Notre protocole détaille une préparation commode d’un pot et l’addition conjuguée cuivre- médiation des bromures monoorganozinc fonctionnalisés aux carbonyls alpha-bêta-insaturés cycliques pour la synthèse des centres quaternaires à haut rendement. Un avantage significatif à cette méthode implique l’utilisation du diméthylacetamide pour faciliter la formation d’organozinc des organobromides fonctionnalisés largement accessibles. Pour commencer, ajouter du zinc, de la poussière, du DMA et de l’iode à un flacon de réaction Schlenk séché à la flamme de 50 millilitres contenant une barre d’agitation sous argon.
Remuer la suspension à température ambiante jusqu’à ce que la couleur brun-orange se dissipe complètement à une suspension grise. Ajouter l’éthyl 4-bromobutyrate à la suspension grise. Plonger le flacon dans un bain d’huile de 80 degrés Celsius en remuant vigoureusement jusqu’à ce que la consommation de l’organobromide soit observée par chromatographie gazeuse ou analyse gc.
Tremper brièvement une pipette pasteur en verre jetable dans le mélange de réaction et retirer du flacon. Rincer l’aliquot avec environ 0,5 millilitres d’éther de détyle dans un flacon de deux millilitres contenant environ 0,5 millilitres de chlorure d’ammonium saturé. Secouez vigoureusement le flacon et analysez la couche organique par GC. Après refroidissement du réaccente monoorganozinc à température ambiante, le réaccente peut être stocké pendant plusieurs heures à la nuit dans une atmosphère inerte avec un impact minimal sur le rendement du produit d’addition conjugué.
Pour l’addition conjuguée de bromure de bromure de monoorganozinc aux cétones insaturées alpha-bêta refroidissent d’abord la suspension d’organozinc dans un bain d’eau glacée pendant approximativement cinq minutes. Ajouter ensuite le sulfure de bromure de cuivre et le DMA supplémentaire et remuer la réaction pendant 10 minutes. Ajouter ensuite la chlorotrimethylsilane à la suspension refroidie suivie de 3-méthyl-2-cyclohexanone.
Retirez le bain de refroidissement après environ 30 minutes et surveillez la réaction jusqu’à ce que la cétone insaturée alpha-bêta soit consommée par l’analyse TLC pendant une période de 24 heures. Ajouter de l’acide acétique à la réaction d’addition conjuguée terminée pour hydrolyser l’éther intermédiaire d’enol de silyl dans le produit de cétone. Surveillez l’évolution de l’hydrolyse dans des intervalles de 15 minutes par analyse TLC comme auparavant.
Dans le cas où silyl enol éther reste après une heure ajouter fluorure de tétrabutylammonium pour faciliter l’hydrolyse complète comme évident par TLC. Ajouter un acide chlorhydrique molaire au flacon de réaction et bien mélanger. Transférer ensuite le contenu de la réaction dans un entonnoir séparateur de 250 millilitres.
Rincer le flacon avec de l’éther et de l’eau de diététhyle, en ajoutant les rinçages à l’entonnoir séparateur. Secouez doucement le contenu de l’entonnoir, en évacuant entre chaque mélange, et laissez les couches se séparer. Égoutter la couche aqueuse inférieure dans un flacon Erlenmeyer de 125 millilitres, puis égoutter la couche organique dans un flacon Erlenmeyer séparé de 250 millilitres.
Remettre la couche aqueuse dans l’entonnoir séparateur et extraire avec quatre parties distinctes d’éther de dinthyle ajoutant chaque extraction organique à la fiole Erlenmeyer contenant des matières organiques. Ajouter les extractions organiques combinées à l’entonnoir séparateur et laver avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé. Égouttez le lavage aqueux dans le flacon Erlenmeyer contenant de l’aqueuse.
Lavez maintenant les extractions organiques combinées avec du chlorure de sodium aqueux saturé. Après avoir drainé le deuxième lavage aqueux dans la fiole Erlenmeyer contenant de l’aqueuse, égoutter la couche organique finale dans un flacon Erlenmeyer sec de 250 millilitres. Séchez la couche organique au-dessus du sulfate de magnésium et du filtre à vide dans un flacon de fond rond de 250 millilitres à l’aide d’un entonnoir Buchner fritté en verre.
Rincer les solides sur la frite avec une petite portion d’éther de diététisme supplémentaire. Concentrez le filtrate sous pression réduite à l’aide d’un évaporateur rotatif. Placer le flacon avec le reste des résidus sous vide pendant au moins 10 minutes.
Analyser un échantillon des résidus bruts par proton NMR à l’aide de chloroforme déréflé. Pour purifier le pétrole brut par chromatographie flash automatisée, chargez l’échantillon en dissolvant le pétrole brut dans une quantité minimale d’éther de déthyle. Ensuite, transférez cette élitution dans une cartouche de gel de silice préemballée.
Appliquer une pression réduite au fond de la colonne de chargement pendant environ cinq minutes pour enlever l’excès de solvant. Elute l’échantillon à l’aide d’une colonne préemballée de gel de silice avec un gradient d’acétate d’éthyle dans les hexanes, la collecte des effluents colonne dans les tubes à essai. Analyse de fraction d’essai utilisant l’analyse de TLC comme avant.
Mélanger et rincer toutes les fractions contenant la cétone quaternaire désirée dans un flacon de fond rond goudronné. Enfin, concentrez la solution sous pression réduite sur un évaporateur rotatif et retirez les volatiles finaux sous vide pendant au moins 30 minutes. Obtenez une masse finale du flacon et analysez un échantillon du produit purifié par proton NMR à l’aide de chloroforme stérilisé.
Le produit d’addition conjugué, éthylique 4-butanoate a été isolé comme huile incolore claire utilisant ce protocole efficace d’un pot. L’analyse des spectres NMR proton et carbone confirme la structure et la pureté. Une note spécifique dans l’analyse du spectre des protons est la présence d’un quatuor AB à deux protons à un changement chimique de 2,15 ppm, ce qui indique que les hydrogènes diastérotopiques C2 tournent en couple.
Un singlet de trois protons à un décalage chimique de 0,94 ppm représente le groupe méthyle quaternaire Z1. Une collection de produits cycliques d’addition de cétone avec des centres bêta quaternaires ont été préparés dans de bons à excellents rendements utilisant ce protocole simple et efficace d’un pot. Tous les produits de réaction ont été analysés par proton et carbone NMR, ainsi que la spectrométrie de masse à haute résolution et se sont révélés d’une grande pureté.
En plus de l’incorporation de fonctionnalités d’ester, d’azote et d’halide, ce protocole de réaction fournit des produits avec différentes tailles d’anneau et des niveaux élevés de stéréoselectivité lors de l’utilisation d’alpha chiral, cétones bêta-insaturées. Il est évident à partir de ces exemples que la voie privilégiée implique la livraison du fragment organique à la face alkene opposée aux groupes non hydrogène à la position gamma et delta de la cétone insaturée alpha-bêta. Il est important de vérifier l’insertion complète de zinc de l’organobromide en raison des rendements diminués obtenus avec les équivalents diminués du réagent monoorganozinc.
Les reagents et solvants utilisés dans cette procédure sont généralement inflammables et légèrement toxiques. Les réactions doivent être effectuées dans le capot de fumée à l’aide de l’équipement de protection individuelle approprié.
