Une approche basée sur les données pour quantifier les états immunitaires dans le sepsis

Résumé

Cette étude étudie l’état immunitaire dans le sepsis en analysant les relations quantitatives entre les globules blancs, les lymphocytes et les neutrophiles chez les patients atteints de sepsis et les témoins sains à l’aide de l’analyse de visualisation des données et de l’ajustement numérique tridimensionnel pour établir un modèle mathématique.

Résumé

Dans le cas du sepsis, il est crucial de comprendre l’interaction entre les globules blancs, les lymphocytes et les neutrophiles pour évaluer l’état immunitaire et optimiser les stratégies de traitement. Des échantillons de sang ont été prélevés chez 512 patients diagnostiqués avec une septicémie et 205 témoins sains, soit un total de 717 échantillons. Une analyse de visualisation des données et un ajustement numérique tridimensionnel ont été effectués pour établir un modèle mathématique décrivant les relations entre les globules blancs, les lymphocytes et les neutrophiles. La carte des caractéristiques auto-organisées (SOFM) a été utilisée pour regrouper automatiquement les données de l’échantillon de sepsis dans l’espace tridimensionnel représenté par le modèle, produisant différents états immunitaires.

L’analyse a révélé que le nombre de globules blancs, de lymphocytes et de neutrophiles est limité dans un plan tridimensionnel, tel que décrit par l’équation : GB = 1,098 × neutrophiles + 1,046 × lymphocytes + 0,1645, ce qui donne une erreur de prédiction (RMSE) de 1 %. Cette équation est universellement applicable à tous les échantillons, malgré les différences dans leurs distributions spatiales. Le regroupement SOFM a identifié neuf états immunitaires distincts au sein de la population de patients atteints de septicémie, représentant différents niveaux de statut immunitaire, de périodes d’oscillation et de stades de récupération.

Le modèle mathématique proposé, représenté par l’équation ci-dessus, révèle une limite de contrainte de base sur les populations de cellules immunitaires chez les patients atteints de septicémie et les témoins sains. De plus, l’approche de clustering SOFM fournit une vue d’ensemble complète des états immunitaires distincts observés dans cette limite de contrainte chez les patients atteints de septicémie. Cette étude jette les bases de travaux futurs sur la quantification et la catégorisation de la maladie immunitaire dans le sepsis, ce qui pourrait finalement contribuer à l’élaboration de stratégies de diagnostic et de traitement plus objectives.

Introduction

La septicémie, un dysfonctionnement organique potentiellement mortel causé par une réponse déréglée de l’hôte à l’infection, reste un défi important en médecine de soins intensifs¹. Malgré les progrès réalisés dans la compréhension de la physiopathologie du sepsis, l’interaction complexe entre le système immunitaire et les agents pathogènes continue de poser des difficultés pour diagnostiquer et traiter efficacement cette affection². Les approches cliniques actuelles se concentrent souvent sur la surveillance des indicateurs d’infection, de la fonction des organes, des cytokines, de la détection microbienne et du microbiome intestinal³. Cependant, il est de plus en plus reconnu que le rôle crucial joué par les cellules immunitaires, en particulier les globules blancs, les lymphocytes et les neutrophiles, dans la progression et la résolution du sepsis⁴ est de plus en plus reconnu.

Au cours de la septicémie, le système immunitaire subit une série complexe de changements, caractérisée par une phase hyper-inflammatoire initiale suivie d’une phase⁵ immunosuppressive prolongée. La phase précoce est marquée par une augmentation du nombre de neutrophiles et une diminution concomitante des populations de lymphocytes, reflétant l’activation des réponses immunitaires innées et la suppression de l’immunité adaptative⁶. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les taux de neutrophiles peuvent osciller ou s’épuiser tandis que le nombre de lymphocytes continue de diminuer, conduisant à un état d’immunosuppression qui rend les patients vulnérables aux infections secondaires⁷. Comprendre l’interaction dynamique entre ces populations de cellules immunitaires est crucial pour évaluer avec précision l’état immunitaire des patients atteints de septicémie et concevoir des interventions ciblées.

Les approches traditionnelles d’analyse du nombre de cellules immunitaires dans le sepsis reposent sur des analyses univariées ou bivariées, qui ne parviennent pas à saisir les relations complexes entre plusieurs paramètres immunitaires⁸. Les progrès récents dans les techniques de visualisation des données et d’apprentissage automatique ont ouvert de nouvelles possibilités pour l’exploration de données immunologiques de grande dimension⁹. En particulier, la visualisation tridimensionnelle par nuage de points et les cartes de caractéristiques auto-organisées (SOFM)¹⁰ se sont révélées prometteuses pour découvrir des modèles cachés et identifier des états immunitaires distincts dans divers contextes pathologiques.

Cette étude vise à étudier l’état immunitaire chez les patients atteints de septicémie en analysant les relations quantitatives entre les globules blancs, les lymphocytes et les neutrophiles à l’aide de techniques avancées de visualisation de données et de regroupement. L’hypothèse est que ces populations de cellules immunitaires sont contraintes dans un espace tridimensionnel régi par une relation mathématique sous-jacente. En découvrant cette relation et en identifiant des états immunitaires distincts à l’aide de la SOFM, l’étude cherche à fournir un cadre pour comprendre les états dynamiques immunitaires dans le sepsis et faciliter la prise de décision clinique.

L’approche consiste à prélever des échantillons de sang de 512 patients atteints de septicémie admis à l’unité de soins intensifs (USI) et de 205 personnes en bonne santé, pour un total de 717 échantillons. La population étudiée comprenait des hommes (54,3 %) et des femmes (45,7 %), âgés de 35 à 100 ans (âge moyen : 73,5 ans). La visualisation tridimensionnelle du nuage de points et l’ajustement numérique sont appliqués pour établir un modèle mathématique décrivant l’interaction entre les globules blancs, les lymphocytes et les neutrophiles chez les patients atteints de septicémie et les témoins sains. La SOFM est ensuite utilisée pour regrouper automatiquement les données de l’échantillon de sepsis dans l’espace tridimensionnel, produisant différents états immunitaires. En comparant les profils immunitaires et les distributions spatiales des patients atteints de sepsis avec ceux d’individus sains à l’intérieur de la limite de contrainte représentée par le modèle mathématique, l’étude vise à mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents au sepsis et à identifier des cibles potentielles pour les thérapies immunomodulatrices.

En fournissant une méthode quantitative pour évaluer l’état immunitaire des patients atteints de septicémie, l’approche pourrait permettre une stadification plus précise de la maladie et guider le choix des interventions appropriées. De plus, l’identification d’états immunitaires distincts à l’aide de la SOFM pourrait jeter les bases de recherches futures sur des approches d’immunothérapie personnalisées adaptées aux profils immunitaires spécifiques de chaque patient.

En résumé, cette étude présente une approche pour comprendre la condition immunitaire dans le sepsis en exploitant des techniques avancées de visualisation de données et d’apprentissage automatique. En découvrant la relation mathématique entre les populations de cellules immunitaires clés chez les patients atteints de septicémie et les témoins sains et en identifiant des états immunitaires distincts chez les patients atteints de septicémie, l’étude offre une nouvelle perspective sur la dynamique immunitaire complexe dans le sepsis. Cette approche permet une évaluation plus précise de l’état de la maladie (Different Clusters) et peut guider le choix des interventions appropriées, contribuant ainsi à l’élaboration de stratégies diagnostiques et thérapeutiques plus efficaces.

Protocole

Cette étude explore la maladie immunitaire chez les patients atteints de septicémie en étudiant les relations entre les globules blancs, les lymphocytes et les neutrophiles. Les patients ont été inscrits à l’unité de soins intensifs (USI) de l’hôpital Dongzhimen à Pékin, en Chine, et ont subi des tests sanguins standard après avoir donné leur consentement éclairé. L’étude a été menée conformément aux directives du comité d’éthique de la recherche humaine de l’établissement. Le regroupement des données et le contenu détaillé des données se trouvent dans le tableau supplémentaire 1. Les outils logiciels utilisés dans cette étude sont énumérés dans la Table des matières.

1. Collecte et préparation des données

REMARQUE : Les globules blancs, les neutrophiles et les lymphocytes ont été sélectionnés comme indicateurs clés de l’état immunitaire chez les patients atteints de septicémie. Ce choix est basé sur des observations cliniques bien établies selon lesquelles le nombre de lymphocytes a tendance à être supprimé et à diminuer progressivement, tandis que le nombre de neutrophiles oscille souvent chez les patients atteints de septicémie. Ces deux types de cellules ont été empiriquement reconnus comme des marqueurs importants de l’état immunitaire dans les populations de patients atteints de septicémie. Cependant, la relation quantitative précise entre ces paramètres n’a pas été clairement rapportée dans la littérature. Par conséquent, les globules blancs, les neutrophiles et les lymphocytes ont été choisis comme point de départ pour quantifier l’état immunitaire chez les patients atteints de septicémie.

1. Installation de MATLAB Spreadsheet Link pour l’add-in Excel.
   1. Ouvrez Microsoft Excel et accédez à l’onglet Insertion du ruban.
   2. Cliquez sur Obtenir des compléments dans la section Compléments .
   3. Dans la boîte de dialogue Compléments Office , recherchez MATLAB Spreadsheet Link dans la barre de recherche.
   4. Localisez le complément MATLAB Spreadsheet Link for Excel dans les résultats de recherche et cliquez sur le bouton Ajouter .
   5. Lisez et acceptez les termes et conditions, puis cliquez sur Continuer pour poursuivre l’installation.
   6. Si vous y êtes invité, connectez-vous avec un compte MathWorks ou créez-en un pour accéder au complément.
   7. Une fois l’installation terminée, l’onglet Lien vers la feuille de calcul MATLAB apparaît sur le ruban Excel.
   8. Cliquez sur l’onglet Lien de la feuille de calcul MATLAB pour vérifier que le complément est installé et prêt à l’emploi.
2. Envoyez des données dans l’espace de travail MATLAB.
   1. Ouvrez la feuille de calcul contenant les données du patient atteint de septicémie, y compris le nombre de globules blancs, le nombre de lymphocytes et le nombre de neutrophiles.
   2. Assurez-vous que les données sont organisées dans un format structuré, avec chaque variable (nombre de globules blancs, nombre de lymphocytes et nombre de neutrophiles) dans une colonne distincte et chaque patient dans une ligne distincte.
   3. Sélectionnez la plage de cellules contenant le nombre de globules blancs, le nombre de lymphocytes et le nombre de neutrophiles.
   4. Cliquez sur l’onglet Lien vers la feuille de calcul MATLAB dans le ruban Excel.
   5. Dans l’onglet Lien vers la feuille de calcul MATLAB , cliquez sur le bouton Envoyer des données à MATLAB .
   6. Dans la boîte de dialogue Envoyer des données à MATLAB , choisissez l’instance MATLAB appropriée dans le menu déroulant si plusieurs instances sont en cours d’exécution.
   7. Spécifiez le nom de la variable pour les données dans le champ Nom de la variable . Par exemple, sepsis_immune_data.
   8. Sélectionnez le type de données souhaité pour les données importées dans MATLAB (par exemple, matrice numérique).
   9. Cliquez sur OK pour envoyer les données à l’espace de travail MATLAB.
   10. Passez à l’application MATLAB et vérifiez que les données ont bien été importées en vérifiant dans l’espace de travail le nom de la variable spécifiée (par exemple, sepsis_immune_data).
3. Vérification des données dans MATLAB
   1. Après avoir envoyé les données du patient atteint de septicémie (numération des globules blancs, des lymphocytes et des neutrophiles) à MATLAB à l’aide de l’add-in MATLAB Spreadsheet Link, passez à l’application MATLAB.
   2. Pour vérifier le contenu des données importées, saisissez le nom de la variable dans la fenêtre de commande MATLAB et appuyez sur Entrée.

2. Visualisation tridimensionnelle des globules blancs, des lymphocytes et des neutrophiles

1. Génération du tracé à l’aide de la fonction Immune_scatter3
   1. La variable A stocke les données immunitaires des patients atteints de septicémie. Appelez la fonction Immune_scatter3(A) pour obtenir une interface utilisateur graphique (GUI) affichant le nuage de points tridimensionnel des échantillons, comme le montre la figure 1.
      REMARQUE : L’erreur d’ajustement entre le plan tridimensionnel et la distribution de l’échantillon dans le graphique est très faible. La section 3 fournira la formule exacte.
2. L’utilisation de l’interface graphique
   1. Explorez et analysez le nuage de points tridimensionnel à l’aide des fonctionnalités interactives fournies par l’interface graphique générée.
      1. Rotation : cliquez et faites glisser le tracé pour le faire pivoter dans l’espace 3D, ce qui permet de visualiser la distribution de l’échantillon sous différents angles.
      2. Panoramique : cliquez avec le bouton droit de la souris et faites glisser le tracé pour le déplacer horizontalement ou verticalement, en ajustant la zone visible du tracé.
      3. Zoom : utilisez la molette de la souris ou les commandes de zoom de la barre d’outils pour effectuer un zoom avant ou arrière sur le tracé, en vous concentrant sur des régions ou des échantillons spécifiques.
      4. Curseur de données : cliquez sur des échantillons individuels pour afficher leurs valeurs correspondantes pour les globules blancs, les lymphocytes et les neutrophiles.
         REMARQUE : En utilisant ces fonctionnalités interactives, les cliniciens peuvent obtenir des informations sur les relations et les modèles entre les globules blancs, les lymphocytes et les neutrophiles chez les patients atteints de septicémie, facilitant ainsi l’exploration et l’analyse des données immunitaires.

3. La formule

1. Dans l’espace de travail MATLAB, attribuez le nombre de neutrophiles, le nombre de lymphocytes et le nombre de globules blancs aux variables X, Y et Z, respectivement.
2. Pour obtenir l’expression mathématique précise (formule 1 ; GB = 1,098 × neutrophiles + 1,046 × lymphocytes + 0,1645 (EQM : 1 %)) du plan tridimensionnel de la figure 1, appelez la commande suivante :
   [fitresult, gof, output] = ajustement ([X, Y], Z, 'poly11')
   REMARQUE : Cette formule décrit quantitativement la relation entre les globules blancs, les neutrophiles et les lymphocytes chez les patients atteints de septicémie, fournissant une représentation concise et précise des données immunitaires.
3. Pour évaluer la qualité de l’ajustement, calculez la racine carrée moyenne normalisée (NRMSE) à l’aide de la commande suivante :
   gof.rmse / (max(Z) - min(Z))
   REMARQUE : La valeur NRMSE résultante de 1 % indique que le plan ajusté (formule 1) se rapproche étroitement de la distribution réelle de l’échantillon dans l’espace tridimensionnel. Ce faible niveau d’erreur souligne la fiabilité et la validité de l’expression mathématique obtenue dans la capture des relations complexes entre les paramètres immunitaires chez les patients atteints de septicémie.

4. Maladie immunitaire dans la septicémie

REMARQUE : Des cartes de caractéristiques auto-organisées (SOFM) ont été utilisées pour le regroupement non supervisé afin d’identifier les affections immunitaires chez les patients atteints de septicémie.

1. En appelant la fonction Immune_Condition , générez des groupes de points d’échantillonnage sur le plan tridimensionnel représenté par la formule 1, comme illustré à la figure 2.
2. Utilisez les fonctionnalités de visualisation interactive de la figure 2 , comme décrit à l’étape 2.2.
   REMARQUE : La figure 2 présente neuf clusters automatisés, étiquetés Cluster1 à Cluster9, dérivés de l’approche d’apprentissage automatique non supervisé de SOFM. Cette technique de clustering prend en compte à la fois la topologie spatiale et la densité des échantillons, ce qui permet d’identifier des conditions immunitaires distinctes au sein de la population de patients atteints de sepsis.

5. Trajectoires typiques d’oscillation immunitaire dans le sepsis

1. Sur la base de la figure 2, utilisez la commande de maintien pour maintenir la figure dans un état superposable, puis utilisez les commandes suivantes pour créer un tracé tridimensionnel des données de trajectoire du patient typique.
   Attendez
   Pour i=1 : Taille(p,1)-1
   pause (3) ; plot3(p (i : i+1,2), p (i : i+1,3), p (i : i+1,1),'k','Linewidth',3) ;
   fin

Résultats

La progression du sepsis implique une interaction complexe entre le système immunitaire humain et les agents pathogènes envahissants. Dans le diagnostic et le traitement cliniques, une grande attention est portée sur les indicateurs d’infection, les marqueurs de fonction des organes, les cytokines, la détection microbienne et même le microbiome intestinal. Cependant, cette étude souligne l’importance de trois indicateurs immunitaires communs : l...

Discussion

Cette étude présente une approche pour comprendre l’état immunitaire dans le sepsis en tirant parti de techniques avancées de visualisation de données et d’apprentissage automatique. En découvrant la relation mathématique entre les populations de cellules immunitaires clés et en identifiant des états immunitaires distincts, l’étude offre une nouvelle perspective sur la dynamique immunitaire complexe du sepsis et contribue au développement de stratégies diagnostiques et ...

matériels

Name	Company	Catalog Number	Comments
MATLAB	MathWorks	2022B	Computing and visualization
Probabilistic Scatter Plots for Immune States	Intelligent  Entropy	Immune States V1.0	Beijing Intelligent Entropy Science & Technology Co Ltd. Modeling for CT/MRI fusion