Une subvention de démarrage de l’Université Ariel et une subvention de recherche individuelle ISF (1914/15) à AMS tient à reconnaître.

1. préparation de l’espèce Enolonium
ATTENTION : Avant d’effectuer le protocole, consulter la FS pour tous les réactifs et solvants.
Remarque : Tous les nouveaux réactifs ont été utilisés comme provenant de la source commerciale. Si l’éthérate de trifluorure de bore a été conservé, il distiller avant utilisation.
<ol><li>Dans un endroit sec à fond ballon équipé d’une cloison et un aimant pour agitateur magnétique rond, ajouter le réactif de Koser (1,5 équiv.) et rincer le ballon avec azote ou argon.</li>
	<li>Ajouter dichlorométhane sèche pour obtenir une suspension de concentration formelle de 0,234 mol/L.</li>
	<li>Cool la suspension à-78 ° C à l’aide d’un bain de glace carbonique/acétone ou un bain d’instrument/acétone doigt froid.</li>
	<li>Ajouter soignée BF3OEt2 (1,5 équiv.) lentement.</li>
	<li>Réchauffer le mélange hétérogène à la température ambiante jusqu'à la formation de la solution jaune. En général, cela se passe au sein de 5 min.</li>
	<li>Refroidir la solution à-78 ° C.</li>
	<li>La solution refroidie, ajouter le triméthylsilyl-enolether (1 équivalent, 0.313 mol/L) dans du dichlorométhane sèche goutte à goutte plus 2-10 min (en fonction de l’échelle). Après que l’addition d’éther d’énol silylé est terminée, la formation de l’espèce d’enolonium est terminée. Remarque : Vous pouvez laisser la solution d’enolonium espèces à-78 ° C pendant au moins 30 min sans perte de rendement. L’espèce enolonium est stable pendant cette période comme indiqué par le rapporté NMR studies6.</li>
</ol>2. la fonctionnalisation des espèces Enolonium
<ol><li>Chloration avec l’anion chlorure
	<ol>
<li>Ajouter à la solution ainsi préparée des espèces enolonium chlorure de benzyle-diméthyl-décylammonium (2.0 équiv., 1,25 mol/L) dans du dichlorométhane sèche d’une manière sage de goutte. Ajouter cette solution à un rythme tel que la température reste inférieure à-55 ° C. 0,5-2 mmol échelle, ajout de plus de 5 min est satisfaisante.</li>
		<li>Laissez le mélange réactionnel à-78 ° C pendant 5 min.</li>
		<li>Retirer le bain de refroidissement et laisser le mélange réactionnel à température ambiante.</li>
		<li>Laissez la réaction à température ambiante pendant 20 min.</li>
		<li>Ajouter de l’eau au mélange réactionnel (la moitié du volume de dichlorométhane utilisé dans la préparation de l’espèce enolonium).</li>
		<li>Extrait trois fois avec du dichlorométhane. En général, utiliser 2 ou 3 fois le volume réactionnel dans chaque extraction 0,5-2 mmol à petite échelle.</li>
		<li>Laver les couches organiques combinés deux fois avec de la saumure. En général, utilisez le même volume d’eau glycolée comme le volume réactionnel combinée.</li>
		<li>Sec avec du sulfate de sodium anhydre pendant 30 min.</li>
		<li>Filtrer sur le sulfate de sodium (par exemple, par le biais d’une fiche de Célite).</li>
		<li>Éliminer le solvant sur un évaporateur rotatif à pression réduite et 40 ° C.</li>
		<li>Purifier le produit brut par chromatographie sur gel de silice utilisant éluants hexane et l’acétate d’éthyle pour vous permettre, après élimination des solvants, pure cétone α-azido correspondante. Note : À l’échelle de 0,5 mmol à 2 mmol de triméthylsilyle énolate, effectuer par chromatographie sur colonne sur une colonne de verre de 2 cm de diamètre à l’aide de gel de silice standard 60 à 15 cm de hauteur (longueur). Le volume devra être modifié pour les autres échelles.</li>
	</ol></li>
	<li>Azidation avec TMS-azoture ATTENTION :-Azotures organiques en général sont explosifs et il faut veiller à la manipulation et la préparation des produits. TMS-azoture est toxique. Consulter FS avant utilisation.<ol>
<li>Ajouter à la solution ainsi préparée des espèces d’enolonium à-78 ° C azidotrimethylsilane soignée (2.5 équiv.) d’une manière goutte à goutte. Ajouter cette solution à un taux afin que la température reste inférieure à-55 ° C. 0,5-2 mmol échelle, ajout pendant 2-3 min est satisfaisante.</li>
		<li>Remuer le mélange réactionnel pendant 15 min à-78 ° C.</li>
		<li>Faites chauffer le mélange réactionnel à-55 ° C et laisser à cette température pendant 2 à 3 h.</li>
		<li>Ajouter de l’eau au mélange réactionnel (la moitié du volume de dichlorométhane utilisé dans la préparation de l’espèce enolonium).</li>
		<li>Extrait trois fois avec du dichlorométhane. En général, utiliser 2 ou 3 fois le volume réactionnel dans chaque extraction 0,5-2 mmol à petite échelle.</li>
		<li>Laver les couches organiques combinés deux fois avec de la saumure. En général, utilisez le même volume d’eau glycolée comme le volume réactionnel combinée.</li>
		<li>Sécher les extraits avec sulfate de sodium anhydre pendant 30 min.</li>
		<li>Filtrer sur le sulfate de sodium.</li>
		<li>Éliminer le solvant sur un évaporateur rotatif à pression réduite et 40 ° C.</li>
		<li>Purifier le produit brut par chromatographie sur gel de silice utilisant éluants hexane et l’acétate d’éthyle pour vous permettre, après élimination des solvants, pure cétone α-azido correspondante.</li>
	</ol></li>
	<li>Réaction avec les dérivés azolés
	<ol>
<li>La solution ainsi préparée des espèces d’enolonium à-78 ° C Ajouter azole (4 à 5 équivalent, 1 mol/L) dissous dans 5 mL de dichlorométhane dans un mode goutte à goutte. 0,5-2 mmol échelle, ajout de plus de 5 min est satisfaisante. Remarque : Dans le cas des azoles peu solubles tels que tétrazole, utilisez l’acétonitrile à une concentration de 0,5 mol/L au lieu de dichlorométhane. Ajouter cette solution à un taux afin que la température reste inférieure à-55 ° C.</li>
		<li>Remuer le mélange réactionnel pendant 15 min à-78 ° C.</li>
		<li>Faites chauffer le mélange réactionnel à-55 ° C et laisser à cette température pendant 4 à 8 h.</li>
		<li>Ajouter de l’eau au mélange réactionnel (la moitié du volume de solvants organiques utilisés dans la préparation de l’espèce enolonium).</li>
		<li>Extrait trois fois avec du dichlorométhane. En général, utiliser 2 ou 3 fois le volume réactionnel dans chaque extraction 0,5-2 mmol à petite échelle.</li>
		<li>Laver les couches organiques combinés deux fois avec de la saumure. En général, utilisez le même volume d’eau glycolée comme le volume réactionnel combinée.</li>
		<li>Sécher les extraits avec sulfate de sodium anhydre pendant 30 min.</li>
		<li>Filtrer sur le sulfate de sodium.</li>
		<li>Éliminer le solvant sur un évaporateur rotatif à pression réduite et 40 ° C.</li>
		<li>Purifier le produit brut par chromatographie sur gel de silice utilisant éluants hexane et l’acétate d’éthyle pour vous permettre, après élimination des solvants, pure cétone α-azole correspondante.</li>
	</ol></li>
	<li>Allylation, crotylation, cinnamylation et prénylation utilisant allyl-silanes
	<ol>
<li>Ajouter allyle soignée, crotyle-, cinnamyl-, ou prényl-triméthylsilane (2 équiv.) lentement à-78 ° C. Ajouter cette solution à un taux afin que la température reste inférieure à-55 ° C. Un 0,5-2 mmol échelle, ajout pendant 2-3 min est satisfaisante.</li>
		<li>Remuer le mélange réactionnel pendant 10 min à-78 ° C.</li>
		<li>Laissez le mélange réactionnel se réchauffe lentement à température ambiante en enlevant le bain de refroidissement. Laissez la réaction à température ambiante pendant 20 min.</li>
		<li>Ajouter de l’eau au mélange réactionnel (la moitié du volume de dichlorométhane utilisé dans la préparation de l’espèce enolonium).</li>
		<li>Extrait trois fois avec du dichlorométhane. En général, utiliser 2 ou 3 fois le volume réactionnel dans chaque extraction 0,5-2 mmol à petite échelle.</li>
		<li>Laver les couches organiques combinés deux fois avec de la saumure. En général, utilisez le même volume d’eau glycolée comme le volume réactionnel combinée.</li>
		<li>Sécher les extraits avec sulfate de sodium anhydre pendant 30 min.</li>
		<li>Filtrer sur le sulfate de sodium.</li>
		<li>Éliminer le solvant sur un évaporateur rotatif à pression réduite et 40 ° C.</li>
		<li>Purifier le produit brut par chromatographie sur gel de silice utilisant éluants hexane et l’acétate d’éthyle pour vous permettre, après élimination des solvants, le pur produit de α-allyl correspondant.</li>
	</ol></li>
	<li>Arylation Remarque : Pour arylation, utilisez 3 équivalents de BF3OEt2 lors de la préparation de l’espèce enolonium afin d’éviter la tosylation des espèces enolonium comme une réaction secondaire importante. En général, il faut seulement 1,6 équivalent du substrat aromatique. Toutefois, si le substrat aromatique est un pyrane, thiophène ou pyrrole, les meilleurs résultats sont obtenus en utilisant 5 équivalents du substrat aromatique.<ol>
<li>À la solution de prêt enolonium espèces ajouter une solution de substrat aromatique dans du dichlorométhane sèche (1.6 équiv., 0,5 mol/L) d’une manière goutte à goutte. Ajouter cette solution à un taux afin que la température reste inférieure à-55 ° C. 0,5-2 mmol échelle, ajout pendant 5-10 min est satisfaisante.</li>
		<li>Après que l’ajout du substrat aromatique est terminée, augmenter la température du mélange à-55 ° C et laisser le mélange à cette température pendant 20 min.</li>
		<li>Ajouter de l’eau au mélange réactionnel (la moitié du volume de dichlorométhane utilisé dans la préparation de l’espèce enolonium).</li>
		<li>Extrait trois fois avec du dichlorométhane. En général, utiliser 2 ou 3 fois le volume réactionnel dans chaque extraction 0,5-2 mmol à petite échelle.</li>
		<li>Laver les couches organiques combinés deux fois avec de la saumure. En général, utilisez le même volume d’eau glycolée comme le volume réactionnel combinée.</li>
		<li>Sécher les extraits avec sulfate de sodium anhydre pendant 30 min.</li>
		<li>Filtrer sur le sulfate de sodium.</li>
		<li>Éliminer le solvant sur un évaporateur rotatif à pression réduite et 40 ° C.</li>
		<li>Purifier le produit brut par chromatographie sur gel de silice utilisant éluants hexane et l’acétate d’éthyle pour vous permettre, après élimination des solvants, pure cétone α-accès correspondante.</li>
	</ol></li>
</ol>

<ol>
	<li>Mizar, P., Wirth, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Flexible+stereoselective+functionalizations+of+ketones+through+umpolung+with+hypervalent+iodine+reagents.">Flexible stereoselective functionalizations of ketones through umpolung with hypervalent iodine reagents.</a> Angewandte Chemie International Edition. 53 (23), 5993-5997 (2014).</li><li>Yoshimura, A., Zhdankin, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Advances+in+synthetic+applications+of+hypervalent+iodine+compounds.">Advances in synthetic applications of hypervalent iodine compounds.</a> Chemical Reviews. 116 (5), 3328-3435 (2016).</li><li>Zhdankin, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Hypervalent Iodine Chemistry: Preparation, Structure, and Synthetic Applications of Polyvalent Iodine Compounds. , (2013).</li><li>Wirth, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Topics in Current Chemistry. 373, (2016).</li><li>Merritt, E. A., Olofsson, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=&#945;-functionalization+of+carbonyl+compounds+using+hypervalent+iodine+reagents.">&#945;-functionalization of carbonyl compounds using hypervalent iodine reagents.</a> Synthesis. 4 (4), 517-538 (2011).</li><li>Arava, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enolonium+Species-Umpoled+Enolates.">Enolonium Species-Umpoled Enolates.</a> Angewandte Chemie International Edition. 56 (10), 2599-2603 (2017).</li><li>Parida, K. N., Maksymenko, S., Pathe, G. K., Szpilman, A. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cross-Coupling+of+Dissimilar+Ketone+Enolates+via+Enolonium+Species+to+afford+Nonsymmetrical+1,4-Diketones.">Cross-Coupling of Dissimilar Ketone Enolates via Enolonium Species to afford Nonsymmetrical 1,4-Diketones.</a> Beilstein Journal of Organic Chemistry. 14, 992-997 (2018).</li><li>Zhdankin, V. V., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Carbon-carbon+bond+formation+in+reactions+of+PhIO&#183;HBF4-silyl+enol+ether+adduct+with+alkenes+or+silyl+enol+ethers.">Carbon-carbon bond formation in reactions of PhIO&#183;HBF4-silyl enol ether adduct with alkenes or silyl enol ethers.</a> Journal of Organic Chemistry. 54 (11), 2605-2608 (1989).</li><li>Maksymenko, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Transition-metal-free+intermolecular+&#945;-arylation+of+ketones+via+enolonium+species.">Transition-metal-free intermolecular &#945;-arylation of ketones via enolonium species.</a> Organic Letters. 19 (23), 6312-6315 (2017).</li><li>Vita, M. V., Waser, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Azidation+of+&#946;-keto+esters+and+silyl+enol+ethers+with+a+benziodoxole+reagent.">Azidation of &#946;-keto esters and silyl enol ethers with a benziodoxole reagent.</a> Organic Letters. 15 (13), 3246-3249 (2013).</li><li>More, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=&#945;-N-Heteroarylation+and+&#945;-azidation+of+ketones+via+enolonium+species.">&#945;-N-Heteroarylation and &#945;-azidation of ketones via enolonium species.</a> Journal of Organic Chemistry. 83, 2442-2447 (2018).</li><li>Xie, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Gold-catalyzed+hydration+of+haloalkynes+to+&#945;-halomethyl+ketones.">Gold-catalyzed hydration of haloalkynes to &#945;-halomethyl ketones.</a> Journal of Organic Chemistry. 78 (18), 9190-9195 (2013).</li><li>Patonay, T., Juh&#225;sz-T&#243;th, &. #. 2. 0. 1. ;., B&#233;nyei, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Base-induced+coupling+of+&#945;-azido+ketones+with+aldehydes+&#8722;+An+easy+and+efficient+route+to+trifunctionalized+synthons+2-azido-3-hydroxy+ketones,+2-acylaziridines,+and+2-acylspiroaziridines.">Base-induced coupling of &#945;-azido ketones with aldehydes &#8722; An easy and efficient route to trifunctionalized synthons 2-azido-3-hydroxy ketones, 2-acylaziridines, and 2-acylspiroaziridines.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2002 (2), 285-295 (2002).</li><li>Li, C., Breit, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Rhodium-catalyzed+chemo-+and+regioselective+decarboxylative+addition+of+&#946;-ketoacids+to+allenes:+Efficient+construction+of+tertiary+and+quaternary+carbon+Centers.">Rhodium-catalyzed chemo- and regioselective decarboxylative addition of &#946;-ketoacids to allenes: Efficient construction of tertiary and quaternary carbon Centers.</a> Journal of the American Chemical Society. 136 (3), 862-865 (2014).</li></ol>

Nous n’avons rien à divulguer.

Le succès de la préparation des enolonium espèces de TMS-énolates dépend de plusieurs facteurs. La réaction de côté majeur à l’étape de préparation est le couplage homo des matières premières par la réaction d’une molécule d’espèces enolonium formé avec une molécule de TMS-énolate. Ainsi, l’exigence de conditions de la réaction est d’éviter cette dimérisation de garantir une réaction rapide du réactif iode hypervalent activés acide Lewis avec TMS-énolique supplémentaire par rapport au...

Énolates sont nucléophiles de carbone classiques en chimie organique et parmi les plus couramment utilisées. Umpolung des énolates de créer enolonium électrophile espèces permet de précieux moyens alternatifs pour produire les cétones α-fonctionnalisés ainsi que pour permettre de nouvelles réactions n’est pas possibles via classique d’énolates chimie. Espèces de Enolonium ont été proposés comme intermédiaires dans nombreuses réactions, en particuliers réactions impliquant des réactifs d’iode hypervalent. Ces réactions incluent α-halogénation, oxygénation et amination1 ainsi que les autres réactions2,3,4,5.
Cependant, les portées de ces réactions étaient toujours limitées par la nature transitoire des espèces réactives d’enolonium. Ce déplacement requis tout nucléophile d’être présents dans le mélange réactionnel lors de la réaction des énolates carbonyle avec le réactif d’iode hypervalent fortement oxydant. Ainsi, n’importe quel nucléophile sujette à l’oxydation, telles que les composés aromatiques riches électron (hétérocycles) et alcènes, ne pouvait servir.
L’année dernière, nous avons surmonté ces limitations en développant des conditions dans lesquelles l’espèce d’enolonium est formé comme un intermédiaire discret en une seule étape, suivi par l’addition du nucléophile dans un second temps. Ce protocole permet non seulement le type classique de fonctionnalisation par exemple chloration6, mais aussi l’utilisation des nucléophiles carbone oxydables, comme allylsilanes6,8, énolates1,6, 7et électrons des composés aromatiques riches9, aboutissant à la formation de la liaison C-C. La méthode allylation se prête à la formation de centres quaternaires et tertiaires. La méthode arylation de cétone constitue officiellement fonctionnalisation de C-H de l’aromatique composé sans la nécessité d’un dirigeant du groupe9. Récemment, nous avons rapporté l’adjonction de dérivés azolés et les azotures10 comme bien11. La présentation détaillée du protocole devrait aider à l’introduction de ces méthodes dans la boîte à outils au jour le jour du chimiste organique synthétique.

<table><tbody><tr><td>Chlorotrimethylsilane, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A13651</td><td>TMS-Cl</td></tr><tr><td>Boron trifluoride diethyl etherate, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A15275</td><td>BF3*Et2O</td></tr><tr><td>2-Methylindole, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10764</td><td>2-Me-indole</td></tr><tr><td>Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97%</td><td>Alfa Aesar</td><td>L15701</td><td>Koser&#039;s reagent</td></tr><tr><td>Acetophenone, &gt;98%</td><td>Merck</td><td>800028</td><td></td></tr><tr><td>n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes</td><td>Aldrich</td><td>186171</td><td>nBuLi</td></tr><tr><td>BIS(ISOPROPYL)AMINE</td><td>Apollo</td><td>OR1090</td><td>DIPA</td></tr><tr><td>Trimethylsilyl azide, 94%</td><td>Alfa Aesar</td><td>L00173</td><td>TMS-N3</td></tr></tbody></table>

a two-step protocol for umpolung functionalization of ketones via enolonium species

Α-fonctionnalisation des cétones via umpolung des énolates de réactifs d’iode hypervalent est un concept important en chimie organique de synthèse. Récemment, nous avons mis au point une stratégie en deux étapes pour la cétone énolate umpolung qui a permis le développement de méthodes pour la chloration et azidation amination utilisant les dérivés azolés. En outre, nous avons développé des réactions arylation et d’allylation formant liaison C-C. Au cœur de ces méthodes est la préparation de l’espèce enolonium intermédiaires et très réactif avant l’addition d’un réactif nucléophile. Cette stratégie est donc penser à la préparation et l’utilisation des énolates de métal dans la chimie de synthèse classique. Cette stratégie permet l’utilisation de nucléophiles qui seraient incompatibles avec les réactifs d’iode hypervalent fortement oxydant. Dans cet article, nous présentons un protocole détaillé pour la chloration, azidation, N-heteroarylation, arylation et allylation. Les produits comprennent des motifs répandus en produits actifs en médecine. Cet article d’autres aidera grandement dans l’utilisation de ces méthodes.

Résultats représentatifs, réalisés selon le protocole, sont donnés à la Figure 1 et sont discutés dans la section « discussion ». Notamment, une très large gamme de différents corps cétoniques peut être utilisée avec succès dans la réaction pour donner les produits avec de bons rendements, comme on le voit dans l' azidation11. Le champ d’application de la réaction pour introduire des azoles en position α des céto...

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A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species

Un protocole d’un pot de deux étapes pour l’umpolung d’énolates de cétone enolonium espèces et addition d’un nucléophile sur la position α est décrit. Nucléophiles notamment chlorure, azoture, dérivés azolés, allyl-silanes et composés aromatiques.

Un protocole en deux étapes pour Umpolung fonctionnalisation de cétones par espèce de Enolonium

&#945;-Functionalization of ketones via umpolung of enolates by hypervalent iodine reagents is an important concept in synthetic organic chemistry. ...

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9.9K vues.  Ariel University. Un protocole d’un pot de deux étapes pour l’umpolung d’énolates de cétone enolonium espèces et addition d’un nucléophile sur la position α est décrit. Nucléophiles notamment chlorure, azoture, dérivés azolés, allyl-silanes et composés aromatiques.

Vidéo: A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species

Efficient Synthesis of All-Carbon Quaternary Centers via the Conjugate Addition of Functionalized Monoorganozinc Bromides

The conjugate addition of organometallic reagents to &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls represents an important method to generate C&#8211;C bonds in the preparation of all-carbon quaternary centers. Though conjugate additions of organometallic reagents are typically performed utilizing highly reactive organolithium or Grignard reagents, organozinc reagents have garnered attention for their enhanced chemoselectivity and mild reactivity. Despite numerous recent advances with more reactive diorganozinc and mixed diorganozinc reagents, the generation of all-carbon quaternary centers via the conjugate addition of functionalized monoorganozinc reagents remains a challenge. This protocol details a convenient and mild &#8220;one-pot&#8221; preparation and copper mediated conjugate addition of functionalized monoorganozinc bromides to cyclic &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls to afford a broad scope of all-carbon quaternary centers in generally excellent yield and diastereoselectivity. Key to the development of this technology is the utilization of DMA as a reaction solvent with TMSCl as a Lewis acid. Notable advantages to this methodology include the operational simplicity of the organozinc reagent preparation afforded by the utilization of DMA as a solvent, as well as an efficient conjugate addition mediated by various Cu(I) and Cu(II) salts. Moreover, an intermediate silyl enol ether can be isolated utilizing a modified workup procedure. The substrate scope is limited to cyclic unsaturated ketones, and the conjugate addition is impeded by stabilized (e.g., allyl, enolate, homoenolate) and sterically encumbered (e.g., neopentyl, o-aryl) monoorganozinc reagents. Conjugate additions to five- and seven-membered rings were effective, albeit in lower yields compared with six-membered ring substrates.

A simple and practical protocol for the efficient conjugate addition of functionalized monoorganozinc bromides to cyclic &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls to furnish all-carbon quaternary centers was developed.

Synthèse efficace des centres quaternaires tout-carbone via l’addition conjuguée de bromures Monoorganozinc fonctionnalisées

The conjugate addition of organometallic reagents to &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls represents an important method to generate C&#8211;C bonds in the ...

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Chimie

Versatile CO2 Transformations into Complex Products: A One-pot Two-step Strategy

CO2 transformations using a one-pot two-step method are presented herein. The purpose of the method is to give access to a variety of value-added products and notably to generate chiral carbon centers. The crucial first step consists in the selective double hydroboration of CO2 catalyzed by an iron hydride complex. The product obtained with this 4 e- reduction is a rare bis(boryl)acetal, compound 1, which is subjected in situ to three different reactions in a second step. The first reaction concerns a condensation reaction with (diisopropyl)phenylamine affording the corresponding imine 2. In the second and third reaction, intermediate 1 reacts with triazol-5-ylidene (Enders&#39; carbene) to afford compounds 3 or 4, depending on the reaction conditions. In both compounds, C-C bonds are formed, and chiral centers are generated from CO2 as the only source of carbon. Compound 4 exhibits two chiral centers obtained in a diastereoselective manner in a formose-type mechanism. We proved that the remaining boryl fragment plays a key role in this unprecedented stereocontrol. The interest of the method stands on the reactive and versatile nature of 1, giving rise to various complex molecules from a single intermediate. The complexity of a two-step method is compensated by the overall short reaction time (2 h for the larger reaction time), and mild reaction conditions (25 &#176;C to 80 &#176;C and 1 to 3 atm of CO2).

Versatile CO2 Transformations into Complex Products: A One-pot Two-step Strategy

CO2 transformations are conducted in a one-pot two-step procedure for the synthesis of complex molecules. The selective 4 e- reduction of CO2 with a hydroborane reductant affords a reactive and versatile bis(boryl)acetal intermediate which is subsequently involved in condensation reaction or carbene-mediated C-C coupling generation.

Transformations polyvalentes de CO2 en produits complexes : une stratégie en deux étapes en un seul pot

CO2 transformations using a one-pot two-step method are presented herein. The purpose of the method is to give access to a variety of value-added products ...

A Microwave-Assisted Direct Heteroarylation of Ketones Using Transition Metal Catalysis

Heteroarylation introduces heteroaryl fragments to organic molecules. Despite the numerous available reactions reported for arylation via transition metal catalysis, the literature on direct heteroarylation is scarce. The presence of heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen often make heteroarylation a challenging research field due to catalyst poisoning, product decomposition and the rest. This protocol details a highly efficient direct &#945;-C(sp3) heteroarylation of ketones under microwave irradiation. Key factors for successful heteroarylation include the use of XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, excess base to suppress side reactions and the high temperature and pressure achieved in a sealed reaction vial under microwave irradiation. The heteroarylation compounds prepared by this method were fully characterized by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H NMR), carbon nuclear magnetic resonance spectroscopy (13C NMR) and high-resolution mass spectrometry (HRMS). This methodology has several advantages over literature precedents including broad substrate scope, rapid reaction time, greener procedure and operational simplicity by eliminating the preparation of intermediates such as silyl enol ether. Possible applications for this protocol include, but are not limited to, diversity-oriented synthesis for the discovery of biologically active small molecules, domino synthesis for the preparation of natural products and ligand development for new transition metal catalytic systems.

Heteroaryl compounds are important molecules utilized in organic synthesis, medicinal and biological chemistry. A microwave-assisted heteroarylation using palladium catalysis provides a rapid and efficient method to attach heteroaryl moieties directly to ketone substrates.

Une hétéroarylation directe de cétones assistée par micro-ondes à l’aide d’une catalyse métal de transition

Heteroarylation introduces heteroaryl fragments to organic molecules. Despite the numerous available reactions reported for arylation via transition metal ...

Reactivity of Enols

Enols are a class of compounds where a hydroxyl group is attached to a carbon&#8211;carbon double bond, which implies that it is a vinyl alcohol. A carbonyl compound with an &#945; hydrogen undergoes keto&#8211;enol tautomerism and remains in equilibrium with its tautomer, the enol form. Usually, the keto tautomer is present in a higher concentration than the enol tautomer due to the higher bond energy of C=O compared to C=C. Moreover, the direction of the keto&#8211;enol equilibrium is governed by factors like conjugation, intramolecular hydrogen bonding, and aromatic energy. Recall that tautomers are constitutional isomers with distinct atomic arrangements, while resonance forms are different representations of one molecule. This tautomerization is reversibly catalyzed by both acids and bases involving protonation and deprotonation steps. While protonation precedes deprotonation in presence of an acid leading to enols, the reverse order is followed in base-catalyzed enolization that yields enolates.
Enols are electron-rich and hence nucleophilic in nature, like other compounds containing carbon&#8211;carbon double bonds. Due to the strong electron-donating resonance effect of the hydroxyl group, a second resonance structure of the enol can be drawn where the negative charge is on the &#945; carbon. Consequently, this carbon atom is especially nucleophilic and reacts with electrophiles (E+) to form a new C&#8211;E bond. Loss of a proton in the next step leads to a neutral product. The net result amounts to the substitution of hydrogen by an electrophile on the &#945; carbon. Therefore, carbonyl compounds are halogenated at the &#945; position by halogens, such as bromine, in both acidic and basic solutions. This results in the formation of different products under various reaction conditions.
When a carbonyl compound with at least one &#945; hydrogen is dissolved in D2O, to which DCl or NaOD are added, the &#945; hydrogens are gradually replaced by deuterium (D) atoms via enol formation. If this carbonyl compound is chiral owing to a stereogenic center at the &#945; carbon, its chirality is destroyed by rapid interconversion between keto and enol forms through a planar, achiral enol intermediate. The spontaneous racemization prevents the synthesis of chiral &#42933;-keto esters whose only stereogenic center lies in between the two keto groups.

Réactivité des énols

Enols are a class of compounds where a hydroxyl group is attached to a carbon&#8211;carbon double bond, which implies that it is a vinyl alcohol. A ...

Enseignement

Chimie Organique

Unité 1

&alpha;-Carbon Chemistry: Enols, Enolates, and Enamines

TERMES ET CONCEPTS CLÉS

Reactivity of Enolate Ions

Enolate ions are formed by the acid&#8211;base reaction of a carbonyl compound with a base. This leads to deprotonation of the &alpha; hydrogen atom, leading to a resonance-stabilized enolate ion where one of the contributing structures is an oxyanion, which imparts additional stability. Therefore, the proton on the &alpha; carbon is more acidic in nature than that of other sp3-hybridized C&#8211;H bonds but less acidic than those in O&#8211;H bonds where the negative charge in the conjugate base is localized on the oxygen atom. This is reflected in their trend of pKa values. For example, acetic acid, ethanol, acetone, 1-propene, and ethane have pKa values of 4.8, 16, 19.2, 43, and 50, respectively.
The enolate ion is an example of an ambident nucleophile&#8212;i.e., a nucleophile with two reactive sites. The contributing structures of enolate ions show that both carbon and oxygen atoms can bear the negative charge. Hence, the enolate ion is the conjugate base of both keto and enol forms. In theory, it can react with a particular electrophile to form two different products by bond formation at the two different sites. However, an enolate ion usually reacts at the carbon end, as this is more nucleophilic than the oxygen site.
As enolate ions are Br&#248;nsted bases, they react with Br&#248;nsted acids, like protons. This leads to hydrogen exchange at the &alpha; position of carbonyl compounds with that of solvent, leading to isotope exchange in the presence of D2O and an aqueous base. An optically active aldehyde or ketone undergoes racemization if there is an asymmetric &alpha; carbon in the molecule. The loss in stereogenicity owes to the formation of an achiral enolate intermediate where all three atoms are trigonal planar due to sp2 hybridization and conjugation through p-orbital overlap. Since the pKa of an &alpha; hydrogen is very high in the case of esters, the various consequences of enolate ion formation is observed specifically for aldehydes and ketones.
Enolate ions also react as Lewis bases, where they act as nucleophiles. Therefore, they can undergo two types of reaction leading to the formation of new bonds at the &alpha; carbon:
<ol>
	<li>Substitution reactions with electrophiles to yield halogenated and alkylated products with molecular halogen (X2) in the presence of an acid or base and an alkyl halide (RX) or sulfonate ester (RSO3&#8722;), respectively.</li>
	<li>Addition reactions with carbonyl groups at the electrophilic carbon center followed by nucleophilic acyl substitution reactions depending on the structure of the carbonyl group.</li>
</ol>

Réactivité des ions énolates

Enolate ions are formed by the acid&#8211;base reaction of a carbonyl compound with a base. This leads to deprotonation of the &alpha; hydrogen atom, ...

Regioselective Formation of Enolates

As depicted in the figure below, the unsymmetrical ketones can form two possible enolates:&#160; less substituted or more substituted enolates. Usually, the thermodynamic enolates are formed from the more substituted &#945;-carbon atom, while the kinetic enolates are formed faster by deprotonation from the less substituted position. The thermodynamic enolates have lower energy, so they are&#160; more stable. But the energy required to form kinetic enolates is less.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/12381/12381_PT_Figure_1.svg" style="text-align: center; height: 172px;" />
This regioselectivity in enolate formation is essentially an acid-base reaction and is controlled by various factors such as solvent, base, cation, and temperature. Protic solvents and weaker bases favor the formation of thermodynamic enolates, while aprotic solvents and stronger bases favor the kinetic enolates. Thermodynamic enolates are formed at higher temperatures and have longer reaction times because of the higher energy barrier. On the other hand, kinetic enolates are formed at lower temperatures with short reaction times. The conditions favoring thermodynamic enolates encourage a reversible reaction which is not the case with conditions involved for kinetic enolates intermediate.

Formation régiosélective des énolates

As depicted in the figure below, the unsymmetrical ketones can form two possible enolates:&#160; less substituted or more substituted enolates. Usually, ...

Acid-Catalyzed &alpha;-Halogenation of Aldehydes and Ketones

By replacing an &#945;-hydrogen with a halogen, acid-catalyzed &#945;-halogenation of aldehydes or ketones yields a monohalogenated product
In the first step of the mechanism, the acid protonates the carbonyl oxygen resulting in a resonance-stabilized cation, which subsequently loses an &#945;-hydrogen to form an enol tautomer. The C=C bond in an enol is highly nucleophilic because of the electron-donating nature of the &#8211;OH group. Consequently, the double bond attacks an electrophilic halogen to form a monohalogenated carbocation. In the final step, deprotonation of the carbocation yields the &#945;-halo aldehydes or ketones.
Note that the enol formation is the rate-determining step of the reaction, and the halogen is not involved in the rate-limiting step. Therefore, the initial rates of the &#945;-halogenation are independent of the type and concentration of halogen. Overall, the reaction follows second-order kinetics, wherein the rates depend on the concentration of the carbonyl and the acid.
The addition of a second halogen is unfavorable as the carbocation intermediate formed by the reaction of a monohalogenated enol with halogens is highly destabilized by the electron-withdrawing polar effect of two halogen atoms. Interestingly, the acid formed as a by-product of this reaction can ultimately catalyze the first step of enolization, thus turning the reaction autocatalytic. The unsymmetrical ketones undergo &#945;-halogenation at the more substituted carbon by the preferential formation of a thermodynamic enol. As shown below, the acid-catalyzed &#945;-halogenation reaction also works well to convert ketones to &#945;,&beta;&#8210;unsaturated ketones via E2 elimination reactions forming a new &#960; bond.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/12382/12382_PT_Figure_1.svg" style="text-align: center; height: 110px;" />

Acid-Catalyzed &amp;#945;-Halogenation of Aldehydes and Ketones

α-halogénation d’aldéhydes et de cétones catalysée par un acide

By replacing an &#945;-hydrogen with a halogen, acid-catalyzed &#945;-halogenation of aldehydes or ketones yields a monohalogenated product
In the first ...

Dehydration of Aldols to Enones: Acid-Catalyzed Aldol Condensation

As shown in Figure 1, under acidic conditions, the &#946;-hydroxy ketone undergoes dehydration via an E1 elimination reaction to form an enone.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/13063/13063-PT_Figure1.svg" style="text-align: center; height: 85px;" />
Figure 1. The dehydration reaction of a &#946;-hydroxy ketone.
Figure 2 depicts the sequential processes involved in the mechanism of the reaction. Here, the acid protonates the hydroxyl group in the &#946;-hydroxy ketone to form a hydrated hydroxyl group, which then departs to form a tertiary carbocation intermediate. Subsequently, the loss of the hydrogen atom from the &alpha; carbon yields an enone as the final product.
<img alt="Figure2" src="/files/ftp_upload/13063/13063-PT_Figure2.svg" style="text-align: center; height: 95px;" />
Figure 2. The mechanism of the dehydration reaction of a &#946;-hydroxy ketone.

Déshydratation des aldols en énones : condensation des aldol catalysée par l’acide

As shown in Figure 1, under acidic conditions, the &#946;-hydroxy ketone undergoes dehydration via an E1 elimination reaction to form an enone.

Figure 1. ...

Aldehydes and Ketones with Amines: Enamine Formation Mechanism

Enamine formation involves the addition of carbonyl compounds to a secondary amine through a series of reactions. The mechanism begins with the generation of carbinolamine, a nucleophilic attack followed by several proton transfer reactions. The hydroxyl group of the carbinolamine is converted into water to make a better leaving group that can push the reaction forward by eliminating a water molecule. In enamine formation, the last step involves the abstraction of a proton from the &alpha; carbon to form a C=C bond in the enamine. This differs from the last step of imine formation, where the N&#8211;H proton was abstracted to give the imine.
Enamines are formed under mildly acidic conditions. A pH of 4.5 is ideal for the reaction.
If the pH is low or the solution is too acidic, the reaction slows down in the first step&#8212;when the lone pair on the nitrogen atom of the amine attacks the carbonyl carbon of the substrate. A low pH indicates a high concentration of the protonated form of amine. The protonated amine cannot function as a nucleophile, slowing down this step&rsquo;s rate.
If the pH is high or the solution is too basic, the fourth step of the reaction mechanism is affected. This is when the hydroxyl group of the carbinolamine is protonated to generate the leaving group, water. Highly basic conditions inhibit the process of water elimination by making the protonated amine, the proton donor in this step, less available for the reaction.
<img alt="Figure1" src="/files/ftp_upload/13216/13216_Figure_1.svg" style="text-align: center; height: 275px;" />

Aldéhydes et cétones avec amines : mécanisme de formation de l’énamine

Enamine formation involves the addition of carbonyl compounds to a secondary amine through a series of reactions. The mechanism begins with the generation ...

&alpha;-Alkylation of Ketones via Enolate Ions

Ketones with &alpha; protons are deprotonated by strong bases like lithium diisopropylamide (LDA) to form enolate ions. The anion is stabilized by resonance, and its hybrid structure exhibits negative charges on the carbonyl oxygen and the &#945; carbon. This ambident nucleophile can attack an electrophile via two possible sites: the carbonyl oxygen, known as O-attack, or the &#945;&nbsp;carbon, known as C-attack. The nucleophilic attack via the carbanionic site is preferred. This is due to the strong interaction of the positive counterpart of the base with the anionic oxygen, which restricts the approaching electrophile, making the reaction less favorable. Also, the product obtained through C-attack is more stable than that obtained through O-&NoBreak;attack, as the stronger C=O &#960; bond is retained in the former, whereas a weaker C=C &#960; bond is preserved in the latter.
A subsequent reaction of the enolate with electrophiles such as alkyl halides produces an &#945;-alkylated ketone via the SN2 pathway. The &#945;-alkylation of ketones is achieved with the halides of primary alkyl, benzyl, and allylic groups. With secondary and tertiary alkyl halides, elimination predominates over substitution.

Un protocole en deux étapes pour Umpolung fonctionnalisation de cétones par espèce de Enolonium

Résumé

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