Method Article
Это исследование направлено на то, чтобы показать, что парадигма компьютерной алкогольно-инфузионной системы прогрессивного соотношения (CAIS) является надежным и чувствительным методом, который может быть использован для изучения мотивирующих свойств, связанных с самостоятельным введением алкоголя у людей.
Парадигма самоуправления Progressive Ratio (PR) является распространенным доклиническим методом, используемым для изучения мотивации к препарату, приписываемой тяге, вознаграждению или облегчению негативного аффекта. Компьютерная система инфузии алкоголя (CAIS) обеспечивает внутривенное самостоятельное введение алкоголя у людей. Эта система предоставляет исследователю контроль над траекторией каждой добавочной концентрации алкоголя в выдыхаемом воздухе (BrAC) и максимальным BrAC, разрешенным в сеансе. Эта парадигма позволяет участникам зарабатывать эти алкогольные награды, используя последовательность нажатий кнопок, указанных исследователем. Система использует физиологически основанный алгоритм на основе фармакокинетической модели для достижения одинакового инкрементного воздействия BrAC у каждого участника. Участники (n = 11) приняли участие в двух идентичных сессиях для проверки надежности теста-повторного теста, а дополнительная группа (n = 73) завершила одну сессию. Сессии начинались с 25-минутной фазы прайминга: участникам было поручено нажимать кнопку все большее количество раз за вознаграждение, накапливая четыре стандартизированные инкрементные траектории BrAC. Вторая фаза включала в себя ad-lib, PR-парадигму продолжительностью 125 минут. Каждая награда требовала увеличения количества нажатий кнопок. Показатели самоуправления включали: средний и пик BrAC, общее количество заработанных вознаграждений, общее количество граммов этанола, потребляемого на единицу общей воды в организме, общее количество нажатий кнопок и среднюю скорость нажатия кнопки. Показатели самоуправления были сильно коррелированы как между сессиями, так и внутри них, демонстрируя надежность и внутреннюю согласованность тестов и повторного тестирования. Недавняя история употребления алкоголя была тесно связана с мерами по самоуправлению; более пьющие люди предпочли большее самостоятельное употребление алкоголя. Эти результаты указывают на надежность и чувствительность этого метода внутривенного самостоятельного введения алкоголя с прогрессивным соотношением для оценки мотивационных свойств алкоголя, с потенциалом для улучшения тестирования эффективности новых лекарств, которые, как считается, уменьшают потребление алкоголя. Этот метод может быть использован для понимания генетических и экологических детерминант самостоятельного введения алкоголя у человека.
Аддиктивные свойства наркотиков могут быть оценены с помощью парадигм самоуправления. Парадигмы самоуправления были использованы для изучения развития алкогольной зависимости на животных моделях 1,2,3, а также эффективности препаратов, применяемых для лечения алкогольной зависимости путем снижения употребления алкоголя у лиц 4,5,6. С целью оценки мотивационных свойств алкоголя была разработана парадигма графика прогрессивного соотношения (PR) с использованием внутривенного алкоголя. Графики PR требуют заранее определенного, увеличивающегося объема работы для получения следующего вознаграждения. Последний выполненный уровень работы для получения вознаграждения (total заработанных вознаграждений) называется переломным моментом (BP). Таким образом, BP является мерой мотивации для этого подкрепления.
Доклинические исследования использовали парадигму ГРАФИКА PR для оценки различных факторов, участвующих в мотивации к работе на этанол, таких как сигма-рецепторы 7,8, глюкокортикоидный рецептор9, генетические детерминанты10, а также скрининг на молекулярные мишени для разработки лекарств11. Исследования на людях были менее обширными в использовании парадигмы PR для характеристики мотивации поиска алкоголя, хотя она использовалась для изучения других наркотиков злоупотребления, таких как героин и кокаин12,13.
Исследования алкоголя на людях, использующие график PR, в основном использовали методы самостоятельного введения перорального алкоголя, изучая влияние налтрексона14, а также роль дофамина15 и никотина16 в самостоятельном приеме алкоголя. В этих исследованиях алкоголь обычно вводится путем проглатывания смеси алкоголя в различных концентрациях в различных транспортных средствах и часто проводится в «лабораторных условиях бара». Они предлагают либо «стандартизированные напитки», которые содержат фиксированное количество алкоголя на напиток, либо скорректированное с учетом массы тела количество алкоголя на напиток 4,5,6,17,18, как правило, устанавливая максимальное воздействие. Парадигмы приема PR сталкиваются с несколькими трудностями, связанными с дозированием. Существенная вариабельность в абсорбции и меньшие количества в распределении и метаболизме алкоголя среди участников означают, что инкрементная траектория BrAC после потребления каждого вознаграждения не может контролироваться или стандартизироваться. Количество предоставляемого алкоголя должно быть ограничено таким образом, чтобы совокупный BrAC самого быстрого поглотителя не превышал безопасных пределов19. Мотивация к поиску алкоголя также подвержена изменениям в ожиданиях и опыте участников в отношении используемых характеристик напитка.
Альтернативный подход включает внутривенное (IV) введение алкоголя. Описанный здесь способ внутривенной системы самостоятельного введения спирта использует физиологически обоснованную фармакокинетическую (ПБПК) модель для непрерывного расчета точных скоростей инфузии, необходимых для получения указанного BrAC. Параметры модели PBPK индивидуализированы на основе известных значений возраста, пола, роста и веса. Компенсация индивидуальных различий в фармакокинетике алкоголя и избежание изменчивости абсорбции позволяет напрямую контролировать инкрементное воздействие алкоголя довольно вторично через его дозирование. Эта корректировка в режиме реального времени предоставляет экспериментатору контроль над временным течением инкрементного BrAC человека до любой желаемой скорости, уровня и продолжительности воздействия20,21. Инкрементные воздействия одинаковы для каждого участника, что дает парадигму, в которой изменение общей траектории отражает изменение мотивации участника, а не фармакокинетические вариации. Поскольку эта система внутривенного самостоятельного введения алкоголя вычисляет будущий временной курс BrAC в режиме реального времени, инициирование вознаграждения, которое превысило бы установленный предел безопасности, может быть исключено22. Таким образом, каждый участник пользуется безопасным доступом ко всему диапазону воздействия, предназначенному для эксперимента. При внутривенном введении участник также не имеет опыта, на котором можно было бы основывать ожидания последствий употребления алкоголя, кроме эффекта алкоголя.
Предыдущие исследования внутривенного самостоятельного введения алкоголя с использованием парадигмы свободного доступа продемонстрировали высокую вариабельность между людьми в поведении самостоятельного введения23 и высокую надежность теста-ретеста при повторных сеансах у здоровых независимых пьющих24. Внутривенное самостоятельное введение алкоголя использовалось в пилотном исследовании, в котором использовалась задача внимания в качестве требуемой формы работы. Исследование пришло к выводу, что парадигма эффективна для выявления взаимодействия между генотипом и лечением лоразепамом в мотивации поиска алкоголя25. Последующая работа выявила половые различия в ответ на воздержание26. Эта модель показала, что является человеческой трансляционной параллельной моделью для доклинического «желаемого» поведения27. Другое исследование с использованием этой системы показало, что те, кто индуцировался в состоянии негативного настроения, которые демонстрировали более высокие отрицательные показатели срочности, имели более высокую точку останова и более высокую кумулятивную работу с гендерно-специфическими эффектами28,29.
В текущем исследовании награды BrAC доставлялись путем введения 6% V/V раствора этанола через вену в докубитальной ямке локтевого сустава30. Работа определялась количеством нажатий кнопок, необходимых для получения постепенного увеличения BrAC. Количество нажатий кнопок увеличивалось для каждого последующего вознаграждения. К тому времени, когда участник работал за свою10-ю награду, он должен был нажать кнопку 1 600 раз, а для15-й — почти 10 000 раз. Каждая награда включала увеличение на 7,5 мг / дл по сравнению с текущим BrAC, повышаясь со скоростью 3,0 мг / дл в минуту в течение 2,5 мин, а затем снижаясь со скоростью -1,0 мг / дл в минуту до начала следующего вознаграждения. Первые 25 мин состояли из четырех грунтовочных воздействий, вызванных интервалом 2,5 мин, т.е. получение всех четырех грунтовочных воздействий в течение первых 10 мин, что приводило к пику BrAC, близкому к 30 мг/дл. Эта процедура позволила участнику испытать алкогольное вознаграждение, а также попрактиковаться в использовании кнопки. Затем участник отдыхал 15 минут. После этого 25-минутного интервала прайминга начался pr-период ad-lib продолжительностью 2 часа. Показатели самоуправления включали: средний и пик BrAC, общее количество заработанных вознаграждений, общее количество граммов EtOH, потребляемых на единицу общей воды в организме, общее количество нажатий кнопок и среднюю скорость нажатия кнопки.
На сегодняшний день было проведено небольшое количество исследований по графикам PR с алкоголем у людей и меньше с использованием внутривенного алкоголя. Поэтому исследование было направлено на разработку модели с графиком PR с использованием компьютерной системы самоуправления, на которую люди будут реагировать. Вторая цель состояла в том, чтобы оценить надежность теста-повторного теста на показатели PR-алкоголя, такие как воздействие BrAC в результате самостоятельного введения алкоголя и реакции у независимых здоровых участников. Третья цель состояла в том, чтобы изучить влияние недавней истории употребления алкоголя и секса на это поведение при самостоятельном употреблении алкоголя. Поскольку инкрементное воздействие BrAC было одинаковым у всех участников, можно было оценить влияние этих факторов, а также индивидуальные реакции на алкоголь. Другими факторами, представляющими интерес, были показатели личности и ожидания.
Демонстрируя повторяемость реакции человека на график PR и его чувствительность к различным детерминантам (таким как недавняя история употребления алкоголя), эта парадигма может быть квалифицирована для оценки эффективности лекарств по мотивации расстройства, связанного с употреблением алкоголя, а также роли генетики в расстройстве, связанном с употреблением алкоголя. Этот лабораторный подход улучшит понимание как генетических, так и экологических детерминант поведения при самостоятельном введении алкоголя и мотивации к употреблению алкоголя.
Этот протокол следует руководящим принципам Комитета по этике исследований человека Национального института здравоохранения.
1. Первоначальные сестринские мероприятия и настройка
2. Настройка iv насоса
3. Настройка ноутбука (рисунок 1)
ПРИМЕЧАНИЕ: Приведенные ниже разделы выполняются с использованием программного обеспечения и аксессуаров, связанных с системой CAIS.
4. Сессия самоуправления прогрессивного соотношения (PR) (рисунок 2)
5. Окончание сессии
6. Устранение неполадок с кнопкой напитка
Добровольцы были предварительно проверены с помощью телефонного интервью и доставлены для первоначального скринингового визита. Были проведены физический осмотр и история болезни, анализы крови на функцию печени и обычный химический анализ крови, а также скрининг мочи на незаконные наркотики. Недавняя история употребления алкоголя оценивалась с использованием 90-дневного Timeline Followback (TLFB)31 и теста идентификации расстройств, связанных с употреблением алкоголя (AUDIT)32.
Участники были исключены, если у них есть какие-либо клинически значимые медицинские проблемы, использование рецептурных или безрецептурных (OTC) лекарств, которые, как известно, взаимодействуют с алкоголем в течение последних 2-4 недель, пожизненный или текущий диагноз субстанциальной или алкогольной зависимости; в настоящее время обращается за лечением расстройств, связанных с употреблением алкоголя; наличие симптомов отмены, которые являются клинически значимыми (оценка >8 по оценке отмены клинического института (CIWA))33, или беременность у женщин. Другие исследования внутривенного введения алкоголя включали участников с пожизненным диагнозом алкогольной зависимости, а также текущий, если участник не ищет лечения.
Чтобы лучше понять роль ожиданий алкоголя в мотивации к вознаграждению за алкоголь, был введен опросник по воздействию алкоголя (AEFQ)34 . Кроме того, субъективные показатели ответа были собраны на исходном уровне и последовательно во время исследовательской сессии для изучения стремления к алкоголю с использованием опросника опыта CAIS (CEQ), опросника побуждения к алкоголю (AUQ)35 и эффектов алкоголя с использованием опросника о влиянии наркотиков (DEQ)36. Показатели прогрессивного соотношения работы включают общее количество нажатий кнопок во всех наградах, общее количество ложных нажатий кнопок (неполная попытка нажать кнопку / или нажатие быстрее максимальной скорости), общее время вознаграждения (количество времени, затраченного на нажатие кнопки для алкоголя), среднюю скорость нажатия кнопки и долю ложного нажатия кнопки. Другие показатели включали: пик BrAC, средний BrAC, общее количество заработанных вознаграждений и общее потребление этанола. Эти меры не включают в себя грунтовочную часть сеанса.
Данные были проанализированы с использованием univariate общей линейной модели для сравнения показателей IV-ASA для мужчин и женщин (таблица 1) и лиц с низким и высоким уровнем реагирования (таблица 2). Корреляционный анализ Пирсона r был проведен для сравнения показателей IV-ASA сессии 1 и сессии 2 (рисунок 3) и показателей IV-ASA с недавними показателями истории употребления алкоголя (рисунок 4). Наконец, был проведен одномерный анализ общей линейной модели для сравнения показателей ожидаемого алкоголя с низким и высоким уровнем ответов (рисунок 5) и субъективных показателей реакции во время фазы прайминга (рисунок 6) и для пиковых показателей субъективного ответа (рисунок 7).
Сто пятнадцать здоровых, не зависимых от алкоголя участников были набраны для этого исследования. Шестнадцать участников были исключены из-за проблем с доступностью, восемь из-за сбоев системы во время2-го инфузионного визита, шесть по медицинским причинам (например, низкое кровяное давление, обморок и т. Д.), И один из-за несоответствия критериям включения (т. Е. Диагноз алкогольной зависимости). Поэтому в конечном счете было использовано в общей сложности 84 участника. Выборка состояла из 54,8% мужчин (n = 46) и 67,9% были идентифицированы как белые/кавказцы (n = 57). В таблице 3 обобщены демографические данные аналитической выборки.
Влияние половых различий оценивалось как на показатели истории употребления алкоголя, так и на результаты сеанса (таблица 1). Женщины и мужчины существенно не отличались по недавним показателям истории употребления алкоголя, как сообщается в AUDIT и TLFB 90 Days. Что касается сессионных измерений, единственной статистически значимой разницей между полами было общее количество потребляемого EtOH. Эта существенная разница была ожидаемой, учитывая, что самцы имеют большие общие объемы распределения алкоголя в организме, чем женщины, и эти фармакокинетические различия корректируются программой. Секс был ковариантом во всех дальнейших анализах.
Подмножество участников (N = 11) завершило две идентичные сессии. Коэффициенты корреляции r Пирсона были рассчитаны путем сравнения переменных самоадминистрирования сессии 1 и сессии 2 пика BrAC, общего количества заработанных вознаграждений, общего количества нажатий кнопок и средней скорости нажатия кнопки. R Пирсона колебался от 0,81 до 0,96 (P ≤ 0,002). Для всех мер самоуправления наблюдалась высокая надежность теста-повторного тестирования для метода прогрессивного соотношения (рисунок 3). Коэффициенты корреляции также использовались для изучения внутренней согласованности между мерами самоуправления. R Пирсона колебался от 0,71 до 0,96 (p < 0,01). Как и ожидалось, общее количество вознаграждений было сильно коррелировано с пиковым BrAC, средним BrAC и общим количеством EtOH (данные не показаны).
Как и ожидалось, наблюдалась существенная вариативность поведения при самоуправлении (рисунок 8). Сравнивая данные сеанса с недавней историей употребления алкоголя, мы обнаружили, что количество дней употребления алкоголя за последние 90 дней было тесно связано с поведением употребления алкоголя в лаборатории (рисунок 4). Эти ассоциации включают регулярные показатели, такие как пик BrAC, средний BrAC (не показанный на рисунке) и общий EtOH. Специфичные для системы показатели, такие как средняя скорость и доля ложных нажатий кнопок, также были связаны с недавними показателями истории употребления алкоголя. R Пирсона колебался от 0,257 до 0,314 (p ≤ 0,025).
Чтобы оценить взаимосвязь между поведением, ищущим алкоголь, и субъективными реакциями на протяжении всей сессии, было проведено медианное разделение (медиана = 5) по общему количеству заработанных вознаграждений, в результате чего 2 группы с низким ответом и высокими респондентами. Люди с высоким уровнем реагирования имели значительно более высокие показатели истории употребления алкоголя по общему количеству напитков за последние 90 дней и количеству дней употребления алкоголя за последние 90 дней (таблица 2). Как и ожидалось, респонденты с более высоким уровнем реагирования нажимали значительно большее количество раз на инфузии во время сеанса, чем респонденты с низким уровнем реагирования, и тратили больше времени на работу за эти вознаграждения (все p < 0,001). Субъективные ответы были проанализированы путем сравнения групповых средств на исходном уровне во время фазы прайминга PR и на этапе самоадминистрирования PR. Респонденты с низкими респондентами сообщили о более общем отрицательном ожидаемом алкоголе (p = 0,023) на исходном уровне, включая ожидания когнитивных и физических нарушений (p = 0,022) (рисунок 5).
Во время фазы прайминга низкие и высокие респонденты значительно отличались как по показателям CEQ, так и по DEQ (рисунок 6). Респонденты с высоким уровнем реагирования были бы готовы заплатить больше денег за свой следующий напиток (p = 0,038). Люди с низким уровнем реагирования чувствовали алкоголь больше после прайминга (p = 0,001) и чувствовали себя более пьяными после прайминга (p < 0,001).
Во время фазы PR с открытым баром высокие и низкие респонденты значительно отличались по показателям DEQ «симпатии» (p = 0,014) и «потребления» (p = 0,001) алкоголя (рисунок 7). У людей с высоким уровнем реагирования была более высокая тяга к алкоголю, как видно из общего балла AUQ (p = 0,003). Они также по-прежнему были готовы платить больше за свой следующий напиток в конце фазы PR открытого бара (p < 0,001).
Рисунок 1: Настройка материалов тестовой сессии. Схема настройки iv насоса, рабочей кнопки, ноутбука и экрана ввода данных из программного обеспечения. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 2: Временная шкала событий. Хронология сеанса подготовки, сеанса ad-lib и собранных мер. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 3: Надежность теста-повторного теста у n = 11 субъектов, проводящих 2 одинаковых сеанса. Сеанс 1 находится на оси x, а сеанс 2 — на оси Y. Были статистически значимые корреляции между показателями употребления алкоголя в сеансе 1 и сеансе 2 для: пика BrAC, общего количества заработанных вознаграждений, общего количества нажатий кнопок и средней скорости нажатия кнопок. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 4: Недавняя история употребления алкоголя и показатели сеансов. Графическое представление статистически значимой взаимосвязи между прошлой историей употребления алкоголя с использованием 90-дневной временной шкалы Followback (TLFB) и показателями употребления алкоголя во время сеанса самостоятельного введения. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 5: Ожидаемое употребление алкоголя. Ожидаемые показатели алкоголя на исходном уровне значительно отличались между людьми с низким и высоким уровнем ответов. Респонденты с низкими респондентами ожидали более общих негативных эффектов от алкоголя на исходном уровне и, в частности, больших когнитивных и физических нарушений в результате употребления алкоголя. *p < 0.05 Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 6: Субъективная реакция после фазы грунтовки. Субъективный ответ на отметке 20 минут значительно отличался между респондентами с низким и высоким ответом. Респонденты с высоким откликом были готовы платить больше за свой следующий напиток после прайминга, как указано CEQ. Люди с низкими реакциями чувствовали алкоголь более непосредственно после прайминга и чувствовали себя более опьяненными, как указано в DEQ. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0.001 Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 7: Субъективная реакция во время фазы открытого бара с прогрессивным соотношением. Субъективная реакция во время фазы открытого бара значительно отличалась от низкой и высокой реакции. Респонденты с высокими респондентами сообщили о более высоких пиковых показателях за симпатию к алкоголю и желание выпить алкоголь на DEQ. Они также сообщили о более высокой пиковой тяге или побуждении к алкоголю на AUQ. Респонденты были готовы заплатить больше за свой следующий напиток в конце фазы открытого бара, как указано CEQ. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0.001 Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 8: Траектории BrAC. Графики документируют прогнозируемые траектории BrAC в течение всего сеанса (включая фазу грунтования). На отметке 10 минут большинство участников достигли 30 мг / дл BrAC, что было желаемым BrAC для фазы прайминга. Изменчивость на этапе самоуправления отражает чувствительность парадигмы к различиям между участниками. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Женщины (N = 38) | Мужчины (N = 46) | |
История употребления алкоголя: | ||
Всего напитков | 92.8 ± 120.7 | 93.9 ± 72.9 |
Дни питья | 25.1 ± 12.9 | 27.7 ± 14.3 |
Напитки в день | 3.3 ± 2.3 | 3.4 ± 1.6 |
Дни пьянства | 8.9 ± 11.5 | 6.4 ± 9.1 |
Сессионные мероприятия: | ||
Пик BrAC | 34.6 ± 17.7 | 37.9 ± 21.0 |
Средний BrAC | 21.4 ± 15.6 | 23.3 ± 18.7 |
Всего заработанных вознаграждений | 5.4 ± 3.3 | 5.5 ± 3.8 |
Общее потребление EtOH (граммы) ** | 16.8 ± 7.6 | 25.6 ± 15.0 |
Количество нажатий кнопок | 2035.2 ± 2657.1 | 2940.7 ± 5179.5 |
Количество ложных нажатий кнопок | 445.7 ± 828.2 | 585,0 ± 1112,4 |
Общее время вознаграждения | 1146.9 ± 1277.3 | 1460.0 ± 1643.3 |
Средняя скорость нажатия кнопки | 1.9 ± 1.1 | 2.3 ± 1.6 |
Ложные нажатия кнопок Фракция | 0,12 ± 0,12 | 0,16 ± 0,14 |
Ложные нажатия кнопок Фракция | 0,12 ± 0,12 | 0,16 ± 0,14 |
Таблица 1: Половые различия в показателях употребления алкоголя. Первая группа сообщает о мерах 90-дневной временной шкалы (TLFB). Мужчины и женщины существенно не отличались (p > 0,05) по любым показателям истории употребления алкоголя, что указывает на то, что они пили одинаково за пределами лаборатории. На второй панели показаны показатели потребления сессии. Самцы и самки существенно отличались только по общему количеству потребляемого этанола (**p = 0,005). Эта разница соизмерима с половыми различиями в общей воде в организме и, вероятно, отражает разницу в потреблении, необходимую для достижения сопоставимого пика BrAC.
Низкие респонденты (N = 45) | Высокоэффективные респонденты (N = 39) | |
История употребления алкоголя: | ||
Всего напитков* | 73.5 ± 48.4 | 116.4 ± 129.4 |
Дни питья | 24.8 ± 13.6 | 28,7 ± 13,7 |
Напитки в день | 3.2 ± 1.6 | 3.7 ± 2.3 |
Дни пьянства* | 5.7 ± 7.4 | 9,6 ± 12,6 |
Сессионные мероприятия: | ||
Пик BrAC** | 26.4 ± 12.4 | 47.9 ± 20.0 |
Средний BrAC** | 12.6 ± 9.5 | 33.8 ± 17.4 |
Всего заработанных вознаграждений** | 2.5 ± 1.6 | 8.7 ± 1.9 |
Общее потребление EtOH (г) ** | 15.2 ± 6.6 | 29.1 ± 14.4 |
Количество нажатий кнопок** | 225.1 ± 242.1 | 5191.8 ± 5046.0 |
Количество ложных нажатий кнопок** | 37,9 ± 75,3 | 1080.5 ± 1240.9 |
Общее время вознаграждения (ы)** | 386.4 ± 961.3 | 2393.7 ± 1246.9 |
Средняя скорость нажатия кнопки** | 1.7 ± 1.4 | 2.6 ± 1.4 |
Ложные нажатия кнопок Фракция** | 0.09 ± 0.11 | 0.20 ± 0.13 |
Таблица 2: Низкие и высокие различия в показателях истории употребления алкоголя. В таблице сообщается о мерах 90-дневной временной шкалы (TLFB) и мерах внутривенного самоадминистрирования (IV-ASA). Респонденты с низким и высоким уровнем ответов значительно отличались по общему количеству напитков и количеству дней употребления алкоголя (все p's < 0,05). Эти различия указывают на то, что эти участники имеют разные истории употребления алкоголя, которые также отражались на их PR-поведении в лаборатории. Респонденты с низким уровнем реагирования имели значительно более низкие показатели IV-ASA, чем респонденты с высоким уровнем реагирования (все p < 0,001).
Строить | Средняя ± S.D. (в процентах) | |
Секс | Женский | 38 (45.2%) |
Мужской | 46 (54.8%) | |
Раса | Белый | 57 (67.9%) |
Афроамериканец/Чернокожий | 12 (14.3%) | |
Азиат | 9 (10.7%) | |
Смешанная раса | 5 (6.0%) | |
Неизвестный | 1 (1.2%) | |
Возраст | 24.8 ± 3.0 | |
Годы обучения | 15.9 ± 3.0 | |
Доход домохозяйства | Медиана | $30,000–$39,999 |
Таблица 3: Демография аналитической выборки. Эта таблица дает разбивку характеристик нашего образца.
Этот протокол предоставляет доказательства того, что процедура внутривенного самостоятельного введения алкоголя с прогрессивным соотношением успешно измеряет мотивацию к потреблению алкоголя у людей. Методология распространяет оригинальную доклиническую модель прогрессивного соотношения на людей37. Результаты тестового повторного тестирования показывают, что эта парадигма обеспечивает надежный протокол для проверки мотивации к поиску алкоголя во время повторных посещений. Этот протокол также чувствителен к изменчивости в поведении потребления алкоголя во время сеанса, мерам, которые могут влиять на мотивацию к алкоголю, такую как ожидаемое количество алкоголя, и связывать различия в недавней истории употребления алкоголя и могут отражать субъективные реакции на алкоголь в течение сеанса. Поддержка эффективности этой процедуры также была опубликована в других местах, показывая большую субъективную реакцию с точки зрения желания большего количества алкоголя 27,28,29,38 и большего потребления алкоголя39.
Поскольку внутривенное введение алкоголя сочетается с индивидуализированными расчетами скорости инфузии на основе ПБПК, значительное улучшение по сравнению с пероральными методами алкоголя (которые могут иметь разницу в 3-4 раза) достигается19. CAIS значительно уменьшает эти межиндивидуальные различия в распределении и элиминации алкоголя путем обхода желудочно-кишечной абсорбции. Используя вышеупомянутый алгоритм20 на основе модели PBPK, система затем предписывает инкрементную траекторию BrAC, которая затем может быть скорректирована исследователем для их конкретного протокола 22,23,27.
Этот протокол обеспечивает платформу для потребления алкоголя, которую легко модифицировать в соответствии с характеристиками, изучаемыми в группе участников, и может быть скорректирована с учетом интересующего вопроса. Например, включение фазы прайминга было специфичным для данного исследования; другие варианты заключаются в удалении фазы прайминга или в обеспечении определенного целевого уровня или воздействия. Такие модификации включают корректировку свойств вознаграждения, работу, необходимую для получения вознаграждения, сроки доставки алкоголя, продолжительность исследования, ограничение безопасности и возможность включать альтернативное вознаграждение, обычно плацебо (например, физиологический раствор).
В экспериментах с использованием алкоголя внимание к проблемам безопасности ограничивает количество алкоголя, доступного участнику для доставки в течение исследования; полученный пик BrAC, как правило, намного ниже, чем участник потребляет за пределами лаборатории. Используя внутривенную инфузию в сочетании с индивидуализированным моделированием PBPK в режиме реального времени будущей траектории BrAC, система контролирует воздействие. Может быть предписан предел безопасности, и все участники имеют доступ к пиковым BrAC, типичным для пьянства, если они захотят. В настоящее время рекомендуемые пределы безопасности составляют 120 мг / дл у умеренно пьющих, 150 мг / дл у сильно пьющих и 180 мг / дл у зависимых пьющих. В парадигме свободного доступа некоторые пьющие по-прежнему будут достигать и поддерживать эти пределы. В парадигме PR пиковое воздействие BrAC может быть ограничено путем указания последовательности требований к набору работ, учитывая выбранную дополнительную экспозицию вознаграждения. Используя метод прогрессивного соотношения, результат, используемый для измерения желания к алкоголю, представляет собой объем работы, произведенной для получения воздействия алкоголя, удовлетворяющего это желание. Кроме того, мера ложных нажатий кнопок может быть ограничением. Другие факторы могут влиять на количество ложных нажатий кнопок, такие как усталость, тип используемой кнопки (наша кнопка против щелчка мыши) или алкогольная интоксикация. Вариации этого подхода, примененные Plawecki et al., были использованы для преодоления этого ограничения с использованием модифицированной PR-задачи, называемой задачей постоянного внимания (CAT)25,26.
Наиболее важным ограничением является отсутствие натуралистической обстановки, поскольку эта процедура обычно проводится в больнице или лабораторных условиях и использует метод введения алкоголя вне опыта участника. Что еще более выгодно, устраняя экологические сигналы для потребления алкоголя, эти ограничения позволяют экспериментаторам гибко вводить эти элементы обратно в эксперимент. Например, экран компьютера может быть отформатирован так, чтобы включать настройку бара, комната, где проводится эксперимент, может быть изменена, чтобы она больше походила на бар, также могут быть введены обонятельные сигналы алкоголя или визуальные сигналы алкоголя.
Значение этого метода заключается в том, что он обеспечивает прямой контроль над инкрементным воздействием BrAC, обеспечивая диапазон и гибкость с точки зрения доставки алкоголя, которые не могут обеспечить методы перорального алкоголя. Важно отметить, что эта парадигма внутривенного самостоятельного введения алкоголя с прогрессивным соотношением переводит рабочее усилие в воздействия, которые последовательны внутри и между участниками и дают легко измеримые результаты. Установочный файл, определяющий последовательности работ и инкрементные экспозиции вознаграждения, легко модифицировать и адаптировать для экспериментов. Альтернативный метод назначения работы, использующий внутривенный алкоголь и прогрессивное соотношение, включает компонент внимания25,26. Этот метод требует от участника работы на алкоголь - на основе выполнения задачи, которая требует постоянного внимания для успешного выполнения. Этот метод адаптируется, чтобы компенсировать как воздействие алкоголя, так и усталость.
Одним из наиболее важных применений этого метода является разработка лекарств в лабораторных условиях. Применение данной системы к соответствующим клиническим популяциям является весьма перспективным и важным направлением для определения эффективности лекарственных препаратов по мотивации к алкогольным вознаграждениям. Повторное тестирование этого протокола поддерживает надежность мер, в то время как прогрессивное соотношение облегчает беспокойство более пьющих людей, достигающих потолка BrAC, сохраняя при этом меру, непосредственно касающуюся мотивации для поиска алкоголя. Кроме того, использование этого протокола может предоставить лучшую возможность для изучения генетических и экологических детерминант поиска алкоголя.
Исследователи, заинтересованные в адаптации программного обеспечения к своим собственным исследованиям, должны связаться с соответствующим автором и доктором Мартином Плавецким. CAIS не является свободным программным обеспечением. Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.
Эта работа была поддержана Отделом клинических и биологических исследований Национального института по злоупотреблению алкоголем и алкоголизму (Z1A AA 000466). Программное обеспечение CAIS было разработано при поддержке Шона О'Коннора, Мартина Плавецки, Джеймса Хейса и Виктора Витвитского из Исследовательского центра алкоголя Индианы (P60 AA 07611). Мартин Плавецкий также поддерживается NIAAA R01 AA027236. Парадигмы CAIS-PR были разработаны при дальнейшей поддержке Ульриха Циммермана и Виджая Рамчандани. Авторы благодарят д-ра Мэри Ли, д-ра Нэнси Диасгранадос, д-ра Дэвида Т. Джорджа и практикующую медсестру ЛаТойю Сьюэлл за медицинскую поддержку и мониторинг безопасности участников, а также д-ра Резу Моменана за оперативную поддержку. Авторы также хотели бы поблагодарить персонал дневного стационара 5-SW и алкогольной клиники 1-HALC в Клиническом центре NIH. Авторы благодарят научных сотрудников за оперативную поддержку исследования, в том числе Молли Заметкин, Джонатана Вестмана, Кристин Кори, Лорен Блау и Кортни Воган. Наконец, авторы благодарны и признательны за клинический надзор и руководство со стороны покойного доктора Даниэля Хоммера.
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Alcohol Infusate | AKORN Pharmaceuticals | https://www.akorn.com/ | 95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote |
Breath Alcohol Meter Draeger models 6820 or 5820 | Draeger Safety Diagnostics | https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820 | To collect breathalyzer readings |
Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS) | Indiana University | To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki | |
Digital Refractometer | Atago | PR-32α (atago-usa.com) | To test the alcohol concentration of the infusate |
Griffin Powermate buttons | CDW Government Inc. | Item was discontinued 2018; currently working on a replacement | |
iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump | Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA | http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/ | Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website. |
Laptop/Computer | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook _type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22) | OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment. |
Secure Dongle | SecuTech | https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb | For CAIS software and data storage |
StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable - M/M | CDW Government Inc. | StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable - M/M - ICUSB232V2 - - (cdwg.com) | To connect laptop to IV pump |
StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable - Serial Adapter | CDW Government Inc. | StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable - Serial Adapter - ICUSB232C2 - - (cdwg.com) | To connect laptop to IV pump |
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh | To connect laptop to IV pump |
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh | To connect laptop to IV pump |
USB extension cable 12' | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh | To connect and extend the button in reach of the participant |
VGA Cable 12' | BestBuy | https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115 | To connect monitor to laptop |
Запросить разрешение на использование текста или рисунков этого JoVE статьи
Запросить разрешениеThis article has been published
Video Coming Soon
Авторские права © 2025 MyJoVE Corporation. Все права защищены