças aerodinâmicas para transportar agentes terapêuticos para a área de alvo ^7. Não há mais controle sobre os movimentos das partículas após a sua libertação. Portanto, o transporte e deposição destas partículas predominantemente dependem de suas velocidades iniciais e posições de lançamento. Devidopara a passagem nasal complicada, bem como a falta de controlo de partículas, a maioria das partículas de fármaco estão presos no nariz anterior e não pode atingir a região olfactiva ^8.

Embora existam muitas opções de dispositivos nasais, os que foram concebidos especificamente para a entrega olfativa alvo têm sido raramente relatada ^7,9. Uma exceção é Hoekman e Ho ¹⁰ que desenvolveu um dispositivo de entrega olfativa preferencial e demonstraram níveis mais elevados córtex-a-sangue de drogas em ratos em vez de usar uma gota nariz. No entanto, escalando os resultados de deposição em ratos para os seres humanos não é simples, considerando as enormes diferenças anatômicas e fisiológicas entre estas duas espécies ^11. existem muitas limitações quando se utiliza versões adaptadas de dispositivos nasais padrão para entregas olfativos. Um revés principal é que apenas uma muito pequena porção de medicamentos podem ser entregues para a mucosa olfactiva, através do qual os medicamentos podem entrar nocérebro. Modelação numérica previu que menos de 0,5% de nanopartículas por administração intranasal pode depositar na região olfactiva ^3,5. A taxa de deposição é ainda mais baixa (0,007%) para as partículas micrométricas ^12. A fim de fazer a entrega do nariz-para-cérebro clinicamente viável, a velocidade de deposição olfactiva tem de ser significativamente melhorado.

Existem várias abordagens possíveis para melhorar a entrega olfativo. Uma abordagem é a ideia inalador inteligente proposto por Kleinstreuer et al. ^13, quando as partículas depositam em uma região são principalmente a partir de uma área específica na entrada, é possível fornecer as partículas para o local alvo, libertando-os apenas de certas áreas na entrada . A técnica de entrega inteligente foi mostrado para gerar uma entrega pulmonar muito mais eficiente do que os métodos convencionais. ^13,14 Supõe-se que esta ideia inteligente entrega também pode ser aplicada na entrega da droga para intranasal idosagens mprove à mucosa olfactiva. Pela liberação de partículas em posições diferentes na abertura narina e de diferentes profundidades no interior da cavidade nasal, melhorou a eficiência de entrega olfativos e redução do desperdício de drogas no nariz anterior são possíveis.

Outro método possível é a de controlar activamente o movimento das partículas no interior da cavidade nasal, utilizando uma variedade de forças de campo, tais como a força eléctrica ou magnética. De comando eléctrico de partículas carregadas tem sido sugerido para a entrega de droga voltado para o nariz humano e pulmões ^15-17. Xi et al. ¹⁸ numericamente testado o desempenho de orientação elétrica de partículas carregadas e previu melhorou significativamente doses olfativos. De modo semelhante, a orientação de partículas de droga ferromagnéticos com um campo magnético apropriado, também tem o potencial para atingir partículas para a mucosa olfactiva. Comportamentos de agentes inalados, se ferromagnético, pode ser alterado através da imposição de forças magnéticas apropriadas ^{19. Dames et al. 20 demonstrou que é prático para segmentar partículas ferromagnéticas para áreas específicas em pulmões de ratinho. Ao embalar agentes terapêuticos com nanopartículas de óxido de ferro superparamagnético, a deposição de um pulmão de um rato sob a influência de um campo magnético forte foi significativamente aumentada em comparação com o outro pulmão 20.}

As partículas foram assumidos como sendo esférico e variou de 150 nm a 30 um de diâmetro. A equação governante é ^21:
(1)

A equação acima descreve o movimento de uma partícula governado por força de arrasto, força gravitacional, Saffman elevador vigor ^22, força browniano de nanopartículas e força magnetophoretic se colocado em um campo magnético. Aqui, v _i é a velocidade da partícula, u _i é a velocidade de fluxo, _p é τo tempo de resposta das partículas, C _c é o factor de correcção Cunningham, e α é a taxa de densidade de ar / partículas. Para orientar eficazmente os fármacos administrados por via intranasal à região olfactiva, é necessário que as forças aplicadas magnetophoretic a superar a inércia das partículas e força gravitacional. Neste estudo, um composto de 20% maghemite (γ-Fe ₂ O _3, 4,9 g / cm ³⁾ e 80% de agente activo foi assumido, o qual se obter uma densidade de aproximadamente 1,78 g / ^cm3 e uma permeabilidade relativa de 50. a selecção de γ-Fe ₂ o ₃ era devido ao seu baixo citotóxico. Ferro (3+) iões são amplamente encontradas no corpo humano e uma concentração de iões ligeiramente mais elevado não vai causar efeitos secundários significativos ^23.

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Protocolo

As imagens de RM foram fornecidos pelos Institutos Hamner para Ciências da Saúde e o uso dessas imagens foi aprovado pelo conselho de revisão institucional Virginia Commonwealth University.

1. Imagem-Baseado Airway Preparação Nasal

1. Adquirir imagens de ressonância magnética (RM) de um homem saudável fumar 53 anos de idade (peso 73 kg e altura 173 cm) que consistem em 72 secções transversais coronais espaçadas 1,5 mm de distância abrangendo as narinas para a nasofaringe ^4.
2. Programa aberto tratamento de imagens (por exemplo, IMITADORES)
   1. Para importar imagens, clique em "Importar imagens" "File". Selecione as imagens de RM e clique em "Ok".
   2. Para construir o modelo 3-D, clique em "Segmentação" e depois "Threshold" para definir a faixa de escala de cinza entre -1.020 e -500. Clique em "Segmentação", "Calcular 3D".
   3. Clique em "Segmentação" e "Calcular polylines". Seleccione a 3corpo -D, e clique em "Ok" para gerar as polilinhas que definem a geometria sólida. Exportar os polylines como um arquivo IGES.
3. Abrir Modelo de Desenvolvimento de Software (por exemplo, Gambit)
   1. Clique em "Arquivo", "Importar", "IGES" para importar o arquivo IGES para o programa. Clique em "botão de comando Edge" no painel da direita; clique em "Criar Edge" e selecione "NURBS" para reconstruir contornos suaves.
   2. Clique em "botão de comando Face" e clique em "face Form". Selecione "Wireframe" para construir uma superfície de bordas. Continuar a construir todas as superfícies que cobrem toda a via aérea. Reter os detalhes anatômicos nasais, como a úvula, dobra epiglottal, e seio da laringe (Figura 1). Clique em "Arquivo", "Export" "IGES" para exportar o modelo de via aérea nasal.
4. Abrir Meshing Software (por exemplo, ICEM CFD)
   1. Clique em "Arquivo"," Import Geometria "," Legacy "e" STEP / IES "para importar o modelo de via aérea nasal Clique." Criar peças "para dividir as superfícies das vias aéreas em cinco regiões diferentes: vestíbulo nasal, válvula nasal, dos cornetos, olfativas e nasofaringe.
   2. Para gerar malha computacional dentro da via aérea, clique em "malha", "Configuração global da malha". Especificar o tamanho máximo de malha de 0,1 mm e clique em "Aplicar".
   3. Para adicionar uma malha equipado-corpo na região próxima da parede, clique em "Compute malha", "Prism malha". Especificar o número de camadas como 5 eo rácio de expansão de 1,25 e clique em "Aplicar".

2. Controle passiva de Partículas

1. Vestibular intubação: Front vs. Costas
   1. Abra Software Development Modelo para desenvolver o modelo nasal com intubação vestibular frente. Clique em "Volume", depois em "Mover / copiar" para alterar o local do nebulizer cateter de 5 mm para o vestíbulo da ponta narina. Clique "injecção" para libertar as partículas de 60.000 (a 150 nm) para a narina.
   2. Abra o software de simulação de fluidos (por exemplo, ANSYS Fluente) para calcular as taxas de deposição de partículas no interior do nariz. Para calcular o campo de fluxo de ar dentro das vias aéreas, selecione o modelo de fluxo laminar, clicando em "Definir", "Modelos", "viscoso"; escolheu "Laminar" em "modelo viscoso".
   3. Seleccione a "Fase modelo discreto" para rastrear os movimentos de partículas. Verifique "Força Elevador Saffman" em "Fase modelo discreto". Clique em "Report", em seguida, escolha "Trajetórias de Amostra"; selecione "nasal" em "Fronteiras" e clique em "Calcular" para encontrar o número de partículas depositadas na região olfactiva predefinido. Calcula-se a taxa de deposição como a razão entre a quantidade de partículas depositadas para a quantidade de partículas que entram as narinas.
   4. Repita os passos2.1.2 para partículas de 1 um.
   5. Após o passo 2.1.1, inserir o bico de pulverização de 5 mm para o vestíbulo da parte de trás da narina. Repita os passos 2.1.2 e 2.1.3 para calcular a taxa de deposição por 150 partículas nm. Repita o passo 2.1.4 para 1 mm partículas (back-intubação).
2. intubação profunda
   1. Siga o procedimento de 2.1.1 para inserir o cateter nebulizador logo abaixo da região olfactiva. Solte 60.000 partículas submicrométricas (150 Nm) a partir do nebulizador.
   2. Use o software de fluidos e simulação para calcular as taxas de deposição de partículas dentro do nariz em ambos base total e local, de acordo com procedimentos semelhantes aos listados no ponto 2.1.2. Repita este procedimento para 1 mícron partículas.
   3. Repita os procedimentos acima durante o exercício de respiração de retenção e expiração, respectivamente. Clique em "Definir", depois em "Condições de Contorno" para abrir o painel condição de contorno. Especifique velocidade zero nas duas narinas para respirar-holding. Especifique pressão de vácuo (200 Pa) nas narinas e pressão zero na saída para expiração.

3. Controlo Activo: Magnetophoretic Orientação

1. Teste em uma Canal Two-Plate
   1. Abra o software de rastreamento de partículas magnéticas (por exemplo, COMSOL). Clique em "Geometria", e "retângulo" para construir o canal de duas placas. Clique em "retângulo" para construir os ímãs em todo o canal de duas placas.
   2. Calcular as trajetórias de partículas e taxa de deposição. Clique em "Modelo 1", "O fluxo laminar" e "Entrada 1"; especificar a velocidade de entrada de 0,5 m / s. Clique em "Modelo 1", "Magnetic Fields" e "Conservação Fluxo Magnético", especifique a força dos três ímãs (1 × 10 ⁵ A / m).
   3. Clique em "Modelo 1", "rastreamento de partículas de fluxo de fluido" e "propriedades das partículas"; especificar o diâmetro das partículas (15 um), a densidade (1,78 g / cm ^3). Clique "de entrada" para libertar partículas de 3.000. Clique em "Magnetophoretic Force", especifique permeabilidade relativa de partículas (50). Clique em "Calcular".
   4. Para encontrar o número de partículas que depositam na área selecionada, clique em "Resultados", "1D Plot Grupo" e "Plot". Calcula-se a taxa de deposição como a razão entre a quantidade de partículas depositadas em determinada área para a quantidade de partículas que entram na geometria.
   5. Para ajustar a força ímã, clique em "Modelo 1", em seguida, "Magnetic Fields"; escolha "Conservação Flux Magnetic", e alterar a força ímã em "magnetização". Aumentar a força do ímã por um incremento de 1 × 10 ⁴ A / m e clique em "Calcular".
   6. Repita este procedimento até que o arranjo de ímãs apropriados foi obtido para a entrega da droga eficaz para a região olfactiva.
2. Teste no Modelo de Nose Idealizado 2-D
   1. Aplicar as forças magnéticas obtidas em 3.1 em um modelo nariz 2-D, colocando três ímãs 1 mm acima do nariz. Clique em "Modelo 1", "Geometria 1" para especificar o tamanho ea posição do ímã. Clique "Modelo 1", "partícula Rastreio para o fluxo de fluido", "de entrada" para libertar 3.000 partículas na narina esquerda. Clique em "Propriedades partícula" para especificar o tamanho de partícula como 15 um.
   2. Simular as trajetórias de partículas e subseqüentes eficiência de entrega olfativos, seguindo procedimentos semelhantes aos listados em 3.1.2.
   3. Ajuste o layout ímã e força para melhorar a eficiência de entrega olfativo. Para ajustar o tamanho do ímã e posição, clique em "Modelo 1", então "Geometry 1"; escolher o ímã de interesse, alterar os valores de largura, profundidade, altura ou x, y, z. Siga 3.1.5 para ajustar a força ímã.
3. Teste no Modelo de Nose Accurate 3-D Anatomicamente
   1. Criança levadaort o modelo de via aérea nasal 3-D em software Particle Acompanhamento Magnetic. Siga o procedimento 3.2.1, coloque quatro ímãs 1 mm acima do nariz e solte 3.000 partículas de 15 m de diâmetro de apenas um ponto selecionado.
   2. Use software Particle Acompanhamento magnética para rastrear trajetórias de partículas e calcular a eficiência de entrega olfativos, seguindo procedimentos semelhantes aos listados na 3.2.1 - 3.2.3.
   3. Seguindo 3.2.3, ajustar o layout ímã e força no modelo 3D para melhorar a entrega dirigida à região olfactiva.
   4. Teste de tamanho de partícula variando 1-30 uM para encontrar o tamanho de partícula adequado para orientação magnetophoretic óptima à região olfactiva.

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Resultados

Caso o controle:
A Figura 3 mostra o campo de fluxo de ar e a deposição de partículas na via aérea nasal com dispositivos nasais convencionais. Isto mostra claramente que o fluxo de ar a partir da narina frente é ventilado para a passagem superior e um fluxo de ar a partir da narina para trás é dirigida para o piso nasal (Figura 3A). As partículas de aerossol são observados para mover mais rapidamente nas passagens median...

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Discussão

Um método de imagem de CFD acoplado foi apresentado neste estudo, que incorporou o desenvolvimento baseado em imagem modelo, engrenagem qualidade, simulação de fluxo de ar, e rastreamento de partículas magnéticas. Vários módulos de software foram implementadas para este fim, que incluiu funções de segmentação de imagens médicas, reconstrução / engrenagem de modelos das vias aéreas anatomicamente precisos, e simulações de fluxo de partículas. Usando este método numérico, desempenhos de três protocolo...

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Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
MIMICS 13	Materialise Inc, Ann Arbor, MI	MR image segmentation
Gambit	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Model development
ANSYS ICEMCFD	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Meshing
ANSYS Fluent	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	Fluid and particle simulation
COMSOL Multiphsics	COMSOL Inc, Burlington, MA	Magnetic particle tracing