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요약

빠른 스캔 순환 voltammetry 약물, 질병 및 기타 실험 조작의 맥락 에서 생체 내 도파민 신경 전달을 모니터링 할 수 있습니다. 이 연구는 도파민 방출 및 재 흡수 역학의 평가를 정량화하기위한 양적 신경 생물학 모델에 따라 전기 자극 된 도파민 반응을 모델링하는 소프트웨어 인 QNsim1.0의 구현을 설명합니다.

초록

중추 도파민 (DAergic) 경로는 주의력, 동기 부여 및 운동과 같은 광범위한 기능에 중요한 역할을합니다. 도파민 (DA)은 주의력 결핍 과다 활동 장애, 파킨슨 병 및 외상성 뇌 손상을 포함하는 질병 및 장애에 연루되어있다. 따라서, DA 신경 전달 및 그것을 연구하는 방법은 강렬한 과학적 관심사이다. 생체 내 고속 스캔 순환 전압 법 (FSCV)은 미세한 시간 및 공간 해상도로 DA 농도 변화를 선택적으로 모니터링 할 수있는 방법입니다. 이 기술은 도파민 신경 전달의 임펄스 흐름을 제어하기 위해 상승 DAergic 경로의 전기 자극과 함께 일반적으로 사용됩니다. 자극 된 DA 신경 전달 패러다임은 명확한 형태로 견고한 DA 반응을 생성 할 수 있지만 운동 분석에 적합하도록 만들지 만, DA 방출 및 청색의 측면에서 반응을 해석하는 방법에 대한 많은 논쟁이 여전히 남아 있습니다ce 구성 요소. 이러한 우려를 해소하기 위해 자극 된 DA 신경 전달의 양적 신경 생물학적 (QN) 프레임 워크가 최근에 자극 된 DA 반응의 과정에서 DA 방출 및 재 흡수의 역 동성을 현실적으로 모델링하기 위해 개발되었습니다. 이 모델의 기초는 자극 된 DA 신경 전달에서 얻은 실험 데이터와 다양한 연구에서 채택 된 신경 전달 원리에 기반합니다. QN 모델은 DA 반응을 모델링하기 위해 자극 된 DA 방출 및 재 흡수 역학과 관련된 12 개의 매개 변수를 구현합니다. 이 작업은 QNsim1.0을 사용하여 DA 반응을 시뮬레이트하는 방법을 설명하고 자극 된 도파민 방출 및 재 흡수 역학의 변화를 체계적으로 식별하기 위해 구현 된 원리를 자세히 설명합니다.

서문

도파민 (DA) 신경 전달은 다양한인지 기능 및 행동 기능에 필수적인 역할을하며, 그의 기능 장애는 몇 가지 일반적인 질병 및 장애에 연루되어있다. 따라서, DA 신경 전달이 질병 모델 및 약물 약리학의 맥락에서 어떻게 변화되는지를 평가하기 위해 생체 내 DA 신경 전달 물질을 정량적으로 연구하는 정확한 방법을 개발하는 것이 중요합니다. 빠른 스캔 순환 전압 법 (FSCV)은 미세 공간 및 시간 해상도 로 생체 내 DA 신경 전달을 모니터링 할 수 있습니다. 깨어있는 동물에서 생리적 DA 신경 전달을 모니터링하는 것은 가능하지만, 마취 된 동물에서 상승하는 도파민 성 경로의 전기적 자극은 DA 신경 전달의 향상된 동역학 분석에 적합한 견고한 DA 반응을 생성 할 수 있습니다.

전기적으로 자극 된 DA 반응은 DA 방출과 재 흡수의 역동적 인 상호 작용과 해석을 반영합니다의 반응은 Michaelis-Menten (MM) 모델 12 라고 불리는 자극 된 DA 신경 전달의 단순한 모델을 주로 사용했습니다. MM 모델은 식 (1)에 의해 기술 된 바와 같이, 일정한 DA 방출 속도 및 일정한 재 흡수 효율성 ( 즉, DA 재 흡수 속도와 세포 외 DA 농도 사이의 관계)의 관점에서 DA 반응을 기술하기위한 3 가지 변수로 구성된다 :
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(DA 방출) (DA 재 흡수)

수학 식 1에서, f 는 자극의 빈도이고; [DA] p 는 자극의 맥박 당 추정 된 DA 농도 증가이다; Vmax는 추정 된 최대 재 흡수율을 나타내고; Km은 이론적으로 DAT의 50 %를 포화시키는 세포 외 DA 농도와 동등한 것으로 추정되는 MM 상수이며, 최대 재 흡수율의 반이된다. 이 differential 방정식은 [DA] p , V max 및 K m 매개 변수를 추정하여 실험적인 DA 응답을 시뮬레이트하기 위해 통합 될 수 있습니다.

MM 모델은 다양한 실험적 환경에서 DA 신경 전달 동역학에 대한 이해를 현저히 향상 시켰지만, MM 모델은 상회 생리 학적 자극에 의해 유도 된 DA 반응을 모델링 할 때 적용 가능성을 제한하는 단순한 근본 가정을한다. 예를 들어, MM 모델은 볼록한 방식으로 상승하는 경우에만 DA 응답 모양을 근사 할 수 있지만, 배면 선조체 지역에서 발견되는 점진적인 (오목한) 상승 응답을 설명 할 수 없습니다 12 . 따라서, MM 모델 가정은 자극 된 DA 신경 전달의 동적 방출 및 재 흡수 과정을 정확하게 포착하지 못한다.

실제 퀀트에 따라 자극 된 DA 반응을 모델링하려면itative 프레임 워크, 양적 신경 생물학 (QN) 프레임 워크는 보완 연구 및 실험 2 에서 유도 자극 신경 전달 동역학의 원리를 기반으로 개발되었습니다. 신경 전달 연구의 다양한 라인은 (1) 자극 된 신경 전달 물질 방출은 자극 과정 동안 속도가 감소하는 역동적 인 과정이며, (2) 2 상 부식 동역학으로 자극 후 단계에서 계속 방출되며, (3) DA 재 흡수 효율은 자극 자체의 지속 기간 동안 점차적으로 억제된다. 이 세 가지 개념은 QN 프레임 워크의 기초가되며, DA 방출 및 재 흡수의 역학을 설명하는 12 개의 매개 변수로 구성된 3 가지 식 ( 표 1 )을 제공합니다. QN 프레임 워크는 이질적 실험 DA 응답 유형뿐만 아니라 p자극 매개 변수 및 약물 투여의 실험적 조작의 수정 된 효과 2 , 6 . 데이터 모델링 접근법을 개선하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하지만 미래의 실험은 자극 된 DA 신경 전달 패러다임에서 유도 된 추론을 상당히 추가하는 신경 생물학 기반 모델링 접근법의 이점을 크게 누릴 수 있습니다.

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표 1 : 방정식과 매개 변수 모델링 . 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

이 튜토리얼에서는 QNsim 1.0을 사용하여 자극 된 DA 반응 데이터를 모델링하여 DA 방출을 추정하고 동역학을 재 흡수하는 방법에 대해 설명합니다. 실제 실험 데이터 수집 및 홍보여기서는 설명하지 않고 일시적인 DA 농도 데이터 만 필요로한다. QN 프레임 워크의 이론적 지원 및 토대는 이전에 광범위하게 설명되었지만 QN 프레임 워크를 DA 응답 데이터 모델에 적용하는 실제적인 관점은 아래에 설명되어 있습니다.

QN 프레임 워크는 DA 반응 데이터로부터 의미있는 운동 정보를 추출하기 위해 1) 동적 DA 방출, 2) DA 재 흡수 및 3) 이러한 과정에 대한 초음파 생리 학적 자극의 효과 사이의 동적 상호 작용을 모델링합니다. QN 프레임 워크는 장기 분석 ( 예 : 60Hz, 10 초 자극)의 고도로 초음속 자극을 사용하여 얻은 FSCV 데이터를 모델링하는 데 가장 적합하며 동적 분석을 위해 견고한 DA 반응을 생성합니다. 기본 릴리스 및 재 흡수 프로세스의 정확한 모델링에 따라 모델 매개 변수를 사용하여 ex의 모양을 근사해야하는 DA 응답을 시뮬레이션 할 수 있습니다시정 DA 반응.

QN 프레임 워크의 방정식은 자극 된 DA 반응 동안 DA 방출 및 재 흡수 속도를 나타냅니다. QN 프레임 워크는 DA 방출 속도가 자극 과정에서 기하 급수적으로 감소 할 때 자극 시작시 (t stim)부터 시간의 함수로서 자극 DA 방출 속도를 설명합니다. 이것은 다른 보고서 ( 식 2 )와 유사하게 소포 보충을 설명하기 위해 정상 상태 DA 방출 속도 (DARss)가 추가되어 쉽게 해제 할 수있는 풀의 고갈과 일치합니다.

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Δ DAR, Δ DAR τ 또는 DARss를 증가시키는 것과 같이 DA 방출 속도를 증가시키는 조작은 DA 대 시간 플롯에 대한 응답 진폭을 증가시킵니다. 각 파라메ter는 DA 응답 모양에 차별적으로 기여합니다. 증가하는 DARss와 ΔDAR τ 는 모두 반응의 상승 위상을보다 선형 (덜 볼록)하게 만듭니다. Δ DAR τ를 감소 시키면 Δ DAR의 크기에 의해 제어되는 볼록도가 촉진됩니다. 모델링 경험에 따르면, DARss는 일반적으로 ΔDAR의 1/5 미만이다. 따라서 Δ DAR은 주로 DA 응답의 전체 응답 진폭을 결정하는 릴리스 매개 변수입니다.

자극 후 DA 방출 속도는 자극 후 시간의 함수 (t post )로 자극 말기 (DAR ES )에서 자극 된 DA 방출 속도의 연속으로서 식 3 에 의해 모델링된다. 사후 자극성 DA 방출 속도는 이전에 설명한 것처럼 15 일 2 차원 붕괴 패턴을 따르고 급격한 지수 붕괴 단계와 2 차 모델링을위한 선형 선형 붕괴 단계를 거친다lcium 의존성 신경 전달 물질 방출 과정.

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(급격한 지수 감쇠) (선형 선형 감쇠)

자극 후 DA 방출이 얼마나되는지를 결정하는 것은 현재 불가능합니다. 이러한 제한은 자극 후 DA 방출의 추정치를 체계적으로 최소화하고 변화하는 자극 지속 시간을 사용하여 동일한 기록 사이트에서 수집 된 일련의 실험적 DA 반응에 대한 모델 파라미터를 검증함으로써 해결할 수 있습니다. 이 최소화는 사용자가 방출과 재 흡수를 보수적으로 추정 할 수있게 해줍니다. 전기적 자극은 자극 후 신경 전달 물질 방출을 촉진하는 칼슘 축적을 유도하기 때문에 자극 지속 시간은 자극 후 신경 전달에 영향을 미친다지터 방출 매개 변수 18 , 19 . 모델링 경험을 바탕으로 자극 지속 시간이 증가함에 따라 τ R이 증가하고 X R이 감소하여 칼슘 축적이 커질 것으로 예상되는 효과와 일치한다는 것이 발견되었습니다 20 .

식 4 는 MM 프레임 워크의 확장으로서의 DA 재 흡수율을 기술하고, 상회 생리 학적 자극에 의한 점차적으로 감소하는 재 흡수 효율을 모델링하기위한 자극 동안 증가하는 동적 Km 항을 포함한다. 자극 후 K m 는 자극이 끝날 때 K m 값에서 일정하게 유지된다 (K mES).

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어디에,

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(자극 중) (자극 후)

자극 된 DA 반응, 특히 복부 선조체 부위에서의 반응은 초기 Km 값 (Km)의 변화에 ​​민감하지 않으므로 Km 값을 문제가되는 것으로 정의합니다. 따라서, 원래의 MM framework과 마찬가지로, Ki mi 는 대조군 미처리 동물 12 에서 수집 된 DA 반응에 대해 0.1-0.4μM으로 근사된다. ΔKm 항은 자극 동안 재 흡수 효율 변화의 정도를 결정하는데, 이는 우리의 경험으로부터 약 2081; 60Hz, 10 초의 자극 동안 k와 K minf 값은 K m 이 시간에 따라 어떻게 변하는지를 결정하고,이 항들 중 어느 하나를 증가 시키면 상승 단계의 오목 함이 촉진됩니다. Vmax 는 국소 DA 전달체 밀도에 부분적으로 관련된 최대 재 흡수율이며, 이는 배측 외측 구배 21을 나타낸다. 따라서, Dorsal striatum (D-Str)의 Vmax 값은 일반적으로 30uM / s 이상이지만 일반적으로 중격 (NAc) 6 과 같은 복부 영역에서 30μM / s 미만입니다.

위의 일반 지침은 실험용 DA 응답 데이터를 모델링하는 데 도움이 될 수 있지만 실험용 DA 응답을 근사하는 시뮬레이션을 생성하려면 모델 매개 변수를 반복적으로 조정해야합니다. 모델 매개 변수의 정확성은 다음을 제공하는 탁월한 생리 학적 자극에 대한 DA 반응을 얻음으로써 향상 될 수 있습니다.( 예 : 60Hz, 5 초 및 10 초 자극)에서 다양한 지속 시간의 자극에 대한 여러 DA 반응을 얻고 모델링하여 매개 변수의 정확성을 검증하는 것 ( 예 : 60Hz, 5 초 및 10 초 자극) 샘플 데이터 참조). 입증하기 위해 데이터 집합은 QN 프레임 워크를 사용하여 이미 모델링 된 약리학 적 도전 이전과 이후에 측위 핵과 등쪽 선조에 수집 된 위치 특이성 자극 DA 반응을 포함하는 소프트웨어 패키지에 포함되어 있습니다. 확대하여, 사용자는이 방법론이 다양한 질병 상황 및 약리학 적 조작에서 DA 신경 전달의 동력학을 특성화하기 위해 유사하게 적용될 수 있음을 발견 할 것이다.

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프로토콜

1. 설치, 데이터 준비 및 시작 QNsim1.0

  1. "QNsim1.0.zip"(부록으로 제공)을 다운로드하여 원하는 디렉토리에 추출하십시오.
  2. 스프레드 시트를 조직하여 소프트웨어 프로그램으로 모델링 한 자극 된 DA 반응 데이터를 준비하십시오. 각 컬럼에는 μ DA 농도로 변환 된 일시적인 DA 반응이 포함되어 있습니다. 이 (.xlsx) 파일을 프로그램 파일과 동일한 디렉토리에 저장하십시오.
    참고 : 스프레드 시트는 개별 실험 또는 고정 된 수의 응답이 포함 된 여러 연구에 여러 응답을 포함 할 수 있습니다 (예제는 "Sample.xlsx"참조).
  3. 프로그래밍 환경 소프트웨어를 열고 "현재 폴더"창의 "QNSim1.0"디렉토리로 이동 한 다음 "Initialization.m"이라는 제목의 파일을 엽니 다. "실행"을 클릭하여 초기화 화면을 시작하십시오 ( 그림 1 ).

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그림 1 : 초기화 화면. 이 화면에서 사용자는 기존 * .mat 프로젝트 파일 (왼쪽)을 입력하여 기존 프로젝트를 계속하거나 자극 된 DA 신경 전달 데이터 (오른쪽)에 저장된 새 프로젝트를 시작할 수 있습니다. 데이터를 포함하는 * .xlsx 파일 이름, 데이터의 몇 가지 필수 설명자 및 프로젝트와 관련된 모든 데이터를 포함하는 * .mat 프로젝트 파일 이름을 입력하기 위해 텍스트 상자가 제공됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

2. 시뮬레이션 환경의 초기화

참고 : 초기화 화면에서는 사용자가 새 프로젝트를 시작하거나 (2.1 단계) 이전에 저장 한 프로젝트를 계속 진행할 수 있습니다 (2.2 단계).

  1. 옵션 1: 새 프로젝트 시작하기
    1. 새 프로젝트 섹션에서 프로젝트의 DA 응답 데이터 ( 예 : Sample.xlsx)가 포함 된 스프레드 시트 파일의 이름을 [DA] 데이터 파일 텍스트 상자에 입력하십시오.
      참고 : 파일은 프로그램 파일과 동일한 폴더에 있어야합니다.
    2. 시뮬레이션 시간 옆에 자극 시작과 관련하여 데이터 수집의 시작과 끝에 해당하는 시간 (초)을 입력하십시오. 예를 들어 데이터 수집이 자극 5 초 전에 시작되고 35 초 후에 끝나면 Sample.xlsx 에서처럼 "-5"와 "35"를 입력합니다.
    3. 해당 텍스트 상자 옆의 각 스터디에서 응답 수를 입력하십시오.
    4. 샘플링 간격 옆에 실험 데이터 샘플링 간격을 초 단위로 입력하십시오.
    5. 다른 이름으로 저장 (.mat) 옆에서 프로젝트가 저장 될 파일 유형 (.mat)을 포함하여 파일 이름을 지정하십시오.
      참고 : 이것은 파일을 생성하기 위해 액세스 할 파일입니다.시뮬레이션 및 모든 작업을이 프로젝트 파일에 저장할 수 있습니다.
    6. 새 프로젝트 생성을 클릭하여 시뮬레이터 창을 시작하십시오 ( 그림 2 ).
  2. 옵션 2 : 이전 프로젝트 계속하기
    1. 초기화 창의 계속 이전 프로젝트 섹션에 이전에 시작한 프로젝트의 파일 이름 ( 예 : Sample.mat)을 입력하십시오.
      참고 :이 파일은 소프트웨어 프로그램 파일과 동일한 폴더에 있어야합니다.
    2. 기존 프로젝트로드를 클릭하여 시뮬레이터 창을 시작하십시오 ( 그림 2 ).

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그림 2 : 시뮬레이터 화면. 시뮬레이터 화면을 통해 사용자는 D에서 실험 데이터를 선택하고 E에서 시뮬레이션 매개 변수를 조정하여 실험을 모델링 할 수 있습니다데이터. ( A, B 및 C )의 육안 검사는 시뮬레이션 매개 변수의 세밀화를 도울 수 있으므로 시뮬레이션 (파란색 점선)은 실험 데이터 (두꺼운 녹색 선)를 모델링합니다. 여기서, ( A )는 실험적이며 시뮬레이션 된 DA 농도 대 시간 데이터를 포함합니다. ( B )는 자극 후 DA 방출을 평가하는 데 도움이되는 그래프입니다. ( C )는 A로부터의 시간 데이터 대 evoked overflow (EO)의 DA 농도와 실험 및 시뮬레이션 된 1 차 미분의 플롯입니다. EO의 비율은 이론적으로 릴리스 - 재 흡수 비율의 균형이며이 그래프에 겹쳐 있습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

3. 시뮬레이터 창 사용하기

참고 : 시뮬레이터 화면에서는 실험실을 선택할 수 있습니다.(3.2 단계), 각 DA 응답 (3.3 단계)에 대한 모델링 매개 변수 저장 및로드, 저장된 매개 변수 내보내기 (3.4 단계) 등의 작업을 수행 할 수 있습니다.

  1. 시뮬레이션 할 실험적인 DA 응답 선택.
    1. 스터디 번호, 응답 번호 및 자극의 지속 시간을 해당 텍스트 상자에 입력하여 시뮬레이션 할 DA 반응을 선택하십시오. 실험 데이터 (두꺼운 녹색 선), 시뮬레이션 데이터 (파란색 파선) 및 자극 후 DA 방출을 설명하지 않는 시뮬레이션 데이터를 포함하는 3 개의 그래프를 생성하는 시뮬레이션 프로세스를 시작하려면 "enter"키를 누르거나 시뮬레이션을 클릭하십시오 빨간색 점선). 그림 2 .
  2. 실험적인 DA 반응 모델링.
    주 : 모델링의 목적은 자극 된 DA 방출 (단계 3.2.1), DA 재 흡수 (단계 3.2.1)단계 3.2.2) 및 자극 후의 DA 방출 (단계 3.2.3)을 실험적 DA 반응을 정확하게 모델링한다. 모델링은 시뮬레이션 매개 변수가 DA 대 시간 그래프 (패널 A)의 실험 데이터를 근사화하는 시뮬레이션 된 DA 응답을 산출 할 때까지 시작 매개 변수가 정제되는 반복적 인 과정입니다. 시뮬레이션 된 데이터를 실험에서 파생 된 데이터에 맞추면 도움이됩니다 예상 자극 후 성분 그래프 (패널 B) 및 방출, 재 흡수 및 EO 그래프의 속도 (패널 C).
    1. 자극의 진폭과 일치하도록 DA 방출 ( 수식 2 )과 관련된 ΔDAR, ΔDARτ 및 DARss 매개 변수를 조정합니다.
      참고 :이 매개 변수는 정제 될 초기 예상치이지만 ΔDARτ = 25이고 ΔDAR의 1/5 인 DARss 값은 만족스러운 시작 조건입니다. 이러한 매개 변수를 늘리면 DA 대 시간 그래프의 진폭이 증가하고 DA 관련성이 증가합니다추정 된 자극 후 방출 성분의 방출 속도, 방출, 재 흡수 및 EO 그래프의 속도.
    2. 패널 A에서 실험 데이터의 상승 단계의 모양과 비슷하게 DA 재 흡수 (식 4)와 관련된 Vmax, Kmi, ΔKm, Kminf 및 k 매개 변수를 조정합니다 (두꺼운 녹색 자극 후 방출 추적 (빨간색 점선)이없는 시뮬레이션이 모든 자극 후 시간 지점에 대한 실험 데이터 추적보다 작도록하는 것이 바람직하다.
      참고 :이 단계에서는 DA 릴리스 매개 변수를 재조정해야합니다 (3.2.1 단계).
    3. 자극 후 DA 방출 ( 방정식 3 )과 관련된 XR, τR 및 m 매개 변수를 조정하여 시뮬레이션이 DA 대 시간 그래프의 실험 데이터를 근사화하도록합니다.
      참고 : X R 은 0과 1 사이의 값을 가져야하며 일반적으로 0.7보다 커야합니다.
  3. 절약 / 낮음모델링 매개 변수를 포함합니다.
    1. 일련의 매개 변수가 실험 데이터를 면밀히 모델링 한 다음 매개 변수 저장을 클릭하면 프로젝트의 .mat 파일에 대한 응답에 대한 매개 변수 집합이 저장됩니다.
    2. 필요한 경우,로드 매개 변수를 클릭하여 특정 응답에 대해 이전에 저장된 매개 변수를로드하십시오. 해당 스터디 번호와 응답 번호가 해당 텍스트 상자에 입력되었는지 확인하십시오.
  4. 저장된 매개 변수 내보내기.
    1. Export Parameters 버튼 옆에있는 텍스트 상자에 파일 이름 ( 예 : Sample.txt)을 입력하고 Export Parameters를 클릭하여 시뮬레이션의 모든 매개 변수가 포함 된 텍스트 파일을 내 보냅니다. 아래의 대표 결과 섹션의 그림 4 에서와 같이 매개 변수 스프레드 시트를 생성하려면 공백을 사용하여 텍스트 파일을 구분하십시오.

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결과

이 소프트웨어 프로그램에는 쥐의 등쪽 줄무늬 (연구 1)와 "Sample.xlsx"로 컴파일 된 중추 신경계 (연구 2)에서 얻은 샘플 DA 신경 전달 데이터가 포함되어 있습니다. 스프레드 시트에는 60 Hz, 10 s 및 5 s 자극에 대한 기본 반응의 DA 농도 데이터와 DA 전달 저해제 메틸 페니 데이트 (MPH) (10 mg / kg)의 투여 후 35 분 60 Hz, 5 s 자극에 대한 반응이 포함되어 있습니다. kg, ip). 자극 된 DA 반응 데이터는 소프?...

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토론

FSCV를 사용하여 생체 내에서 자극 된 DA 신경 전달은 1980 년대 30 에서 유래되었으며 지금까지도 비교할 수없는 공간적 및 시간적 해결책을 지닌 생체 내 신경 전달 데이터의 풍부한 원천이 되고 있습니다. 자극 된 DA 반응은 전기 자극 자체에 의해 조절되는 DA 방출 및 재 흡수의 복잡한 균형을 반영합니다. QN 모델은 현대 신경 전달 연구의 원리를 동적 인 방출 ...

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공개

저자는 공개 할 것이 없습니다.

감사의 말

우리는이 작업을 지원하는 UPMC 재활원을 인정합니다.

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자료

NameCompanyCatalog NumberComments
MATLAB R2016a for Mac Mathworks
QNsim1.0In house software packageSoftware to model FSCV data using the QN framework

참고문헌

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