La motivation de la récompense de l’alcool: prédicteurs de l’auto-administration progressive d’alcool par voie intraveineuse chez l’homme

Résumé

Cette étude vise à montrer que le paradigme du système de perfusion assistée par ordinateur (CAIS) à rapport progressif est une méthode fiable et sensible qui peut être utilisée pour examiner les propriétés motivantes associées à l’auto-administration d’alcool chez l’homme.

Résumé

Le paradigme d’auto-administration du ratio progressif (RP) est une méthode préclinique courante utilisée pour examiner la motivation d’un médicament attribuée à une envie, une récompense ou le soulagement d’un affect négatif. Le système de perfusion d’alcool assisté par ordinateur (CAIS) permet un comportement d’auto-administration d’alcool par voie intraveineuse chez l’homme. Ce système permet à l’investigateur de contrôler la trajectoire de chaque récompense supplémentaire de concentration d’alcool dans l’haleine (BrAC) et le BrAC maximal autorisé dans une session. Ce paradigme permet aux participants de gagner ces récompenses d’alcool en utilisant une séquence de pressions sur les boutons spécifiée par l’enquêteur. Le système utilise un algorithme basé sur un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie pour obtenir la même exposition incrémentielle BrAC chez chaque participant. Les participants (n = 11) ont pris part à deux séances identiques pour examiner la fiabilité des tests-retests, et un groupe supplémentaire (n = 73) a terminé une seule séance. Les sessions ont commencé par une phase d’amorçage de 25 minutes : les participants ont été invités à appuyer sur un bouton un nombre croissant de fois par récompense, accumulant quatre trajectoires BrAC incrémentielles standardisées. La deuxième phase comprenait un paradigme de relations publiques ad-lib d’une durée de 125 min. Chaque récompense nécessitait un nombre croissant d’appuis sur les boutons. Les mesures de l’auto-administration comprenaient : la BrAC moyenne et maximale, les récompenses totales gagnées, le nombre total de grammes d’éthanol consommés par unité d’eau corporelle totale, le nombre total d’appuis sur les boutons et le taux moyen d’appui sur les boutons. Les mesures d’auto-administration étaient fortement corrélées entre les sessions et au sein de celles-ci, démontrant la fiabilité des tests et la cohérence interne. Les antécédents récents de consommation d’alcool étaient fortement associés aux mesures d’auto-administration; Les plus gros buveurs ont choisi une plus grande auto-administration d’alcool. Ces résultats indiquent la fiabilité et la sensibilité de cette méthode d’auto-administration intraveineuse d’alcool à rapport progressif pour évaluer les propriétés motivationnelles de l’alcool, avec le potentiel d’améliorer les tests de l’efficacité de nouveaux médicaments censés réduire la consommation d’alcool. Cette méthode peut être utilisée pour comprendre les déterminants génétiques et environnementaux de l’auto-administration d’alcool chez l’homme.

Introduction

Les propriétés addictives des drogues peuvent être évaluées à l’aide de paradigmes d’auto-administration. Des paradigmes d’auto-administration ont été utilisés pour étudier le développement de la dépendance à l’alcool dans les modèles animaux ^1,2,3, ainsi que l’efficacité des médicaments utilisés pour traiter la dépendance à l’alcool en réduisant la consommation d’alcool chez les individus 4,5,6. Afin d’évaluer les propriétés motivationnelles de l’alcool, un paradigme de calendrier de ratio progressif (RP) a été développé en utilisant de l’alcool intraveineux. Les horaires de relations publiques nécessitent une quantité de travail prédéfinie et croissante pour obtenir la prochaine récompense. Le dernier niveau de travail terminé pour obtenir une récompense (récompenses totales gagnées) est appelé le point de rupture (BP). Ainsi, la PA est une mesure de la motivation de ce renforçateur.

Les investigations précliniques ont utilisé le paradigme du calendrier PR pour évaluer une variété de facteurs impliqués dans la motivation à travailler pour l’éthanol, tels que les récepteurs sigma^7,8, le récepteur glucocorticoïde⁹, les déterminants génétiques 10^, ainsi que le criblage de cibles moléculaires pour le développement de médicaments¹¹. Les études humaines ont été moins approfondies dans leur utilisation du paradigme des relations publiques pour caractériser la motivation de la recherche d’alcool, bien qu’il ait été utilisé pour étudier d’autres drogues d’abus telles que l’héroïne et la cocaïne^12,13.

Les études sur l’alcool chez l’humain utilisant un calendrier de RP ont principalement utilisé des méthodes d’auto-administration d’alcool par voie orale, examinant l’effet de la naltrexone¹⁴, ainsi que le rôle de la dopamine 15 et de la nicotine¹⁶ dans l’auto-administration d’alcool. Dans ces études, l’alcool est généralement administré par ingestion d’un mélange d’alcool à diverses concentrations dans une variété de véhicules et est souvent effectué dans un « bar de laboratoire ». Ils offrent soit des « boissons standardisées » qui contiennent des quantités fixes d’alcool par boisson, soit des quantités d’alcool ajustées au poids corporel par boisson 4,5,6,17,18^, établissant généralement une exposition maximale. Les paradigmes PR par ingestion rencontrent plusieurs difficultés liées au dosage. Une variabilité importante de l’absorption et des quantités moindres dans la distribution et le métabolisme de l’alcool entre les participants signifient que la trajectoire brAC progressive après la consommation de chaque récompense ne peut être contrôlée ou normalisée. La quantité d’alcool fournie doit être limitée de manière à ce que le BrAC cumulé de l’absorbeur le plus rapide ne dépasse pas les limites de sécurité¹⁹. La motivation à rechercher de l’alcool est également sujette à des variations dans les attentes et l’expérience des participants concernant les caractéristiques de la boisson employée.

Une autre approche comprend l’administration intraveineuse (IV) d’alcool. La méthode du système d’auto-administration d’alcool par voie intraveineuse décrite ici utilise un modèle pharmacocinétique physiologique (PBPK) pour calculer en continu les débits précis de perfusion requis pour produire un BrAC spécifié. Les paramètres du modèle PBPK sont individualisés, en fonction des valeurs connues d’âge, de sexe, de taille et de poids. La compensation des différences individuelles dans la pharmacocinétique de l’alcool et l’évitement de la variabilité de l’absorption permettent de contrôler directement l’exposition progressive à l’alcool plutôt secondairement par son dosage. Cet ajustement en temps réel permet à l’expérimentateur de contrôler l’évolution temporelle du BrAC incrémental d’une personne à n’importe quel taux, niveau et durée d’exposition^{souhaités 20,21}. Les expositions supplémentaires sont les mêmes pour chaque participant, ce qui donne un paradigme dans lequel la variation de la trajectoire globale reflète la variation de la motivation du participant plutôt que des variations pharmacocinétiques. Étant donné que ce système d’auto-administration d’alcool par voie intraveineuse calcule l’évolution temporelle future de BrAC en temps réel, l’initiation d’une récompense qui dépasserait une limite de sécurité prédéfinie peut être empêchée²². Ainsi, chaque participant bénéficie d’un accès sûr à toute la gamme d’exposition conçue dans l’expérience. Avec l’administration intraveineuse, le participant n’a pas non plus d’expérience sur laquelle fonder ses attentes quant aux conséquences de la consommation d’alcool autres que l’effet de l’alcool.

Des études antérieures d’auto-administration d’alcool par voie intraveineuse utilisant un paradigme d’accès libre ont démontré une grande variabilité entre les individus dans le comportement d’auto-administration²³ et une fiabilité élevée test-retest lors de séances répétées chez des buveurs sains non dépendants²⁴. L’auto-administration d’alcool par voie intraveineuse a été utilisée dans une étude pilote qui utilisait une tâche attentionnelle comme forme de travail requise. L’étude a conclu que le paradigme est efficace pour détecter une interaction entre le génotype et le traitement au lorazépam dans la motivation à rechercher de l’alcool²⁵. Des travaux ultérieurs ont identifié des différences entre les sexes en réponse à l’abstinence²⁶. Ce modèle s’est avéré être un modèle parallèle translationnel humain pour les comportements précliniques de « désir »²⁷. Une autre étude utilisant ce système a démontré que les personnes induites dans un état d’humeur négatif qui présentaient des scores d’urgence négatifs plus élevés avaient un point de rupture plus élevé et un travail cumulatif plus élevé avec des effets spécifiques au sexe^28,29.

Dans la présente étude, les récompenses BrAC ont été délivrées en perfusant une solution d’éthanol V / V à 6% à travers une veine de la fosse ante-cubitale du coude³⁰. Le travail a été défini par le nombre d’appuis sur les boutons nécessaires pour recevoir une augmentation progressive de BrAC. Le nombre d’appuis sur les boutons a augmenté pour chaque récompense suivante. Au moment où le participant travaillait pour sa 10e^récompense, il devait appuyer sur le bouton 1 600 fois, et pour la 15e^{, près} de 10 000 fois. Chaque récompense comprenait une augmentation de 7,5 mg / dL par rapport au BrAC actuel, augmentant au taux de 3,0 mg / dL par minute pendant 2,5 minutes, puis descendant au taux de -1,0 mg / dL par minute jusqu’à ce que la récompense suivante soit initiée. Les 25 premières minutes comprenaient quatre expositions à l’amorçage à 2,5 minutes d’intervalle, c’est-à-dire la réception des quatre expositions d’amorçage dans les 10 premières minutes, ce qui a donné un pic de BrAC proche de 30 mg / dL. Cette procédure a permis au participant de faire l’expérience d’une récompense d’alcool ainsi que de s’entraîner à utiliser le bouton. Ensuite, le participant s’est reposé pendant 15 minutes. Après cet intervalle d’amorçage de 25 minutes, une période de relations publiques ad-lib d’une durée de 2 h a commencé. Les mesures de l’auto-administration comprenaient : le BrAC moyen et le pic, les récompenses totales gagnées, le nombre total de grammes d’EtOH consommés par unité d’eau corporelle totale, le nombre total d’appuis sur les boutons et le taux moyen d’appui sur les boutons.

À ce jour, il y a eu un petit nombre d’études sur les calendriers de RP avec l’alcool chez les humains et moins d’utilisation d’alcool IV. Par conséquent, l’étude visait à développer un modèle avec un calendrier de relations publiques utilisant un système d’auto-administration assisté par ordinateur auquel les humains répondraient. Le deuxième objectif était d’évaluer la fiabilité test-retest des mesures de PR de l’alcool telles que l’exposition au BrAC résultant du comportement d’auto-administration d’alcool et de la réponse chez les participants sains non dépendants. Le troisième objectif était d’examiner l’influence des antécédents récents de consommation d’alcool et du sexe sur ce comportement d’auto-administration d’alcool. Étant donné que l’exposition supplémentaire au BrAC était la même d’un participant à l’autre, l’influence de ces facteurs a pu être évaluée, ainsi que les réponses individuelles à l’alcool. Les autres facteurs d’intérêt étaient les mesures de la personnalité et de l’attente.

En démontrant la répétabilité de la réponse de l’individu à l’horaire de RP et sa sensibilité à divers déterminants (tels que les antécédents récents de consommation d’alcool), ce paradigme peut être qualifié pour évaluer l’efficacité des médicaments sur la motivation pour le trouble de consommation d’alcool, ainsi que le rôle de la génétique dans le trouble de consommation d’alcool. Cette approche de laboratoire améliorerait la compréhension des déterminants génétiques et environnementaux du comportement d’auto-administration d’alcool et de la motivation à consommer de l’alcool.

Protocole

Ce protocole suit les lignes directrices du comité d’éthique de la recherche humaine des National Institutes of Health.

1. Mesures initiales de soins infirmiers et mise en place

1. Effectuer un alcootest pour s’assurer d’un BrAC nul.
2. Prenez des signes vitaux d’intérêt tels que la température, la fréquence respiratoire, la pression artérielle et la fréquence cardiaque. Confirmez l’âge et le sexe. Prenez la taille (cm) et le poids (kg).
3. Prélever un échantillon d’urine pour un dépistage de drogues urinaires pour tous les participants. Effectuer un test de grossesse bêta-hCG urinaire pour les femmes. Assurez-vous que les deux sont négatifs pour poursuivre l’étude.
4. Fournir aux participants un repas métabolique standardisé de 350 kcal.
5. Remplissez un bref historique médical pour déterminer les visites récentes à l’hôpital, les maladies, les nouveaux médicaments depuis leur visite de dépistage pour tout changement qui pourrait avoir une incidence significative sur leur sécurité pendant l’étude et la qualité des données recueillies.
6. Administrer un questionnaire récent sur les antécédents de consommation d’alcool afin d’évaluer tout changement dans la consommation d’alcool depuis leur visite de dépistage.
7. S’il y a des constatations médicales cliniquement significatives, alertez le personnel infirmier et de recherche.
8. Insérez un cathéter IV de 20 G dans une veine de la fosse antécubitale du bras non dominant pour la perfusion d’alcool. Fixez le positionnement, rincez le cathéter à demeure avec un rinçage de 5 ml de solution saline préremplie et coiffez le cathéter.
9. Confirmer la livraison de l’infusat d’alcool, y compris le nom du participant, l’âge, le sexe et la date d’expiration.
10. Obtenir des aliquotes des deux poches intraveineuses et tester la solution pour vérifier la concentration correcte d’alcool à l’aide d’un réfractomètre.
11. Demandez au participant d’uriner sa vessie.
12. Administrer les mesures de base d’intérêt.

2. Installer une pompe IV

1. Assurez-vous que la pompe IV est branchée sur une prise.
2. Connectez la tubulure IV standard aux poches de perfusion. Faites passer l’infusat sur toute la longueur du tube IV à l’aide de la pompe IV pour saturer la surface intérieure du tube et éliminer toute bulle d’air importante.
3. Choisissez suffisamment d’ensembles de tubes entre le bras du participant à perfuser et la pompe IV en fonction de la proximité de la salle de bain afin que le participant puisse utiliser les toilettes tout en restant connecté à la pompe intraveineuse.
4. Connectez le câble Ethernet de l’ordinateur à la pompe.
5. Allumez la pompe en appuyant sur le bouton gris Power ON en haut à droite.
6. Appuyez sur le bouton Volume Infused sur le côté gauche. Assurez-vous que les chiffres indiquent zéro.
7. Si les chiffres ne sont pas à zéro, appuyez sur le bouton Effacer .
8. Appuyez sur le bouton Options/Modifier . Appuyez sur le chiffre 4 pour sélectionner l’option de contrôle de l’ordinateur.
9. Utilisez les boutons fléchés sur la rangée supérieure de la pompe pour sélectionner Oui et appuyez sur Entrée.
10. Assurez-vous qu’un contrôle informatique clignote sur le dessus de l’écran de la pompe.

3. Configuration de l’ordinateur portable (Figure 1)

REMARQUE : Les sections ci-dessous sont effectuées à l’aide du logiciel et des accessoires associés au PCSRA.

1. Connectez le bouton Boisson que le participant utilise pour cliquer pour prendre un verre dans le portail USB le plus proche du participant.
2. Assurez-vous que le bouton Boisson est connecté avant d’ouvrir le logiciel, sinon le logiciel ne détectera pas le bouton.
3. Insérez le dongle.
4. Sélectionnez le lecteur pour entrer le mot de passe.
5. Une fois le mot de passe accepté, ouvrez le lecteur intitulé SecuDrive pour accéder au logiciel.
6. Double-cliquez sur l’icône du logiciel.
7. Cliquez sur Fichier > Nouvelle session
8. Créez un nom de fichier en utilisant le numéro de participant souhaité.
9. Enregistrez les données sur le bureau, pas sur le dongle, car le logiciel peut surcharger le dongle et planter.
10. Sélectionnez l’expérience PR dans le menu déroulant intitulé Sélectionner une expérience.
11. Lorsque l’écran de configuration apparaît pour demander des informations supplémentaires sur le participant, remplissez les champs demandant le numéro d’identification du participant, sélectionnez « Standard » comme type d’étude, puis entrez le sexe et l’âge dans les champs étiquetés appropriés.
12. Entrez la taille (cm) et le poids (kg) dans les champs obligatoires en utilisant les données recueillies plus tôt dans la visite.
13. Cliquez sur le bouton Soumettre .
    REMARQUE: Le panneau graphique et la fenêtre « bienvenue » pour le participant apparaîtront maintenant à l’écran.
14. Déplacez la fenêtre sur le moniteur du participant en cliquant et en faisant glisser sur l’écran. Agrandissez en plein écran pour que le participant puisse le voir.

4. Séance d’auto-administration du ratio progressif (PR) (Figure 2)

1. Offrez aux participants une pause salle de bain avant de commencer. Ensuite, connectez la tubulure IV des poches de perfusion au participant. Lisez les instructions au participant.
   REMARQUE : Les instructions doivent inclure ce que les participants ne sont pas autorisés à faire (c.-à-d. lire, travailler, utiliser leur téléphone), ce qui se passera pendant l’expérience, comme les mesures en série recueillies et toute information concernant l’échelle de travail croissante pour recevoir des boissons.
2. Sur l’ordinateur portable, cliquez sur le bouton Démarrer / Exécuter en haut de l’écran.
   REMARQUE: Une invite apparaît sur le moniteur des participants, les invitant à cliquer sur le bouton Boire pour leurs récompenses d’amorçage.
3. Demandez au participant d’appuyer sur le bouton Boire dès que le moniteur l’invite à prendre ses quatre doses d’amorçage normalisées individuellement. Rappelez au participant de commencer à appuyer sur le bouton Boisson chaque fois que l’invite à l’écran apparaît afin qu’il atteigne son BrAC attendu dans les 10 minutes.
   REMARQUE: Toute la phase d’amorçage devrait durer 10 minutes. Les doses nécessitent respectivement 2, 4, 7 et 10 pressions sur les boutons afin d’atteindre environ 30 mg / dL (0,030 g / dL).
4. À la marque de 10 minutes (immédiatement après la dernière boisson d’amorçage), recueillir le BrAC et la pression artérielle. Administrer les mesures subjectives de réponse.
5. Entrez le BrAC dans le logiciel en appuyant sur Ctrl + B et en tapant la valeur (c’est-à-dire 0,030). Cela entraînera l’ajustement de l’algorithme si nécessaire. Répétez cette étape chaque fois qu’un BrAC est collecté.
6. Laissez le participant se reposer pendant 10 min.
   REMARQUE: Le système de perfusion continuera à fournir l’infusat avec un profil de vitesse qui permet d’obtenir une descente linéaire en BrAC et ne comptera aucune pression sur les boutons jusqu’à ce que la phase ad-lib commence.
7. À la marque de 20 minutes, recueillir le BrAC et la pression artérielle. Administrer les mesures subjectives de réponse.
8. À la marque de 25 minutes, informez le participant que la barre est ouverte et incluez toutes les instructions supplémentaires requises pour l’expérience. N’interrompez pas les efforts de travail lorsque vous collectez des mesures auprès du participant.
   NOTE: Cette instruction marque le passage de la phase d’amorçage à la phase d’auto-administration volontaire; Les participants s’efforcent maintenant de gagner une récompense à tout moment et à tout moment, ou de faire une pause ou de s’arrêter. Chaque boisson nécessite un nombre croissant d’appuis sur les boutons avant que la récompense ne soit initiée.
9. À la marque de 45 minutes, collectez les mesures BrAC, de pression artérielle et de réponse subjective.
10. Continuez à recueillir des mesures de réponse subjective, la pression artérielle et BrAC toutes les 15 minutes jusqu’à la marque de 165 minutes.
11. Entrez immédiatement les mesures BrAC dans le système pour vous adapter à toute erreur de modélisation.

5. Fin de la session

1. Cliquez sur l’onglet Données du logiciel et sélectionnez Exporter.
   REMARQUE : Le système crée un fichier . CAS de toutes les données horodatées pertinentes pour l’expérience, y compris le nombre de participants, les dates, les données morphométriques, les paramètres PBPK, la trajectoire BrAC, le profil de débit de perfusion, les mesures BrAC, l’historique des boutons, l’alcool utilisé, les pauses aux toilettes et tous les commentaires du technicien saisis pendant la session. Le. Le fichier CAS est protégé en écriture mais peut être utilisé pour relire la session à n’importe quelle date ultérieure.
2. Retirez le cathéter IV.
3. Appuyez sur le bouton Volume Infusé sur le côté gauche de la pompe pour voir les valeurs.
4. Consigner le volume total d’infusat utilisé dans le schéma de traitement.
5. Retirez le cathéter IV.
6. Continuer à recueillir le BrAC toutes les 15 à 30 minutes jusqu’à ce que le BrAC soit inférieur à 20 mg/dL (0,02) ou jusqu’à ce que les critères de rejet propres à l’étude soient satisfaits.
   REMARQUE: Le protocole se termine ici. Les étapes suivantes concernent les problèmes de dépannage potentiels et l’analyse des données.

6. Dépannage des boutons de boisson

1. N’arrêtez pas la session si le bouton Boisson perd la connexion avec le logiciel et ne répond plus à une pression.
2. Retirez le bouton Boisson du port et placez-le dans un autre port de l’ordinateur.
   REMARQUE: Le port d’origine n’est plus reconnu par le logiciel.
3. Cliquez sur Afficher sur l’écran du logiciel, faites défiler vers le bas et sélectionnez Map Drink Buttons.
4. Une fois qu’une fenêtre contextuelle apparaît à l’écran, sélectionnez le bouton Boisson (signalant au logiciel son nouvel emplacement) afin que l’adresse du nouvel emplacement du bouton soit saisie pour le bouton Boisson .
5. Sélectionnez OK dans la fenêtre contextuelle de l’écran de l’ordinateur.
6. Appuyez à nouveau sur le bouton Boisson et laissez le participant accepter la boisson.

Résultats

Les volontaires ont été présélectionnés par entrevue téléphonique et amenés pour une première visite de dépistage. Un examen physique et des antécédents médicaux, des tests sanguins pour la fonction hépatique et la chimie sanguine de routine, ainsi qu’un dépistage urinaire des drogues illicites ont été effectués. Les antécédents récents de consommation d’alcool ont été évalués à l’aide du Timeline Followback (TLFB)³¹ et du Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT)³².

Les participants ont été exclus s’ils avaient des problèmes médicaux cliniquement significatifs, s’ils utilisaient des médicaments sur ordonnance ou en vente libre connus pour interagir avec l’alcool au cours des 2 à 4 dernières semaines, s’ils avaient reçu un diagnostic à vie ou actuel de dépendance à une substance ou à l’alcool; cherche actuellement un traitement pour des troubles liés à la consommation d’alcool; la présence de symptômes de sevrage cliniquement significatifs (un score de >8 à l’évaluation du sevrage de l’Institut clinique (CIWA)⁾³³, ou la grossesse chez les femmes. D’autres études sur l’administration d’alcool par voie intraveineuse ont inclus des participants ayant reçu un diagnostic de dépendance à l’alcool au cours de leur vie, ainsi que des participants actuels si le participant ne cherche pas de traitement.

Afin de mieux comprendre le rôle des espérances d’alcool sur la motivation à recevoir des récompenses pour l’alcool, le Questionnaire sur les effets de l’alcool (AEFQ)³⁴ a été administré. De plus, des mesures subjectives des réponses ont été recueillies au départ et en série au cours de la séance d’étude afin d’examiner la consommation d’alcool à l’aide du questionnaire sur l’expérience du PCSRA (QEC), du questionnaire sur les crises d’alcool (QUA)³⁵ et les effets de l’alcool à l’aide du questionnaire sur les effets des drogues (QDE)³⁶. Les mesures du travail à ratio progressif comprennent le nombre total d’appuis sur les boutons pour toutes les récompenses, le nombre total de fausses pressions sur les boutons (une tentative incomplète d’appuyer sur le bouton / ou d’appuyer plus vite que le taux maximal), le temps total de récompense (le temps passé à appuyer sur le bouton pour l’alcool), le taux moyen d’appui sur le bouton et la fraction de pression sur le faux bouton. Parmi les autres mesures, mentionnons le pic de BrAC, le BrAC moyen, les récompenses totales obtenues et le total de l’éthanol consommé. Ces mesures n’incluent pas la partie amorçage de la session.

Les données ont été analysées à l’aide du modèle linéaire général univarié pour comparer les mesures IV-ASA pour les hommes et les femmes (tableau 1) et les répondants faibles et élevés (tableau 2). Les analyses corrélationnelles r de Pearson ont été effectuées pour comparer les mesures IV-ASA (figure 3) et IV-ASA de la session 1 et de la session 2 avec les mesures récentes des antécédents de consommation d’alcool (figure 4). Enfin, des analyses univariées du modèle linéaire général ont été effectuées pour comparer les répondants faibles et élevés sur les mesures des espérances d’alcool (figure 5) et les mesures de réponse subjective pendant la phase d’amorçage (figure 6) et pour les scores de réponse subjective de pointe (figure 7).

Cent quinze participants en bonne santé et non dépendants de l’alcool ont été recrutés pour cette étude. Seize participants ont été exclus en raison de problèmes de disponibilité, huit en raison de pannes du système lors de la 2e visite^{de perfusion} , six en raison de raisons médicales (c.-à-d. hypotension artérielle, évanouissement, etc.) et un en raison de ne pas répondre aux critères d’inclusion (c.-à-d. diagnostic de dépendance à l’alcool). Par conséquent, un total de 84 participants ont été utilisés dans l’analyse finale. L’échantillon était composé de 54,8 % d’hommes (n = 46) et de 67,9 % de Blancs/Caucasiens (n = 57). Le tableau 3 résume les caractéristiques démographiques de l’échantillon analytique.

Les effets des différences entre les sexes ont été évalués sur les mesures des antécédents de consommation d’alcool ainsi que sur les résultats des séances (tableau 1). Les femmes et les hommes n’étaient pas significativement différents selon les mesures récentes des antécédents de consommation d’alcool, comme l’ont déclaré l’AUDIT et TLFB 90 Days. En ce qui concerne les mesures de séance, la seule différence statistiquement significative entre les sexes était la quantité totale d’EtOH consommée. Cette différence significative était attendue étant donné que les hommes ont des volumes totaux d’eau corporelle plus élevés que les femmes, et ces différences pharmacocinétiques sont ajustées par le programme. Le sexe était un covariant dans toutes les analyses ultérieures.

Un sous-ensemble de participants (N = 11) a participé à deux séances identiques. Les coefficients de corrélation r de Pearson ont été calculés en comparant les variables d’auto-administration de la session 1 et de la session 2 du pic BrAC, des récompenses totales gagnées, du nombre total d’appuis sur les boutons et du taux moyen d’appui sur les boutons. Le r de Pearson variait de 0,81 à 0,96 (P ≤ 0,002). La fiabilité test-retest était élevée pour la méthode du rapport progressif pour toutes les mesures d’auto-administration (figure 3). Des coefficients de corrélation ont également été utilisés pour examiner la cohérence interne entre les mesures d’auto-administration. Le r de Pearson variait de 0,71 à 0,96 (p < 0,01). Comme prévu, le nombre total de récompenses était fortement corrélé avec le pic de BrAC, le BrAC moyen et le total d’EtOH infusé (données non présentées).

Comme prévu, il y avait une variabilité substantielle dans le comportement d’auto-administration (Figure 8). En comparant les données des séances avec les antécédents de consommation d’alcool récents, nous avons constaté que le nombre de jours de consommation d’alcool au cours des 90 derniers jours était étroitement associé aux comportements de consommation d’alcool en laboratoire (Figure 4). Ces associations comprennent des mesures régulières telles que le pic de BrAC, le BrAC moyen (non représenté dans la figure) et l’EtOH total. Les mesures propres au système, telles que le taux moyen et la fraction des fausses pressions sur les boutons, étaient également associées aux mesures récentes des antécédents de consommation d’alcool. Le r de Pearson variait de 0,257 à 0,314 (p ≤ 0,025).

Pour évaluer la relation entre le comportement de recherche d’alcool et les réponses subjectives tout au long de la session, une division médiane (médiane = 5) a été effectuée sur le total des récompenses gagnées, ce qui a donné 2 groupes étiquetés répondants faibles et répondeurs élevés. Les répondants élevés avaient des mesures significativement plus élevées des antécédents de consommation d’alcool au cours des 90 derniers jours et du nombre de jours de consommation abusive au cours des 90 derniers jours (tableau 2). Comme prévu, les répondeurs les plus élevés ont insisté significativement plus de fois pour les perfusions au cours de la session que les répondeurs faibles et ont passé plus de temps à travailler pour ces récompenses (tous les p < 0,001). Les réponses subjectives ont été analysées en comparant les moyennes de groupe au départ pendant la phase d’amorçage du PR comme pendant la phase d’auto-administration du PR. Les répondants faibles ont signalé plus d’attentes négatives globales d’alcool (p = 0,023) au départ, y compris des attentes de déficience cognitive et physique (p = 0,022) (figure 5).

Au cours de la phase d’amorçage, les répondeurs faibles et élevés étaient significativement différents sur les mesures CEQ et DEQ (Figure 6). Les répondants élevés auraient été prêts à payer plus d’argent pour leur prochain verre (p = 0,038). Les répondants faibles ont ressenti davantage l’alcool après l’amorçage (p = 0,001) et se sont sentis plus intoxiqués après l’amorçage (p < 0,001).

Au cours de la phase de RP open bar, les répondants élevés et faibles étaient significativement différents sur les mesures DEQ de « goût » (p = 0,014) et de « désir » (p = 0,001) d’alcool (figure 7). Les répondants élevés avaient une envie plus élevée d’alcool, comme le montre le score total AUQ (p = 0,003). Ils étaient également toujours prêts à payer plus cher pour leur prochain verre à la fin de la phase de relations publiques open bar (p < 0,001).

Figure 1 : Mise en place des matériaux lors de la session d’essai. Schéma de la configuration de la pompe IV, du bouton de travail, de l’ordinateur portable et de l’écran de saisie de données à partir du logiciel. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 2 : Chronologie des événements. Chronologie de la session d’amorçage, de la session ad-lib et des mesures collectées. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 3 : Fiabilité test-retest chez n = 11 sujets effectuant 2 sessions identiques. La session 1 est sur l’axe des abscisses, et la session 2 est sur l’axe des y. Il y avait des corrélations statistiquement significatives entre les mesures de consommation d’alcool de la session 1 et de la session 2 pour : le pic de BrAC, le total des récompenses gagnées, le nombre total d’appuis sur les boutons et le taux moyen d’appui sur les boutons. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 4 : Antécédents récents de consommation d’alcool et mesures de séance. Représentation graphique de la relation statistiquement significative entre les antécédents de consommation d’alcool à l’aide du suivi chronologique de 90 jours (TLFB) et les mesures de consommation d’alcool pendant la séance d’auto-administration. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 5 : Espérances d’alcool. Les attentes en matière d’alcool au départ étaient significativement différentes entre les répondants faibles et élevés. Les répondants faibles s’attendaient à plus d’effets négatifs globaux de l’alcool au départ et, en particulier, à une déficience cognitive et physique plus importante en raison de l’alcool. *p < 0,05 Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 6 : Réponse subjective après la phase d’amorçage. La réponse subjective à la marque de 20 minutes était significativement différente entre les répondants faibles et élevés. Les répondants élevés étaient prêts à payer plus cher pour leur prochain verre après l’amorçage, comme l’indique le CEQ. Les répondants faibles ont senti l’alcool plus directement après l’amorçage et se sont sentis plus intoxiqués, comme l’indique le DEQ. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0,001 Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 7 : Réponse subjective pendant la phase de barre ouverte à rapport progressif. La réponse subjective pendant la phase open bar était significativement différente entre les répondants faibles et élevés. Les répondants élevés ont signalé des scores de pointe plus élevés pour aimer l’alcool et vouloir de l’alcool sur le DEQ. Ils ont également signalé une envie ou une envie d’alcool plus élevée sur l’AUQ. Les répondants élevés étaient prêts à payer plus cher pour leur prochain verre à la fin de la phase de bar ouvert, comme l’indique le CEQ. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0,001 Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 8 : Trajectoires BrAC. Les graphiques documentent les trajectoires BrAC prévues pendant toute la session (y compris la phase d’amorçage). À la marque de 10 minutes, la plupart des participants ont atteint un BrAC de 30 mg / dL, ce qui était le BrAC souhaité pour la phase d’amorçage. La variabilité de la phase d’auto-administration reflète la sensibilité du paradigme aux différences entre les participants. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

	Femmes (N = 38)	Hommes (N = 46)
Antécédents de consommation d’alcool :
Total boissons	92,8 ± 120,7	93,9 ± 72,9
Journées de consommation d’alcool	25,1 ± 12,9	27,7 ± 14,3
Boissons par jour	3.3 ± 2.3	3,4 ± 1,6
Journées de consommation excessive d’alcool	8,9 ± 11,5	6,4 ± 9,1
Mesures de session :
Pic BrAC	34,6 ± 17,7	37,9 ± 21,0
BrAC moyen	21,4 ± 15,6	23,3 ± 18,7
Total des récompenses gagnées	5,4 ± 3,3	5,5 ± 3,8
Total d’EtOH consommé (grammes) **	16,8 ± 7,6	25,6 ± 15,0
Nombre de pressions sur les boutons	2035.2 ± 2657.1	2940.7 ± 5179.5
Nombre de pressions sur de faux boutons	445,7 ± 828,2	585,0 ± 1112,4
Temps de récompense total	1146,9 ± 1277,3	1460,0 ± 1643,3
Taux moyen d’appui sur les boutons	1,9 ± 1,1	2,3 ± 1,6
Faux bouton appuie sur la fraction	0,12 ± 0,12	0,16 ± 0,14
Faux bouton appuie sur la fraction	0,12 ± 0,12	0,16 ± 0,14

Tableau 1 : Différences entre les sexes dans les mesures de la consommation d’alcool. Le premier panel fait état de mesures de suivi temporel de 90 jours (TLFB). Les hommes et les femmes n’étaient pas significativement différents (p > 0,05) sur les mesures des antécédents de consommation, ce qui indique qu’ils buvaient de la même manière à l’extérieur du laboratoire. Le deuxième panneau montre les mesures de consommation des sessions. Les mâles et les femelles n’étaient significativement différents que sur la quantité totale d’éthanol consommée (**p = 0,005). Cette différence est proportionnelle aux différences entre les sexes dans l’eau corporelle totale et reflète probablement la différence de consommation nécessaire pour atteindre des pics de BrAC comparables.

	Faibles répondants (n = 45)	Intervenants élevés (n = 39)
Antécédents de consommation d’alcool :
Nombre total de boissons*	73,5 ± 48,4	116,4 ± 129,4
Journées de consommation d’alcool	24,8 ± 13,6	28,7 ± 13,7
Boissons par jour	3,2 ± 1,6	3,7 ± 2,3
Journées de consommation abusive d’alcool*	5,7 ± 7,4	9,6 ± 12,6
Mesures de session :
Pic BrAC**	26,4 ± 12,4	47,9 ± 20,0
BrAC moyenne**	12,6 ± 9,5	33,8 ± 17,4
Total des récompenses gagnées**	2,5 ± 1,6	8,7 ± 1,9
Total de l’EtOH consommé (g) **	15,2 ± 6,6	29,1 ± 14,4
Nombre d’appuis sur les boutons**	225,1 ± 242,1	5191,8 ± 5046,0
Nombre de fausses pressions sur les boutons**	37,9 ± 75,3	1080,5 ± 1240,9
Total du temps de récompense**	386,4 ± 961,3	2393,7 ± 1246,9
Taux moyen d’appui sur les boutons**	1,7 ± 1,4	2,6 ± 1,4
Faux bouton appuie sur la fraction**	0,09 ± 0,11	0,20 ± 0,13

Tableau 2 : Différences entre les répondants faibles et élevés dans les mesures des antécédents de consommation d’alcool. Le tableau fait état de mesures de suivi chronologique de 90 jours (TLFB) et de mesures d’auto-administration intraveineuse (IV-ASA). Les répondants faibles et les répondants élevés étaient significativement différents pour le nombre total de boissons et le nombre de jours de consommation abusive d’alcool (tous les p < 0,05). Ces différences indiquent que ces participants ont des antécédents de consommation d’alcool différents qui se reflètent également dans leur comportement de relations publiques en laboratoire. Les répondants faibles avaient des mesures IV-ASA significativement plus faibles que les répondeurs élevés (tous les p < 0,001).

Construire		Moyenne ± S.D. (pourcentage)
Sexe	Femelle	38 (45.2%)
	Mâle	46 (54.8%)
Course	Blanc	57 (67.9%)
	Afro-Américain/Noir	12 (14.3%)
	Asiatique	9 (10.7%)
	Métis	5 (6.0%)
	Inconnu	1 (1.2%)
Âge		24,8 ± 3,0
Années d’études		15,9 ± 3,0
Revenu du ménage	Médian	De 30 000 $ à 39 999 $

Tableau 3 : Données démographiques de l’échantillon analytique. Ce tableau donne une ventilation des caractéristiques de notre échantillon.

Discussion

Ce protocole fournit des preuves qu’une procédure d’auto-administration d’alcool intraveineuse progressive mesure avec succès la motivation pour la consommation d’alcool chez l’homme. La méthodologie étend le modèle préclinique original de rapport progressif chez l’homme³⁷. Les résultats des tests-retests indiquent que ce paradigme fournit un protocole fiable pour tester la motivation à rechercher de l’alcool lors de visites répétées. Ce protocole est également sensible à la variabilité du comportement de consommation d’alcool au cours d’une séance, mesures qui peuvent avoir le potentiel d’influencer la motivation pour l’alcool, telles que les attentes en matière d’alcool, et d’associer des différences dans les antécédents récents de consommation d’alcool et peuvent refléter les réponses subjectives à l’alcool au cours de la session. L’efficacité de cette procédure a également été étayée par d’autres mesures, montrant une plus grande réponse subjective en termes de désir de plus d’alcool^27,28,29,38 et une plus grande consommation d’alcool ³⁹.

Étant donné que l’administration intraveineuse d’alcool est associée à des calculs individualisés du débit de perfusion basés sur la PBPK, une amélioration significative des méthodes orales d’alcool (qui peuvent avoir une différence de 3 à 4 fois) est obtenue¹⁹. Le PCSRA réduit considérablement ces différences interindividuelles dans la distribution et l’élimination de l’alcool en contournant l’absorption gastro-intestinale. À l’aide de l’algorithme basé sur le modèle PBPK²⁰ mentionné ci-dessus, le système prescrit ensuite la trajectoire incrémentielle de BrAC, qui peut ensuite être ajustée par l’investigateur pour son protocole spécifique^22,23,27.

Ce protocole fournit une plate-forme pour la consommation d’alcool qui est simple à modifier pour correspondre aux caractéristiques étudiées dans le groupe de participants et peut être ajustée pour refléter la question d’intérêt. Par exemple, l’inclusion d’une phase d’amorçage était spécifique à cette étude; D’autres options consistent à supprimer la phase d’amorçage ou à fournir un niveau cible ou une exposition spécifique. Ces modifications comprennent des ajustements aux propriétés de la récompense, au travail requis pour obtenir une récompense, au moment de l’administration d’alcool, à la durée de l’étude, au seuil de sécurité et à la capacité d’inclure une récompense alternative, généralement un placebo (p. ex., une solution saline).

Dans les expériences utilisant l’ingestion d’alcool, l’attention portée aux préoccupations en matière de sécurité limite la quantité d’alcool disponible pour le participant pour l’administration au cours d’une étude; le pic de BrAC qui en résulte est généralement beaucoup plus faible que celui qu’un participant consommerait à l’extérieur du laboratoire. En utilisant la perfusion intraveineuse combinée à une modélisation PBPK individualisée en temps réel de la trajectoire future de BrAC, le système contrôle l’exposition. Une limite de sécurité peut être prescrite, et tous les participants ont accès à des BrAC de pointe typiques de la consommation excessive d’alcool s’ils le souhaitent. Les limites de sécurité actuellement recommandées sont de 120 mg / dL chez les buveurs modérés, de 150 mg / dL chez les gros buveurs et de 180 mg / dL chez les buveurs dépendants. Dans le paradigme du libre accès, certains buveurs atteindront et maintiendront ces limites. Dans le paradigme PR, l’exposition maximale au BrAC peut être limitée en spécifiant la séquence des exigences de l’ensemble de travail, compte tenu de l’exposition à la récompense incrémentielle choisie. En utilisant une méthode de rapport progressif, le résultat utilisé pour mesurer le désir d’alcool est la quantité de travail produite pour recevoir une exposition à l’alcool satisfaisant ce désir. En outre, la mesure des fausses pressions sur les boutons peut être une limitation. D’autres facteurs peuvent influencer le nombre de fausses pressions sur les boutons, tels que la fatigue, le type de bouton utilisé (notre bouton par rapport à un clic de souris) ou l’intoxication alcoolique. Des variantes de cette approche appliquée par Plawecki et al. ont été utilisées pour surmonter cette limitation à l’aide d’une tâche de RP modifiée appelée tâche d’attention constante (CAT)^25,26.

La limitation la plus importante est l’absence d’un cadre naturaliste, car cette procédure est généralement effectuée dans un hôpital ou un laboratoire et utilise une méthode d’administration d’alcool en dehors de l’expérience du participant. Plus avantageusement, en éliminant les indices environnementaux de la consommation d’alcool, ces contraintes permettent aux expérimentateurs de réintroduire ces éléments dans l’expérience. Par exemple, l’écran de l’ordinateur peut être formaté pour inclure un bar, la pièce où l’expérience est menée peut être modifiée pour ressembler davantage à un bar, des indices olfactifs d’alcool ou des indices visuels d’alcool peuvent également être introduits.

L’importance de cette méthode est qu’elle offre un contrôle direct de l’exposition incrémentielle au BrAC, ce qui donne une autonomie et une flexibilité en termes d’administration d’alcool que les méthodes orales d’alcool ne peuvent pas fournir. Il est important de noter que ce paradigme d’auto-administration d’alcool intraveineux à rapport progressif traduit l’effort de travail en expositions qui sont cohérentes chez les participants et entre eux et produisent des résultats facilement mesurables. Le fichier de configuration définissant les séquences de travail et les expositions de récompenses incrémentielles est simple à modifier et à adapter aux expériences. Une méthode alternative pour prescrire le travail qui utilise de l’alcool IV et un rapport progressif comprend une composante d’attention^25,26. Cette méthode exige que le participant travaille pour l’alcool en effectuant une tâche qui nécessite une attention constante pour être exécutée avec succès. Cette méthode s’adapte pour compenser à la fois les effets de l’alcool et de la fatigue.

L’une des applications les plus importantes de cette méthode est le développement de médicaments en laboratoire. L’application de ce système aux populations cliniques pertinentes est une orientation très prometteuse et importante pour déterminer l’efficacité des médicaments sur la motivation pour les récompenses d’alcool. Test-retest de ce protocole soutient la fiabilité des mesures, tandis que le ratio progressif atténue l’inquiétude des gros buveurs atteignant le plafond BrAC tout en maintenant une mesure traitant directement de la motivation pour la recherche d’alcool. De plus, l’utilisation de ce protocole peut offrir une meilleure occasion d’examiner les déterminants génétiques et environnementaux de la recherche d’alcool.

matériels

Name	Company	Catalog Number	Comments
Alcohol Infusate	AKORN Pharmaceuticals	https://www.akorn.com/	95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote
Breath Alcohol Meter  Draeger models 6820 or 5820	Draeger Safety Diagnostics	https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820	To collect breathalyzer readings
Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS)	Indiana University		To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki
Digital Refractometer	Atago	PR-32α (atago-usa.com)	To test the alcohol concentration of the infusate
Griffin Powermate buttons	CDW Government Inc.		Item was discontinued 2018; currently working on a replacement
iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump	Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA	http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/	Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website.
Laptop/Computer	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook _type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22)	OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment.
Secure Dongle	SecuTech	https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb	For CAIS software and data storage
StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable - M/M	CDW Government Inc.	StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable - M/M - ICUSB232V2 - - (cdwg.com)	To connect laptop to IV pump
StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable - Serial Adapter	CDW Government Inc.	StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable - Serial Adapter - ICUSB232C2 - - (cdwg.com)	To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh	To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh	To connect laptop to IV pump
USB extension cable 12'	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh	To connect and extend the button in reach of the participant
VGA Cable 12'	BestBuy	https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115	To  connect monitor to laptop