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Résumé

La voltamétrie cyclique à balayage rapide peut surveiller la neurotransmission de dopamine in vivo dans le contexte de médicaments, de maladies et d'autres manipulations expérimentales. Ce travail décrit la mise en œuvre de QNsim1.0, un logiciel pour modéliser les réponses de dopamine stimulées électriquement selon le modèle neurobiologique quantitatif pour quantifier les estimations de la libération de dopamine et de la dynamique de recapture.

Résumé

Les voies dopaminergiques centrales (DAergic) ont un rôle important dans un large éventail de fonctions telles que l'attention, la motivation et le mouvement. La dopamine (DA) est impliquée dans les maladies et les troubles, y compris le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, la maladie de Parkinson et les lésions cérébrales traumatiques. Ainsi, la neurotransmission de DA et les méthodes pour l'étudier sont d'un intérêt scientifique intense. La voltamétrie cyclique à balayage rapide in vivo (FSCV) est une méthode qui permet de surveiller sélectivement les changements de concentration de DA avec une résolution temporelle et spatiale fine. Cette technique est couramment utilisée en conjonction avec des stimulations électriques de voies de transmission ascendantes ascendantes pour contrôler le flux d'impulsions de neurotransmission de dopamine. Bien que le paradigme stimulé de neurotransmission de DA puisse produire des réponses robustes de DA avec des morphologies claires, ce qui les rend accessibles à l'analyse cinétique, il existe encore beaucoup de débat sur la façon d'interpréter les réponses en termes de libération de DA et de ClearanCe composants. Pour remédier à cette préoccupation, un cadre neurobiologique quantitatif (QN) de neurotransmission de DA stimulée a récemment été développé pour modéliser de façon réaliste la dynamique de la libération et la reprise de DA au cours d'une réponse de DA stimulée. Les fondements de ce modèle sont basés sur des données expérimentales provenant de la neurotransmission de DA stimulée et sur les principes de neurotransmission adoptés à partir de diverses lignes de recherche. Le modèle QN met en œuvre 12 paramètres liés à la libération de DA stimulée et à la dynamique de recapture pour modéliser les réponses DA. Ce travail décrit comment simuler les réponses DA en utilisant QNsim1.0 et aussi des principes détaillés qui ont été mis en œuvre pour discerner systématiquement les altérations de la libération de dopamine stimulée et de la dynamique de recapture.

Introduction

La neurotransmission de la dopamine (DA) joue un rôle essentiel dans diverses fonctions cognitives et comportementales, et son dysfonctionnement est impliqué dans plusieurs maladies et troubles courants. En tant que tel, il est essentiel de développer des méthodes précises pour étudier quantitativement la neurotransmission de DA in vivo pour évaluer comment la neurotransmission de DA est modifiée dans le contexte des modèles de maladie et de la pharmacologie des médicaments. La voltamétrie cyclique à balayage rapide (FSCV) permet de surveiller la neurotransmission DA in vivo avec une résolution spatiale et temporelle fine. Bien qu'il soit possible de surveiller la neurotransmission de DA physiologique chez des animaux éveillés et qui se comportent librement, la stimulation électrique des voies dopaminergiques ascendantes chez les animaux anesthésiés peut produire des réponses de DA robustes qui sont susceptibles d'une analyse cinétique améliorée de la neurotransmission de DA.

Les réponses de DA stimulées électriquement reflètent un jeu dynamique de la version et du recapitulation de DA et des interprétationsDe ces réponses ont utilisé principalement un modèle simple de neurotransmission de DA stimulée appelée le modèle de Michaelis-Menten (MM) 12 . Le modèle MM se compose de 3 variables pour décrire les réponses de DA en termes de taux de libération de DA constant et d'efficacité de recapture constante ( c.-à-d., La relation entre le taux de recaptage de DA et les concentrations de DA extracellulaires), comme décrit par l'équation 1 :
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(Version DA) (recouvrement de DA)

Dans l'équation 1, f est la fréquence de la stimulation; [DA] p est l'augmentation estimée de la concentration de DA par impulsion de stimulation; V max représente le taux maximal estimé de recapture; Et K m est la constante estimée de MM, qui est théoriquement équivalente à la concentration de DA extracellulaire qui sature 50% de DAT, ce qui entraîne un taux de recaptage maximal. Cette différenceL'équation égale peut être intégrée pour simuler les réponses expérimentales de DA en estimant les paramètres [DA] p , V max et K m .

Bien que le modèle MM ait facilité des progrès significatifs dans la compréhension de la cinétique de neurotransmission de DA dans divers contextes expérimentaux, le modèle MM constitue des hypothèses fondamentales simplistes qui limitent son applicabilité lors de la modélisation des réponses de DA provoquées par des stimulations supraphysiologiques 2 , 13 . Par exemple, le modèle MM ne peut qu'approximer les formes de réponse DA si elles augmentent de manière convexe, mais elles ne peuvent pas expliquer les réponses progressives (concaves) croissantes trouvées dans les régions striatales dorsales 12 . Ainsi, les hypothèses du modèle MM ne capturent pas précisément les processus dynamiques de libération et de recapture de la neurotransmission de DA stimulée.

Modéliser les réponses de DA stimulées selon un quantum réalisteLe cadre quantitatif neurobiologique (QN) a été développé sur la base des principes de la cinétique de neurotransmission stimulée provenant de recherches et d'expérimentations complémentaires 2 . Différentes lignes de recherche sur les neurotransmissions démontrent que (1) la libération de neurotransmetteurs stimulée est un processus dynamique qui diminue dans le taux de stimulation 14 , (2) la libération se poursuit dans la phase post-stimulation avec la cinétique de décroissance biphasique 15 et (3) DA L'efficacité de la recapture est progressivement inhibée pendant la durée de la stimulation elle-même 2 , 16 . Ces trois concepts servent de base au cadre QN, et les trois équations se composent de 12 paramètres décrivant la dynamique de la libération et du recouvrement de DA ( tableau 1 ). Le cadre QN peut simuler de manière étroite des types de réponse expérimentale expérimentale hétérogènes, ainsi que la pEffets redacceptés des manipulations expérimentales des paramètres de stimulation et de l'administration du médicament 2 , 6 . Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour affiner l'approche de la modélisation des données, les expériences futures peuvent grandement bénéficier de cette approche de modélisation neurobiologiquement fondée, ce qui ajoute de manière significative aux inférences tirées du paradigme de neurotransmission de DA stimulé.

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Tableau 1: Modélisation des équations et des paramètres . Cliquez ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Ce didacticiel décrit comment modeler les données de réponse DA stimulées pour estimer la libération de DA et la cinétique de recapture en utilisant QNsim 1.0. La collecte de données expérimentales réelle et prLe traitement n'est pas décrit ici et nécessite uniquement des données temporelles de concentration de DA. Le support théorique et les fondements du cadre QN ont été largement décrits précédemment 2 , mais une perspective pratique sur l'application du cadre QN aux données de réponse DA modèle est décrite ci-dessous.

Le cadre de QN modélise l'interaction dynamique entre: 1) la libération de DA dynamique, 2) la recapture de DA et 3) les effets des stimulations supraphysiologiques sur ces processus pour extraire des informations de cinétique significatives à partir des données de réponse de DA. Le cadre QN est le mieux adapté à la modélisation des données FSCV acquises en utilisant des stimulations hautement supraphysiologiques de longue durée ( p. Ex., 60 Hz, 10 s stimulations), qui produisent des réponses de DA robustes susceptibles d'analyse cinétique. Suite à la modélisation précise des processus de libération et de recouvrement sous-jacents, les paramètres du modèle peuvent être utilisés pour simuler une réponse DA qui devrait se rapprocher de la forme de l'exRéponse expérimentale de DA.

Les équations du cadre de QN décrivent les taux de libération et de recouvrement de DA au cours des réponses de DA stimulées. Le cadre QN décrit le taux de libération de DA stimulé en fonction du temps depuis le début de la stimulation (t stim ), lorsque le taux de libération de DA diminue de façon exponentielle au cours de la stimulation. Ceci est conforme à l'épuisement d'un pool facilement libérable, avec un taux de libération de DA (DARss) à l'état stationnaire supplémentaire pour tenir compte de la reconstitution des vésicules, similaire à d'autres rapports ( équation 2 ) 14 , 17 .

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Les manipulations qui augmentent le taux de libération de DA, telles que l'augmentation de Δ DAR, Δ DAR τ ou DARss, conduisent à des amplitudes de réponse accrues sur DA contre les tracés temporels. Chaque parameTer contribue différemment aux formes de réponse de DA. Augmenter DARss et Δ DAR τ rendent la phase croissante des réponses plus linéaire (moins convexe). Diminuer Δ DAR τ favorise la convexité, qui est contrôlée par la grandeur de Δ DAR. Sur la base de l'expérience de modélisation, DARss est généralement inférieur au 1/5 de Δ DAR; Donc, Δ DAR est le paramètre de libération qui détermine principalement l'amplitude de réponse globale d'une réponse DA.

Le taux de libération de DA post-stimulation est modélisé par l'équation 3 comme continuation du taux de libération de DA stimulé à partir de la fin de la stimulation (DAR ES ) en fonction du temps après la stimulation (t post ). Le taux de libération de post-stimulation DA suit un schéma de décroissance biphasique, comme décrit précédemment 15 , avec une phase de décroissance exponentielle rapide et une phase de désintégration linéaire prolongée pour modéliser deux caProcessus de libération de neurotransmetteurs dépendants du calcium.

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(Dégradation exponentielle rapide) (Dégradation linéaire prolongée)

Il n'est actuellement pas possible de déterminer la quantité de publication post-stimulation DA. Cette limitation peut être résolue en minimisant de manière systématique les estimations de la publication DA de post-stimulation et en validant les paramètres du modèle à travers un ensemble de réponses de DA expérimentales collectées à partir du même site d'enregistrement à l'aide de différentes durées de stimulation. Cette minimisation permet aux utilisateurs de faire des estimations prudentes de la libération et du recouvrement. Parce que les stimulations électriques conduisent à l'accumulation de calcium qui favorise la libération des neurotransmetteurs post-stimulation, la durée de la stimulation influe sur les neurotrans post-stimulationMitter release parameters 18 , 19 . Sur la base de l'expérience de la modélisation, on a constaté qu'à mesure que la durée de stimulation augmente, τ R augmente et X R diminue, ce qui correspond aux effets prévus d'une accumulation accrue de calcium 20 .

L'équation 4 décrit le taux de recaptage de DA comme une extension du cadre de MM et incorpore un terme de K m dynamique, qui augmente pendant la stimulation pour modéliser une efficacité de recapture progressivement décroissante causée par les stimulations supraphysiologiques 2 , 16 . Le K m après la stimulation est maintenu constant à la valeur K m à la fin de la stimulation (K mES ).

figure-introduction-11085

où,

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(Pendant la stimulation) (après stimulation)

Les réponses stimulées de DA, en particulier des régions striatées ventrales, sont souvent insensibles aux changements de la valeur initiale de K m (K mi ), ce qui rend la définition d'une problématique de K mi . Ainsi, comme le cadre MM original, K mi est approximativement à 0,1-0,4 μ M pour les réponses DA collectées à partir des animaux témoins non traités 12 . Le terme Δ K m détermine l'ampleur du changement d'efficacité du recapture pendant la stimulation, qui, de notre expérience, est d'environ 2081; M au cours d'une stimulation de 60 Hz, 10 s. Les valeurs k et K minf déterminent comment K m change au fil du temps et l'augmentation de ces deux termes favorise la concavité de la phase ascendante. V max est le taux de recapture maximal qui concerne en partie la densité locale du transporteur DA, qui présente un gradient ventromédial à dorsolatéral 21 . En conséquence, les valeurs de V max dans le striatum dorsal (D-Str) sont généralement supérieures à 30 μ M / s mais généralement inférieures à 30 μ M / s dans les régions ventrales, comme le noyau accumbens (NAc) 6 .

Les directives générales ci-dessus peuvent aider à modéliser les données expérimentales de réponse DA, mais générer une simulation qui se rapproche de la réponse DA expérimentale nécessite un ajustement itératif des paramètres du modèle. La précision des paramètres du modèle peut être améliorée en obtenant des réponses DA à des stimulations supraphysiologiques qui fournissentUn substrat solide pour la simulation, ainsi que l'obtention et la modélisation de multiples réponses de DA à des stimulations de différentes durées sur le même site d'enregistrement ( p. Ex., 60-Hz, 5-s et 10-s stimulations) pour valider la précision des paramètres ( Voir les exemples de données). Pour démontrer, un ensemble de données est inclus avec le progiciel contenant des réponses DA stimulées par régiospécifique recueillies dans le noyau accumbens et le striatum dorsal, avant et après un défi pharmacologique qui a déjà été modélisé en utilisant le cadre QN. Par extension, les utilisateurs trouveront que cette méthodologie peut également être appliquée pour caractériser la cinétique de neurotransmission de DA dans divers contextes de maladie et des manipulations pharmacologiques.

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Protocole

1. Installation, préparation des données et lancement de QNsim1.0

  1. Téléchargez "QNsim1.0.zip" (fourni en complément) et extrayez-le dans un répertoire souhaité.
  2. Préparer des données de réponse DA stimulées pour la modélisation avec le logiciel en organisant une feuille de calcul dans laquelle chaque colonne contient une réponse temporelle DA convertie en μ M DA concentrations. Enregistrez ce fichier (.xlsx) dans le même répertoire que les fichiers de programme.
    Remarque: la feuille de calcul peut contenir plusieurs réponses dans une expérience individuelle ou plusieurs études contenant un nombre fixe de réponses (voir "Sample.xlsx" pour un exemple).
  3. Ouvrez le logiciel de l'environnement de programmation, accédez au répertoire "QNSim1.0" dans la fenêtre "Dossier actuel" et ouvrez le fichier intitulé "Initialisation.m". Cliquez sur "Exécuter" pour lancer l'écran d'initialisation ( Figure 1 ).

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Figure 1 : écran d'initialisation. Cet écran permet aux utilisateurs de poursuivre un projet existant en entrant un fichier de projet * .mat précédent (à gauche) ou pour commencer un nouveau projet à partir de données stockées de neurotransmission de DA stimulée (à droite). Des boîtes de texte sont fournies pour entrer le nom de fichier * .xlsx contenant les données, quelques descripteurs essentiels des données et le nom de fichier du projet * .mat qui contiendra toutes les données relatives au projet. Cliquez ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

2. Initialisation de l'environnement de simulation

Remarque: l'écran d'initialisation permet aux utilisateurs de commencer un nouveau projet (étape 2.1) ou de continuer avec un projet précédemment enregistré (étape 2.2).

  1. Option 1: Début d'un nouveau projet
    1. Dans la section Nouveau projet, tapez le nom du fichier tableur qui contient les données de réponse DA pour le projet ( par exemple, Sample.xlsx) dans la zone de texte du fichier de données [DA].
      Remarque: Le fichier doit être dans le même dossier que les fichiers de programme.
    2. À côté du temps de simulation, saisissez les points de temps correspondant au début et à la fin de la collecte de données (en secondes) par rapport au début de la stimulation. Par exemple, si la collecte de données commence 5 s avant la stimulation et se termine 35 s après, comme dans Sample.xlsx, entrez "-5" et "35".
    3. Entrez le nombre de réponses dans chaque étude à côté de la zone de texte correspondante.
    4. À côté de l'intervalle d'échantillonnage, saisissez l'intervalle expérimental d'échantillonnage des données en quelques secondes.
    5. À côté de Enregistrer sous (.mat), désignez le nom du fichier, y compris le type de fichier (.mat) où le projet doit être enregistré.
      Remarque: Il s'agit du fichier auquel on accède pour créer leDes simulations et tous les travaux peuvent être sauvegardés dans ce fichier de projet.
    6. Cliquez sur Créer un nouveau projet pour lancer la fenêtre Simulateur ( Figure 2 ).
  2. Option 2: Poursuivre un projet précédent
    1. Dans la section Continuer projet précédent de la fenêtre d'initialisation, entrez le nom de fichier.mat d'un projet précédemment commencé ( par exemple, Sample.mat).
      Remarque: Ce fichier doit être contenu dans le même dossier que les fichiers du programme logiciel.
    2. Cliquez sur Charger le projet existant pour lancer la fenêtre Simulateur ( Figure 2 ).

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Figure 2 : écran du simulateur. L'écran du simulateur permet aux utilisateurs de sélectionner les données expérimentales dans D et d'ajuster les paramètres de simulation en E pour modéliser l'expérimentationLes données. L'inspection visuelle de ( A, B et C ) peut alors aider au raffinement des paramètres de simulation afin que la simulation (lignes pointillées bleues) modélise les données expérimentales (lignes vertes épaisses). Ici, ( A ) contient des données expérimentales et simulées de concentration de DA contre temps. ( B ) est un graphique qui aide à estimer la publication DA post-stimulation. ( C ) est un graphique des premières dérivations expérimentales et simulées de la concentration de DA en fonction des données de temps de A ou du taux de débordement évoqué (EO). Le taux d'OE est théoriquement un équilibre entre les taux de réapprovisionnement, qui est superposé à ce graphique. Cliquez ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

3. Utilisation de la fenêtre Simulator

Remarque: L'écran Simulator permet de sélectionner l'expérimentationDonnées au modèle (étape 3.1), ajustez les paramètres pour simuler les données expérimentales de réponse DA (étape 3.2), sauvegardez / chargez les paramètres de modélisation pour chaque réponse DA (étape 3.3) et exportez les paramètres enregistrés (étape 3.4).

  1. Sélection de la réponse DA expérimentale à simuler.
    1. Sélectionnez la réponse DA expérimentale à simuler en saisissant le numéro d'étude, le numéro de réponse et la durée de la stimulation dans les zones de texte correspondantes. Appuyez sur la touche "enter" ou cliquez sur simuler pour commencer le processus de simulation, ce qui crée 3 graphiques contenant des données expérimentales (lignes vertes épaisses), des données simulées (lignes pointillées bleues) et des données simulées qui ne représentent pas la publication DA post-stimulation Lignes pointillées rouges), comme dans la figure 2 .
  2. Modélisation des réponses expérimentales de DA.
    Remarque: L'objectif de la modélisation est d'ajuster les paramètres du modèle relatifs à la libération de DA stimulée (étape 3.2.1), la recapture de DA (Étape 3.2.2) et la publication DA post-stimulation (étape 3.2.3) pour modéliser avec précision les réponses expérimentales de DA. La modélisation est un processus itératif dans lequel les paramètres de départ sont affinés jusqu'à ce que les paramètres produisent une réponse de DA simulée qui se rapproche des données expérimentales dans le graphique de DA contre Time (Panel A), qui peut être aidé en ajustant les données simulées aux données dérivées expérimentalement Le graphique des composants de post-stimulation estimés (Panneau B) et les taux de libération, recapture et diagramme EO (Panneau C).
    1. Ajustez les paramètres ΔDAR, ΔDARτ et DARss associés à la version DA ( Equation 2 ) pour correspondre à l'amplitude de la stimulation.
      Remarque: Ces paramètres ne sont que des estimations de départ qui seront raffinées, mais ΔDARτ = 25 et une valeur DARss 1/5 de ΔDAR sont des conditions de départ satisfaisantes. L'augmentation de l'un de ces paramètres augmentera l'amplitude dans le graphique DA versus Time et augmentera le rapport DATaux d'élimination dans le composant Estimation de la publication post-stimulation et les taux de libération, de recapture et de graphiques EO.
    2. Réglez les paramètres V max , K mi , ΔK m , K minf et k associés à la récupération de DA (Équation 4), de sorte que dans le panneau A, les données simulées se rapprochent de la forme de la phase ascendante des données expérimentales (vert épais Ligne) et de sorte que la simulation sans trace de sortie post-stim (ligne pointillée rouge) est inférieure à la trace de données expérimentales pour tous les points de temps après stimulation.
      Remarque: Cette étape nécessite probablement de réajuster les paramètres de publication DA (étape 3.2.1).
    3. Ajustez les paramètres XR, τR et m associés à la publication DA post-stimulation ( Equation 3 ), de sorte que la simulation se rapproche des données expérimentales dans le graphique DA contre Time.
      Remarque: X R doit prendre une valeur entre 0 et 1 et devrait généralement être supérieur à 0,7.
  3. Enregistrement / loConcernant les paramètres de modélisation.
    1. Une fois qu'un ensemble de paramètres modélise étroitement les données expérimentales, cliquez sur Enregistrer les paramètres, ce qui permettra d'enregistrer cet ensemble de paramètres pour la réponse donnée au fichier .mat pour le projet.
    2. Si nécessaire, chargez les paramètres précédemment enregistrés pour une réponse particulière en cliquant sur Load Parameters. Assurez-vous que le numéro d'étude approprié et le numéro de réponse sont entrés dans les champs de texte correspondants.
  4. Exportation de paramètres enregistrés.
    1. Dans la zone de texte à côté du bouton Exporter les paramètres, tapez le nom du fichier ( par exemple, Sample.txt) et cliquez sur Exporter les paramètres pour exporter un fichier texte avec tous les paramètres des simulations. Détaillez le fichier texte en utilisant des espaces pour générer une feuille de calcul de paramètres, comme dans la Figure 4 de la section Résultats représentatifs ci-dessous.

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Résultats

Dans le programme logiciel, on trouve des exemples de données de neurotransmission de DA obtenues à partir du striatum dorsal de rat (Étude 1) et du noyau accumbens (Étude 2) qui sont compilés dans "Sample.xlsx". La feuille de calcul contient les données de concentration de DA des réponses de base aux stimulations de 60 Hz, 10 s et 5 s et une réponse à une stimulation de 60 Hz, 5 s 35 minutes après l'administration de l'inhibiteur de transport de DA méthylphénidate (MPH) (10 mg / Kg, ip). L...

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Discussion

L'utilisation de FSCV pour étudier la neurotransmission de DA stimulée in vivo est née dans les années 1980 30 et continue d'être une source riche de données de neurotransmission in vivo avec une résolution spatiale et temporelle inégalée. Les réponses estimées de DA reflètent un équilibre complexe de la libération et du recouvrement de DA qui sont modulés par les stimulations électriques elles-mêmes. Le modèle QN intègre les principes de la recherche ...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n'ont rien à dévoiler.

Remerciements

Nous reconnaissons l'Institut de réadaptation de l'UPMC pour soutenir ce travail.

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matériels

NameCompanyCatalog NumberComments
MATLAB R2016a for Mac Mathworks
QNsim1.0In house software packageSoftware to model FSCV data using the QN framework

Références

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