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Method for Novel Anti-Cancer Drug Development using Tumor Explants of Surgical Specimens


The current therapies for malignant glioma have only palliative effect. For therapeutic development, one hurdle is the discrepancy of efficacy determined ...

The Ohio State University Medical Center

&#x591A;&#x5F62;&#x6027;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624; (GBM) &#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x7834;&#x574F;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x548C;&#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x7597;&#x6CD5;&#x6709;&#x53EA;&#x59D1;&#x606F;&#x6027;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (BTSCs) &#x662F;&#x5C11;&#x6570;&#x8D1F;&#x8D23;&#x764C;&#x75C7;&#x53D1;&#x8D77;&#x3001; &#x4F20;&#x64AD;&#x548C;&#x7EF4;&#x62A4;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x672A;&#x80FD;&#x6D88;&#x9664; BTSCs &#x7684;&#x7597;&#x6CD5;&#x6700;&#x7EC8;&#x53EF;&#x80FD;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x6B8B;&#x4F59; BTSCs &#x518D;&#x751F;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;BTSCs &#x662F;&#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x76F8;&#x5BF9;&#x6297;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x53D1;&#x5C55;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#xFF0C;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x6D88;&#x9664; BTSC &#x662F;&#x5FC5;&#x4E0D;&#x53EF;&#x5C11;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x4EE5;&#x5F80;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x4E8E;&#x75C5;&#x4EBA;&#x6D3E;&#x751F;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x7403;&#x5355;&#x5143;&#x683C; &#xFF08;stemlike &#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;) &#x6D53;&#x7F29;&#x4E3A; BTSC &#x786E;&#x5B9A;&#x548C;&#x4EA7;&#x5987;&#x80DA;&#x80CE;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;&#x62C9;&#x94FE;&#x6FC0;&#x9176; (MELK) stemlike &#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x4E00;&#x79CD;&#x567B;&#x5511;&#x6297;&#x751F;&#x7D20;&#xFF0C;siomycin A&#x3001; &#x5148;&#x5929;&#x51CF;&#x5C11; MELK &#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x3002;Siomycin A stemlike &#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6CBB;&#x7597;&#x5BFC;&#x81F4;&#x88AB;&#x6355;&#x7684;&#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x3001; &#x51CF;&#x5C11;&#x5165;&#x4FB5;&#xFF0C;&#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x5BF9; nonstem &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5339;&#x914D;&#x80BF;&#x7624;&#x6216;&#x6B63;&#x5E38;&#x795E;&#x7ECF;&#x5E72;/&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x51E0;&#x4E4E;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;MELK &#x8868;&#x8FBE;&#x90E8;&#x5206;&#x6551;&#x51FA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x578B;&#x7684; siomycin A &#x6CBB;&#x7597; stemlike &#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x3002;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;siomycin &#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x78E8;&#x635F;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20; stemlike &#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6E90;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x5927;&#x5C0F;&#x3002;Siomycin A &#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x660E;&#x663E;&#x5305;&#x5E87;&#x9885;&#x5185;&#x80BF;&#x7624;&#x6CBB;&#x7597;&#x5EF6;&#x957F;&#x5176;&#x76F8;&#x6BD4;&#x5BF9;&#x7167;&#x7EC4;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x65F6;&#x95F4;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x7B2C;&#x4E00;&#x79CD;&#x6A21;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x90E8;&#x5206;&#x76EE;&#x6807;&#x4E0E; siomycin A&#xFF0C;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x6709;&#x6548;&#x6CBB;&#x7597;&#x94FA;&#x5E73;&#x9014;&#x5F84;&#x4ECB;&#x5BFC; MELK stemlike &#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

Siomycin A &#x76EE;&#x6807;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x90E8;&#x5206;&#x901A;&#x8FC7; MELK &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;

Glioblastoma multiforme (GBM) is a devastating disease, and the current therapies have only palliative effect. Evidence is mounting to indicate that brain tumor stem cells (BTSCs) are a minority of tumor cells that are responsible for cancer initiation, propagation, and maintenance. Therapies that fail to eradicate BTSCs may ultimately lead to regrowth of residual BTSCs. However, BTSCs are relatively resistant to the current treatments. Development of novel therapeutic strategies that effectively eradicate BTSC are, therefore, essential. In a previous study, we used patient-derived GBM sphere cells (stemlike GBM cells) to enrich for BTSC and identified maternal embryonic leucine-zipper kinase (MELK) as a key regulator of survival of stemlike GBM cells in vitro. Here, we demonstrate that a thiazole antibiotic, siomycin A, potently reduced MELK expression and inhibited tumor growth in vivo. Treatment of stemlike GBM cells with siomycin A resulted in arrested self-renewal, decreased invasion, and induced apoptosis but had little effect on growth of the nonstem cells of matched tumors or normal neural stem/progenitor cells. MELK overexpression partially rescued the phenotype of siomycin A-treated stemlike GBM cells. In vivo, siomycin A pretreatment abraded the sizes of stemlike GBM cell-derived tumors in immunodeficient mice. Treatment with siomycin A of mice harboring intracranial tumors significantly prolonged their survival period compared with the control mice. Together, this study may be the first model to partially target stemlike GBM cells through a MELK-mediated pathway with siomycin A to pave the way for effective treatment of GBM.

Siomycin A targets brain tumor stem cells partially through a MELK-mediated pathway.

Le glioblastome multiforme (GBM) est une maladie d&#xE9;vastatrice, et les th&#xE9;rapies actuelles ont pour effet palliatif. Les preuves s&#x26;#39;accumulent pour indiquer que les cellules souches tumorales du cerveau (BTSCs) sont une minorit&#xE9; de cellules tumorales qui sont responsables de l&#x26;#39;initiation du cancer, la propagation et la maintenance. Les th&#xE9;rapies qui ne parviennent pas &#xE0; &#xE9;radiquer la BTSCs peut finalement conduire &#xE0; la repousse des BTSCs r&#xE9;siduelles. Toutefois, BTSCs sont relativement r&#xE9;sistantes aux traitements actuels. D&#xE9;veloppement de nouvelles strat&#xE9;gies th&#xE9;rapeutiques qui sont effectivement &#xE9;radiquer BTSC, par cons&#xE9;quent, essentiel. Dans une &#xE9;tude pr&#xE9;c&#xE9;dente, nous avons utilis&#xE9; le patient des cellules d&#xE9;riv&#xE9;es de la sph&#xE8;re GBM (cellules de glioblastome forme de tige) pour enrichir BTSC et identifi&#xE9; maternelle embryonnaire leucine-zipper kinase (melk) comme un r&#xE9;gulateur cl&#xE9; de la survie des cellules de glioblastome in vitro forme de tige. Ici, nous d&#xE9;montrons qu&#x26;#39;un antibiotique thiazole, siomycin Une expression, MELK puissamment r&#xE9;duite et inhib&#xE9; la croissance tumorale in vivo. Le traitement des cellules de glioblastome forme de tige avec siomycin Un abouti &#xE0; l&#x26;#39;auto-renouvellement arr&#xEA;t&#xE9;, diminu&#xE9; l&#x26;#39;invasion, et l&#x26;#39;apoptose induite, mais avait peu d&#x26;#39;effet sur la croissance des cellules de tumeurs nonstem appari&#xE9;s ou normales de neurones cellules souches / prog&#xE9;nitrices. Surexpression MELK partiellement sauv&#xE9; le ph&#xE9;notype de siomycin A-cellules trait&#xE9;es GBM forme de tige. In vivo, siomycin Un pr&#xE9;traitement par abrasion les tailles de forme de tige GBM d&#xE9;riv&#xE9;s de cellules de tumeurs chez des souris immunod&#xE9;ficientes. Le traitement par siomycin A de souris h&#xE9;bergeant des tumeurs intracr&#xE2;niennes significativement prolong&#xE9; la p&#xE9;riode de survie par rapport aux souris t&#xE9;moins. Ensemble, cette &#xE9;tude pourrait &#xEA;tre le premier mod&#xE8;le &#xE0; cibler les cellules de glioblastome partiellement forme de tige par une voie m&#xE9;di&#xE9;e par MELK avec siomycin A &#xE0; ouvrir la voie &#xE0; un traitement efficace de la GBM.

Siomycin A cible les cellules souches Brain Tumor partiellement &#xE0; travers un sentier MELK-m&#xE9;diation

Glioblastoma Multiforme (GBM) ist eine verheerende Krankheit, und die aktuellen Therapien nur palliative Wirkung haben. Beweise h&auml;ufen, um anzuzeigen, dass Gehirn Tumor-Stammzellen (BTSCs) sind eine Minderheit von Tumorzellen, die f&uuml;r Krebs-Einleitung, Vermehrung und Wartung verantwortlich sind. Therapien, die nicht zur Tilgung der BTSCs f&uuml;hren letztlich zu nachwachsen residual BTSCs. BTSCs sind jedoch relativ resistent gegen die aktuellen Behandlungen. Entwicklung neuartiger therapeutischer Strategien, die effektiv BTSC auszurotten sind daher unerl&auml;sslich. In einer fr&uuml;heren Studie wir haben Patienten abgeleiteten GBM Sph&auml;re Zellen (stemlike GBM) f&uuml;r BTSC zu bereichern und m&uuml;tterlicherseits des embryonalen Leucins-Kinase (MELK) als ein wichtiger Regulator des &Uuml;berlebens des stemlike GBM-Zellen in vitro identifiziert. Hier zeigen wir, dass ein thiazol-Antibiotikum, Siomycin A, stark MELK Ausdruck reduziert und in-vivo Tumorwachstum gehemmt. Behandlung der stemlike GBM-Zellen mit Siomycin A verhafteten Selbsterneuerung f&uuml;hrte, sank Invasion, und induziert Apoptose aber hatte kaum Auswirkungen auf das Wachstum der Nonstem Zellen des &uuml;bereinstimmenden Tumoren oder normale neuronalen Stammzellen/Vorl&auml;uferzellen. MELK-&Uuml;berexpression gerettet teilweise der Ph&auml;notyp der Siomycin A-interpretiert stemlike GBM-Zellen. In-vivo, abgeschliffenen Siomycin eine Vorbehandlung die Gr&ouml;&szlig;en von stemlike GBM Cell-derived Tumoren in immungeschw&auml;chte M&auml;use. Behandlung mit Siomycin A M&auml;use beherbergen intrakranielle Tumoren signifikant verl&auml;ngert ihr &Uuml;berleben Zeitraum verglichen mit der Steuerelement-M&auml;use. Diese Studie kann zusammen, das erste Modell, teilweise stemlike GBM-Zellen durch einen MELK-vermittelte Pathway mit Siomycin A bis ebnen den Weg f&uuml;r eine effektive Behandlung von GBM Ziel sein.

Siomycin A Ziele Gehirn Tumor-Stammzellen teilweise durch einen MELK-vermittelte Pathway.

Glioblastoma multiforme (GBM) &egrave; una malattia devastante, e le attuali terapie hanno solo effetto palliativo. Prove sono il montaggio per indicare che il cervello tumore cellule staminali (BTSCs) sono una minoranza di cellule tumorali che sono responsabili della manutenzione, propagazione e iniziazione di cancro. Terapie che non riescono a sradicare BTSCs in ultima analisi possono portare alla ricrescita del residuo BTSCs. Tuttavia, BTSCs sono relativamente resistenti ai trattamenti attuali. Lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche che sradicare efficacemente BTSC sono, quindi, essenziale. In uno studio precedente, abbiamo utilizzato derivati paziente GBM sfera cellule (stemlike GBM) per arricchire per BTSC e identificato chinasi materna embrionale chiusura lampo della leucina (MELK) come un regolatore chiave di sopravvivenza delle cellule GBM stemlike in vitro. Qui, ci dimostrano che un antibiotico tiazolo, siomycin A, potentemente ridotta espressione di MELK e inibisce la crescita tumorale in vivo. Trattamento di cellule GBM stemlike con siomycin A portato a arrestato auto-rinnovamento, &egrave; diminuito di invasione e induce apoptosi ma ebbe poco effetto sulla crescita delle cellule dei tumori abbinati nonstem o cellule staminali/progenitrici neurali normale. Sovraespressione di MELK salvato parzialmente il fenotipo delle cellule siomycin un considerato stemlike GBM. In vivo, siomycin un pretrattamento raspato le dimensioni dei tumori stemlike cellule derivate GBM in topi immunodeficienti. Trattamento con siomycin A dei topi harboring tumori intracranici significativamente prolungato il periodo di sopravvivenza rispetto ai topi di controllo. Insieme, questo studio pu&ograve; essere il primo modello di destinazione parzialmente stemlike cellule GBM attraverso un percorso di MELK-mediata con siomycin A spianare la strada per un trattamento efficace di GBM.

Siomycin A bersagli cervello cellule staminali tumorali parzialmente attraverso un percorso di MELK-mediata.

&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x82BD;&#x816B;&#x591A;&#x5F62;&#xFF08;GBM&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x58CA;&#x6EC5;&#x7684;&#x306A;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x7DE9;&#x548C;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x3001;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;BTSCs&#xFF09;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x767A;&#x751F;&#x3001;&#x4F1D;&#x642C;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4FDD;&#x5B88;&#x3059;&#x308B;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5C11;&#x6570;&#x6D3E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5B9F;&#x88C5;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; BTSCs&#x3092;&#x6839;&#x7D76;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x305F;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306B;&#x6B8B;&#x7559;BTSCs&#x306E;&#x518D;&#x751F;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;BTSCs&#x306F;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x6BD4;&#x8F03;&#x7684;&#x8010;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306B;BTSC&#x6839;&#x7D76;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5FC5;&#x8981;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;BTSC&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8C4A;&#x304B;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x60A3;&#x8005;&#x7531;&#x6765;&#x306E;GBM&#x7403;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;stemlike GBM&#x7D30;&#x80DE;&#xFF09;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3001;in vitro&#x3067;stemlike GBM&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x6BCD;&#x4F53;&#x80CE;&#x5150;&#x306E;&#x30ED;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B8;&#x30C3;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;MELK&#xFF09;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30C1;&#x30A2;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB;&#x7CFB;&#x6297;&#x751F;&#x7269;&#x8CEA;&#x3001;siomycin&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;MELK&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;in vivo&#x3067;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; siomycin&#x3068;stemlike GBM&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;&#x902E;&#x6355;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x81EA;&#x5DF1;&#x518D;&#x751F;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x4FB5;&#x7565;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x30DE;&#x30C3;&#x30C1;&#x3057;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x3084;&#x6B63;&#x5E38;&#x795E;&#x7D4C;&#x5E79;/&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;nonstem&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002; Melk&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;siomycin&#x51E6;&#x7406;stemlike GBM&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x6551;&#x52A9;&#x3057;&#x305F;&#x3002; in vivo&#x3067;&#x3001;siomycin&#x524D;&#x51E6;&#x7406;&#x306F;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x4E0D;&#x5168;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;stemlike GBM&#x7D30;&#x80DE;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x3055;&#x3092;&#x7814;&#x78E8;&#x3002;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x982D;&#x84CB;&#x5185;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x4FDD;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5BFE;&#x7167;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x671F;&#x9593;&#x3092;&#x5EF6;&#x9577;siomycin&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;GBM&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x3078;&#x306E;&#x9053;&#x3092;&#x958B;&#x304F;&#x305F;&#x3081;&#x306B;siomycin&#x3068;MELK&#x4ECB;&#x5728;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;stemlike GBM&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3057;&#x305F;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

Siomycin MELK&#x4ECB;&#x5728;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;

Glioblastoma &#xB2D8; (GBM) &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC774;&#xBA70; &#xD604;&#xC7AC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC644;&#xD654; &#xD6A8;&#xACFC;&#xB9CC; &#xC788;&#xB2E4;. &#xB1CC; &#xC885;&#xC591; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (BTSCs)&#xB294; &#xC554; &#xAC1C;&#xC2DC;, &#xC804;&#xD30C;, &#xBC0F; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC740; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC18C;&#xC218;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC99D;&#xAC70; &#xC7A5;&#xCC29;. Btscs&#xB97C; &#xADFC;&#xC808; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD558;&#xB294; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC790;&#xB77C;&#xB098;&#xB294; &#xC794;&#xC5EC; Btscs&#xC758; &#xAD81;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, Btscs&#xB294; &#xD604;&#xC7AC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC15;&#xD55C;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xADFC;&#xC808; &#xC74C;&#xC131; &#xC18C;&#xC124; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC740; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD658;&#xC790; &#xC720;&#xB798; GBM &#xAD6C; &#xC138;&#xD3EC; (stemlike GBM &#xC140;)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC74C;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD48D;&#xBD80; &#xD558; &#xACE0; stemlike GBM &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC758; &#xD0A4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB85C; &#xC0B0; &#xBAA8; &#xBC30;&#xC544; &#xC2E0; &#xC9C0;&#xD37C; &#xD0A4; (MELK) &#xD655;&#xC778;. &#xC5EC;&#xAE30;, siomycin A thiazole &#xD56D;&#xC0DD;&#xC81C; potently MELK &#xC2DD; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5; &#xC800;&#xD574; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Siomycin a stemlike GBM &#xC140; &#xCE58;&#xB8CC; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4; &#xCCB4;&#xD3EC; &#xC790;&#xAE30; &#xAC31;&#xC2E0;, &#xCE68;&#xACF5;, &#xAC10;&#xC18C; &#xBC0F; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558; &#xC885;&#xC591;&#xC758; nonstem &#xC140; &#xB610;&#xB294; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC904;&#xAE30;/&#xBFCC;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xAC70;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;. MELK overexpression &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; siomycin A &#xCDE8;&#xAE09; stemlike GBM &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC744; &#xAD6C;&#xCD9C;. Vivo&#xC5D0;&#xC11C; siomycin&#xB294; &#xC804;&#xCC98;&#xB9AC; abraded &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xB798; stemlike GBM immunodeficient &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xD06C;&#xAE30;. Siomycin A intracranial &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD488;&#xACE0; &#xC950;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD1B5;&#xC81C; &#xC950;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC0DD;&#xC874; &#xAE30;&#xAC04;&#xC774; &#xC5F0;&#xC7A5;. &#xD568;&#xAED8;,&#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; siomycin GBM&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE38;&#xC744; &#xB2E6;&#xC740; A&#xC640; MELK &#xC911;&#xC7AC; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; stemlike GBM &#xC140;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xBAA8;&#xB378; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Siomycin A &#xB300;&#xC0C1; &#xB1CC; MELK &#xC911;&#xC7AC; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC885;&#xC591; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;.

El glioblastoma multiforme (GBM) es una enfermedad devastadora, y las terapias actuales tienen s&#xF3;lo un efecto paliativo. Se est&#xE1;n acumulando pruebas que indican que las c&#xE9;lulas del tumor del tronco encef&#xE1;lico (BTSCs) son una minor&#xED;a de las c&#xE9;lulas tumorales que son responsables de la iniciaci&#xF3;n del c&#xE1;ncer, la propagaci&#xF3;n y mantenimiento. Las terapias que no logran erradicar la BTSCs en &#xFA;ltima instancia, puede conducir a la recuperaci&#xF3;n de la BTSCs residuales. Sin embargo, BTSCs son relativamente resistentes a los tratamientos actuales. Desarrollo de nuevas estrategias terap&#xE9;uticas que efectivamente erradiquen BTSC, por lo tanto, esencial. En un estudio anterior, hemos utilizado los pacientes c&#xE9;lulas derivadas de c&#xE9;lulas de la esfera GBM (GBM stemlike) para enriquecer BTSC e identific&#xF3; la madre embrionarias leucina cremallera quinasa (Melk) como un regulador clave de la supervivencia de las c&#xE9;lulas de glioblastoma stemlike in vitro. Aqu&#xED;, se demuestra que un antibi&#xF3;tico de tiazol, siomycin A, la expresi&#xF3;n potencialmente reduce Melk y inhibieron el crecimiento tumoral in vivo. El tratamiento de c&#xE9;lulas con GBM stemlike siomycin Un resultado arrestado la auto-renovaci&#xF3;n, disminuci&#xF3;n de la invasi&#xF3;n, y la apoptosis inducida pero tuvo poco efecto sobre el crecimiento de las c&#xE9;lulas de los tumores encontrados nonstem o normales de las c&#xE9;lulas neurales madre / progenitoras. Sobreexpresi&#xF3;n MELK parcialmente rescatado el fenotipo de un siomycin las c&#xE9;lulas tratadas con GBM stemlike. In vivo, siomycin Un pretratamiento desgastado los tama&#xF1;os de stemlike MBG c&#xE9;lulas derivadas de tumores en ratones inmunodeficientes. El tratamiento con siomycin Una de ratones portadores de tumores intracraneales prolonga significativamente el per&#xED;odo de supervivencia en comparaci&#xF3;n con los ratones de control. En conjunto, este estudio puede ser el primer modelo para orientar parcialmente las c&#xE9;lulas stemlike GBM a trav&#xE9;s de una v&#xED;a de Melk-mediada con siomycin A a allanar el camino para un tratamiento eficaz de la MBG.

A Siomycin dianas del cerebro las c&#xE9;lulas madre tumorales parcialmente a trav&#xE9;s de una v&#xED;a mediada por MELK

&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6837;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF1B; &#x9274;&#x5B9A;BTSC&#xFF09; &#x83B7;&#x5F97;&#x4E86;&#x5927;&#x91CF;&#x7531;&#x79D1;&#x5B66;&#x5BB6;&#x548C;&#x533B;&#x751F;&#x7684;&#x6CE8;&#x610F;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x4ECD;&#x7136;&#x5F88;&#x5C11;&#x4E86;&#x89E3;&#x80BF;&#x7624;&#x8D77;&#x7206;&#x548C;&#x6269;&#x6563;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;CD44 &#x662F;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x5404;&#x79CD;&#x764C;&#x75C7;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x7684;&#xFF0C;&#x53CA;&#x5176;&#x53D8;&#x578B;&#xFF0C;CD44v6&#xFF0C;&#x662F;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x4E0E;&#x591A;&#x79CD;&#x764C;&#x75C7;&#x7C7B;&#x578B;&#x3002;&#x5230;&#x76EE;&#x524D;&#x4E3A;&#x6B62;&#x5176;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x548C;&#x51FD;&#x6570;&#x5728; BTSC &#x4ECD;&#x6709;&#x5F85;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x7684; CD44 &#x7684;&#x53D8;&#x4F53;&#x5F62;&#x5F0F; 6 (CD44v6) &#x5728; BTSC &#x591A;&#x5F62;&#x6027;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624; (GBM) &#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B50;&#x96C6;&#x3002;CD44(high) &#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x60A3;&#x8005;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x5927;&#x5927;&#x5DEE;&#x7684;&#x9884;&#x540E;&#x3002;&#x5728;&#x5404;&#x79CD;&#x53D8;&#x4F53;&#x5F62;&#x5F0F;&#xFF0C;CD44v6 &#x662F; BTSC &#x548C;&#x5176;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x4E2D;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x7684;&#x552F;&#x4E00;&#x9F3B;&#x606F;&#x8089;&#x6291;&#x5236;&#x4F53;&#x5916;&#x751F;&#x957F;&#x7684; BTSC &#x4ECE; CD44(high) &#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x80FD;&#x4ECE; CD44(low) &#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x8FD9; siRNA &#x4ECB;&#x5BFC;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x5E76;&#x4E0D;&#x660E;&#x663E;&#x4E0D;&#x5177;&#x5907;&#x5E72;&#x6837;&#x5C5E;&#x6027;&#x5339;&#x914D;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x6837;&#x54C1;&#x4E2D;&#x3002;&#x4E0E; CD44v6 &#x914D;&#x4F53;&#x3001; &#x9AA8;&#x6865;&#x86CB;&#x767D; &#xFF08;OPN&#xFF09;&#x3001; CD44(high) &#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F; CD44(low) &#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316; AKT &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x5728;&#x9F20;&#x6807;&#x81EA;&#x53D1;&#x6027;&#x9885;&#x5185;&#x80BF;&#x7624;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;CD44v6 &#x6E05;&#x695A;&#x5730;&#x8868;&#x793A;&#x4E86;&#x80BF;&#x7624;&#x524D;&#x4F53;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6B63;&#x5E38;&#x795E;&#x7ECF;&#x524D;&#x4F53;&#x6CA1;&#x6709;&#x63A2;&#x6D4B; CD44v6 &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE; CD44v6 &#x9F20;&#x6807;&#x6216; OPN&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5176;&#x5360;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x5730;&#x4F4D;&#x7684;&#x6D88;&#x6781;&#x5F62;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x5F3A;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80BF;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x751F;&#x957F;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B50;&#x96C6;&#x8868;&#x793A;&#x9AD8; CD44 &#x5728; BTSC&#xFF0C;&#x5176;&#x589E;&#x957F;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E; CD44v6/AKT &#x901A;&#x8DEF;&#x3002;

CD44v6 &#x89C4;&#x7BA1;&#x90E8;&#x5206;&#x901A;&#x8FC7;&#x4ECB;&#x5BFC; AKT &#x901A;&#x8DEF;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x3002;

Identification of stem cell-like brain tumor cells (brain tumor stem-like cells; BTSC) has gained substantial attention by scientists and physicians. However, the mechanism of tumor initiation and proliferation is still poorly understood. CD44 is a cell surface protein linked to tumorigenesis in various cancers. In particular, one of its variant isoforms, CD44v6, is associated with several cancer types. To date its expression and function in BTSC is yet to be identified. Here, we demonstrate the presence and function of the variant form 6 of CD44 (CD44v6) in BTSC of a subset of glioblastoma multiforme (GBM). Patients with CD44(high) GBM exhibited significantly poorer prognoses. Among various variant forms, CD44v6 was the only isoform that was detected in BTSC and its knockdown inhibited in vitro growth of BTSC from CD44(high) GBM but not from CD44(low) GBM. In contrast, this siRNA-mediated growth inhibition was not apparent in the matched GBM sample that does not possess stem-like properties. Stimulation with a CD44v6 ligand, osteopontin (OPN), increased expression of phosphorylated AKT in CD44(high) GBM, but not in CD44(low) GBM. Lastly, in a mouse spontaneous intracranial tumor model, CD44v6 was abundantly expressed by tumor precursors, in contrast to no detectable CD44v6 expression in normal neural precursors. Furthermore, overexpression of mouse CD44v6 or OPN, but not its dominant negative form, resulted in enhanced growth of the mouse tumor stem-like cells in vitro. Collectively, these data indicate that a subset of GBM expresses high CD44 in BTSC, and its growth may depend on CD44v6/AKT pathway.

CD44v6 regulates growth of brain tumor stem cells partially through the AKT-mediated pathway.

Identification des souches de cellules ressemblant &#xE0; des cellules tumorales du cerveau (tumeurs c&#xE9;r&#xE9;brales aux cellules souches; BTSC) a gagn&#xE9; une attention consid&#xE9;rable par les scientifiques et les m&#xE9;decins. Cependant, le m&#xE9;canisme de l&#x26;#39;initiation tumorale et la prolif&#xE9;ration est encore mal comprise. CD44 est une prot&#xE9;ine de surface cellulaire li&#xE9;e &#xE0; la tumorigen&#xE8;se dans diff&#xE9;rents cancers. En particulier, l&#x26;#39;un de ses isoformes variantes, CD44v6, est associ&#xE9; &#xE0; plusieurs types de cancer. &#xC0; ce jour, son expression et sa fonction dans BTSC doit encore &#xEA;tre identifi&#xE9;s. Ici, nous d&#xE9;montrons la pr&#xE9;sence et la fonction de la forme 6 variante de CD44 (CD44v6) dans BTSC d&#x26;#39;un sous-ensemble de glioblastome multiforme (GBM). Les patients atteints de CD44 (haute) GBM expos&#xE9;es de fa&#xE7;on significative le pronostic les plus pauvres. Parmi les formes diverses variantes, CD44v6 est la seule isoforme qui a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;tect&#xE9; dans BTSC et son effet de choc inhib&#xE9; la croissance in vitro du BTSC du CD44 (haute) GBM, mais pas de CD44 (faible) GBM. En revanche, cette inhibition de la croissance siARN m&#xE9;diation n&#x26;#39;&#xE9;tait pas apparente dans l&#x26;#39;&#xE9;chantillon appari&#xE9; GBM qui ne poss&#xE8;de pas la tige des propri&#xE9;t&#xE9;s similaires. La stimulation par un ligand CD44v6, l&#x26;#39;ost&#xE9;opontine (OPN), une expression accrue de phosphoryl&#xE9;e AKT dans CD44 (haute) GBM, mais pas dans CD44 (faible) GBM. Enfin, dans une souris tumeur intracr&#xE2;nienne mod&#xE8;le spontan&#xE9;, CD44v6 a &#xE9;t&#xE9; abondamment exprim&#xE9; par les pr&#xE9;curseurs de tumeurs, contrairement &#xE0; pas d&#xE9;tectable CD44v6 expression dans normales pr&#xE9;curseurs neuraux. En outre, la surexpression de la souris ou CD44v6 OPN, mais pas sous sa forme dominante n&#xE9;gative, a abouti &#xE0; une croissance accrue des souris canc&#xE9;reuses aux cellules souches in vitro. Collectivement, ces donn&#xE9;es indiquent qu&#x26;#39;un sous-ensemble du GBM exprime CD44 &#xE9;lev&#xE9; dans BTSC, et sa croissance peut d&#xE9;pendre de la voie CD44v6/AKT.

CD44v6 r&#xE9;gule la croissance des cellules du cerveau tumeur du tronc partiellement par la voie AKT-m&#xE9;diation

Identificaci&#xF3;n de la madre como en c&#xE9;lulas tumorales de las c&#xE9;lulas del cerebro (tumores cerebrales, como las c&#xE9;lulas madre; BTSC) ha ganado la atenci&#xF3;n considerable de los cient&#xED;ficos y m&#xE9;dicos. Sin embargo, el mecanismo de iniciaci&#xF3;n del tumor y la proliferaci&#xF3;n a&#xFA;n es poco conocido. CD44 es una prote&#xED;na de superficie celular vinculados a la tumorig&#xE9;nesis en varios tipos de c&#xE1;ncer. En particular, una de sus isoformas variantes, CD44v6, est&#xE1; asociado con varios tipos de c&#xE1;ncer. Hasta la fecha, su expresi&#xF3;n y funci&#xF3;n en BTSC a&#xFA;n no se ha identificado. En este caso, se demuestra la presencia y funci&#xF3;n de la variante 6 de CD44 (CD44v6) en BTSC de un subconjunto de glioblastoma multiforme (GBM). Los pacientes con CD44 (alto) GBM mostraron un pron&#xF3;stico significativamente m&#xE1;s pobres. Entre las formas variantes diferentes, fue la isoforma CD44v6 &#xFA;nico que se detect&#xF3; en BTSC y su ca&#xED;da inhibe el crecimiento in vitro de BTSC de CD44 (alto) GBM, pero no de CD44 (bajo) GBM. Por el contrario, esta inhibici&#xF3;n del crecimiento mediada por siRNA no era evidente en la muestra GBM igualado que no posee propiedades similares a las del tallo. La estimulaci&#xF3;n con un ligando de CD44v6, osteopontina (OPN), el aumento de expresi&#xF3;n de Akt fosforilada en el CD44 (alto) GBM, pero no en CD44 (bajo) GBM. Por &#xFA;ltimo, en un rat&#xF3;n modelo de tumor espont&#xE1;neo intracraneal, CD44v6 fue expresado abundantemente por precursores tumorales, en contraste con no detectables CD44v6 expresi&#xF3;n en condiciones normales de precursores neurales. Adem&#xE1;s, la sobreexpresi&#xF3;n de rat&#xF3;n o de CD44v6 OPN, pero no su forma dominante negativa, se tradujo en un mayor crecimiento de los tumores de rat&#xF3;n como c&#xE9;lulas madre in vitro. En conjunto, estos datos indican que un subconjunto de GBM expresa CD44 de alta en el BTSC, y su crecimiento puede depender de la v&#xED;a CD44v6/AKT.

CD44v6 regula el crecimiento de las c&#xE9;lulas cerebrales madre tumorales parcialmente a trav&#xE9;s de la v&#xED;a AKT-mediado

Identifizierung der Stammzell-wie Gehirn-Tumor-Zellen (Gehirn-Vorbau-wie Tumorzellen; BTSC) hat erhebliche Aufmerksamkeit von Wissenschaftlern und &Auml;rzten gewonnen. Der Mechanismus der Tumor Einleitung und Vermehrung ist allerdings nach wie vor unzureichend verstanden. Cd44 ist eine Zelle Oberfl&auml;che Protein Tumorentstehung in verschiedenen Krebserkrankungen verbunden. Insbesondere geh&ouml;rt die Varianten-Isoformen, CD44v6, verbunden mit verschiedenen Krebsarten. Seinen Ausdruck und Funktion im BTSC bis heute ist noch nicht identifiziert werden. Hier zeigen wir die Pr&auml;senz und die Funktion des variant Form 6 CD44 (CD44v6) im BTSC einer Teilmenge von Glioblastoma Multiforme (GBM). Patienten mit CD44(high) GBM ausgestellt deutlich schlechtere Prognosen. Unter den verschiedenen Varianten war CD44v6, die einzige Isoform, die im BTSC und seinen Niederschlag gefunden wurde in-vitro-Wachstum der BTSC von CD44(high) GBM aber nicht von CD44(low) GBM gehemmt. Im Gegensatz dazu war dieses Wachstum SiRNA-vermittelte Hemmung nicht ersichtlich in der &uuml;bereinstimmenden GBM-Probe, die nicht Vorbau-&auml;hnliche Eigenschaften besitzt. Stimulation mit einem CD44v6 Ligand, Osteopontin (OPN), erh&ouml;hte Expression von phosphorylierten AKT in CD44(high) GBM, aber nicht in CD44(low) GBM. Schlie&szlig;lich in einem Mausmodell spontane intrakranielle Tumor CD44v6 reichlich Tumor-Vorstufen, im Gegensatz zu keine nachweisbaren CD44v6 Ausdruck normalen neuronale Grundstoffen &auml;u&szlig;erten. Dar&uuml;ber hinaus f&uuml;hrte eine &Uuml;berexpression von Maus CD44v6 oder OPN, aber nicht seine dominante negative Form, verst&auml;rkten Wachstum der Maus Vorbau-wie Tumorzellen in-vitro. Gemeinsam zeigen diese Daten, dass eine Teilmenge der GBM hohe CD44 im BTSC dr&uuml;ckt und sein Wachstum davon, CD44v6/AKT-Signalweg abh&auml;ngen kann.

CD44v6 reguliert Wachstum der Gehirn-Tumor-Stammzellen teilweise durch den AKT-vermittelte Pathway.

Identificazione delle cellule del tumore cervello simili a cellule staminali (cellule cerebrali tumorali stem-like; BTSC) ha acquisito notevole attenzione da parte dei medici e scienziati. Tuttavia, il meccanismo di iniziazione tumorale e proliferazione &egrave; ancora poco conosciuto. CD44 &egrave; una proteina di superficie delle cellule legata alla tumorigenesi nei vari tipi di cancro. In particolare, una sua variante isoforme, CD44v6, &egrave; associata con diversi tipi di cancro. Ad oggi la sua espressione e la funzione BTSC &egrave; ancora di essere identificato. Qui, noi dimostrare la presenza e la funzione della forma variante 6 di CD44 (CD44v6) in BTSC di un sottoinsieme di glioblastoma multiforme (GBM). I pazienti con GBM CD44(high) esposto prognosi significativamente pi&ugrave; povere. Tra le varie forme di variante, CD44v6 era l&#39;isoforma solo che &egrave; stato rilevato in BTSC e suo atterramento inibito la crescita in vitro di BTSC da GBM CD44(high) ma non da CD44(low) GBM. Al contrario, questa inibizione della crescita mediata siRNA non era evidente nel campione GBM abbinato che non possiedono propriet&agrave; simil-staminali. Stimolazione con un ligando CD44v6, osteopontina (OPN), aumentata espressione di AKT fosforilata in GBM CD44(high), ma non in CD44(low) GBM. Infine, in un modello murino di tumore intracranica spontanea, CD44v6 abbondantemente &egrave; stato espresso dai precursori del tumore, in contrasto con nessuna espressione CD44v6 rilevabile in normali precursori neurali. Inoltre, iperespressione del mouse CD44v6 o OPN, ma non la forma dominante negativa, ha provocato una maggiore crescita in vitro cellule staminali-come tumore del mouse. Collettivamente, questi dati indicano che un sottoinsieme di GBM esprime alta CD44 in BTSC, e la crescita pu&ograve; dipendere dal percorso CD44v6/AKT.

CD44v6 regola la crescita delle cellule staminali di cervello tumore parzialmente attraverso il pathway di AKT-mediata.

&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x8133;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x5E79;&#x69D8;&#x7D30;&#x80DE;; BTSC&#xFF09;&#x306E;&#x8B58;&#x5225;&#x306F;&#x3001;&#x79D1;&#x5B66;&#x8005;&#x3084;&#x533B;&#x5E2B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x6CE8;&#x76EE;&#x3092;&#x96C6;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#x3068;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x3088;&#x304F;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; CD44&#x306F;&#x3001;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x7279;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C8;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3001;CD44v6&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; BTSC&#x3067;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x6700;&#x65B0;&#x306E;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x5F62;&#x6027;&#x81A0;&#x82BD;&#x816B;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#xFF08;GBM&#xFF09;&#x306E;BTSC&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;CD44&#x306E;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;6&#xFF08;CD44v6&#xFF09;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; CD44&#xFF08;&#x9AD8;&#xFF09;GBM&#x60A3;&#x8005;&#x306F;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x4E88;&#x5F8C;&#x4E0D;&#x826F;&#x306A;&#x4E88;&#x5F8C;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x3001;CD44v6&#x306F;BTSC&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;CD44&#xFF08;&#x4F4E;&#xFF09;GBM&#x304B;&#x3089;CD44&#xFF08;&#x9AD8;&#xFF09;GBM&#x304B;&#x3089;BTSC&#x306E;in vitro&#x5897;&#x6B96;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;siRNA&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5897;&#x6B96;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x5E79;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x30DE;&#x30C3;&#x30C1;GBM&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002; CD44v6&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3001;&#x30AA;&#x30B9;&#x30C6;&#x30AA;&#x30DD;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#xFF08;OPN&#xFF09;&#x3001;CD44&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;AKT&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#xFF08;&#x9AD8;&#xFF09;GBM&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;CD44&#xFF08;&#x4F4E;&#xFF09;GBM&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x982D;&#x84CB;&#x5185;&#x816B;&#x760D;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;CD44v6&#x304C;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x691C;&#x51FA;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;CD44v6&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;CD44v6&#x307E;&#x305F;&#x306F;OPN&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30C9;&#x30DF;&#x30CA;&#x30F3;&#x30C8;&#x30CD;&#x30AC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;in vitro&#x3067;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5E79;&#x69D8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x4FC3;&#x9032;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;GBM&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x304C;BTSC&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;CD44&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x304C;CD44v6/AKT&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

CD44v6&#x306F;&#x3001;AKT-&#x4ECB;&#x5728;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

&#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xCC98;&#xB7FC; &#xB1CC; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; (&#xB1CC; &#xC885;&#xC591; &#xC904;&#xAE30; &#xAC19;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC;;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xC74C;&#xC131;) &#xACFC;&#xD559;&#xC790;&#xC640; &#xC758;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xAD00;&#xC2EC;&#xC744; &#xC5BB;&#xACE0; &#xC788;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC885;&#xC591; &#xAC1C;&#xC2DC; &#xBC0F; &#xD655;&#xC0B0; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xC5EC;&#xC804;&#xD788; &#xC11C; &#xD22C;&#xB974; &#xAC8C; &#xC774;&#xD574; &#xB41C;&#xB2E4;. CD44 &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC554;&#xC5D0; tumorigenesis&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC774;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788;, &#xD558;&#xB098;&#xB294; &#xBCC0;&#xD615; isoforms CD44v6, &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC554; &#xC885;&#xB958;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB0A0;&#xC9DC; &#xC2DD; &#xBC0F; &#xC74C;&#xC131;&#xC5D0;&#xB294; &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD560; &#xC218; &#xC544;&#xC9C1;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC874;&#xC7AC;&#xC640; CD44 variant &#xD615;&#xC2DD; 6&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC124;&#xBA85; (CD44v6) glioblastoma &#xB2D8; (GBM)&#xC758; &#xBD80;&#xBD84; &#xC9D1;&#xD569;&#xC758; &#xC74C;&#xC131;&#xC5D0;. CD44(high) GBM &#xD658;&#xC790; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; prognoses &#xC804;&#xC2DC;. &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xBCC0;&#xD615; &#xD615;&#xD0DC; &#xAC00;&#xC6B4;&#xB370; CD44v6 &#xC74C;&#xC131;&#xC5D0;&#xB294; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xAC80;&#xC0C9; &#xB41C; &#xC720;&#xC77C;&#xD55C; isoform &#xC74C;&#xC131; CD44(high) GBM &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; CD44(low) GBM&#xC758; &#xCCB4; &#xC678; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC800;&#xD574; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;,&#xC774; siRNA &#xC911;&#xC7AC; &#xC131;&#xC7A5; &#xC800;&#xD574; &#xC904;&#xAE30; &#xAC19;&#xC740; &#xC18D;&#xC131;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC788;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xC77C;&#xCE58; GBM &#xC0D8;&#xD50C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. CD44v6 &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC;, osteopontin (OPN), CD44(high) GBM&#xB9CC; CD44(low) GBM phosphorylated AKT&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DD; &#xC790;&#xADF9;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; intracranial &#xC885;&#xC591; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; CD44v6 &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xC870;&#xC758; &#xAC10;&#xC9C0; CD44v6 &#xC2DD;&#xC774; &#xC5C6;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; &#xC885;&#xC591; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD45C;&#xD604; &#xD48D;&#xBD80; &#xD558; &#xAC8C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; CD44v6 &#xB610;&#xB294; OPN, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xD615;&#xD0DC;&#xB85C; &#xD558;&#xC9C0; overexpression &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC885;&#xC591; &#xC904;&#xAE30; &#xBAA8;&#xC591;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xCCB4; &#xC678;&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC131;&#xC7A5; &#xACB0;&#xACFC;. &#xC0E8; &#xB2E4;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; GBM&#xC758; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569;&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD558; &#xACE0; &#xC74C;&#xC131;, &#xB192;&#xC740; CD44 &#xBC0F; &#xC131;&#xC7A5; CD44v6/AKT &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

CD44v6 AKT &#xC911;&#xC7AC; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB1CC; &#xC885;&#xC591; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5; &#xC870;&#xC808;.

&#x76EE;&#x7684;&#xFF1A; &#x8111;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (Gsc) &#x662F;&#x591A;&#x5F62;&#x6027;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624; (GBM) &#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x9776;&#x70B9;&#x3002;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x8BBE;&#x8BA1;&#xFF1A; G &#x78C1;&#x8DEF;&#x914D;&#x4F53;&#xFF0C;telomestatin (TM) &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x8BC4;&#x4F30;&#x4F7F;&#x7528;&#x75C5;&#x4EBA;&#x6D3E;&#x751F; Gsc&#x3001; &#x975E;&#x5E72;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;&#x975E; Gsc) &#x548C;&#x6B63;&#x5E38;&#x80CE;&#x513F;&#x795E;&#x7ECF;&#x524D;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;TMS &#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9776;&#x70B9;&#x662F;&#x514D;&#x75AB;&#x8367;&#x5149;&#x539F;&#x4F4D;&#x6742;&#x4EA4;&#x6280;&#x672F; (iFISH) &#x548C; cDNA &#x82AF;&#x7247;&#x4E2D;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x3002;&#x7531;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x6027;&#x5206;&#x6790;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x5316;&#x5BF9; 90 &#x4E34;&#x5E8A;&#x6837;&#x672C;&#xFF0C;&#x7136;&#x540E;&#x88AB;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF1A; &#x7ECF;&#x9885;&#x78C1;&#x523A;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x53D7;&#x635F;&#x79D1;&#x5B66;&#x56E2;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x7EF4;&#x62A4;&#x3002;Gsc &#x7684;&#x8FC1;&#x79FB;&#x6F5C;&#x529B;&#x8FD8;&#x53D7;&#x5230;&#x7531;&#x7ECF;&#x9885;&#x78C1;&#x523A;&#x6FC0;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x6B63;&#x5E38;&#x795E;&#x7ECF;&#x524D;&#x4F53;&#x548C;&#x975E; Gsc &#x4E86; TMS &#x76F8;&#x5BF9;&#x6297;&#x3002;&#x79D1;&#x5B66;&#x56E2;&#x6D3E;&#x751F;&#x9F20;&#x6807;&#x9885;&#x5185;&#x80BF;&#x7624;&#x6CBB;&#x7597;&#x51CF;&#x5C11;&#x4F53;&#x5185;&#x6CA1;&#x6709;&#x660E;&#x663E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x6B63;&#x5E38;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x5927;&#x5C0F;&#x3002;iFISH &#x53D1;&#x73B0;&#x7AEF;&#x7C92;&#x548C;&#x975E;&#x7AEF;&#x7C92; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x7684; TMS Gsc &#x4E2D;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728;&#x975E;-Gsc&#x3002; cDNA &#x82AF;&#x7247;&#x786E;&#x5B9A;&#x539F;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;C-myb&#xFF0C;Gsc &#x7684; TM &#x7684;&#x65B0;&#x5206;&#x5B50;&#x9776;&#x70B9;&#x548C;&#x7ECF;&#x9885;&#x78C1;&#x523A;&#x6FC0;&#x6CBB;&#x7597;&#x7624;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x7684;&#x836F;&#x6548;&#x5B66;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E; C-myb &#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x2477; C-myb phenocopied &#x7ECF;&#x9885;&#x78C1;&#x523A;&#x6FC0;&#x6CBB;&#x7597; Gsc &#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x8FD8;&#x539F; C-myb &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x90E8;&#x5206;&#x6551;&#x51FA;&#x8868;&#x578B;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;C-myb &#x8868;&#x8FBE;&#x4E86;&#x624B;&#x672F;&#x6807;&#x672C;&#x7684;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x4E0E;&#x6B63;&#x5E38;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x76F8;&#x6BD4;&#x660E;&#x663E;&#x5347;&#x9AD8;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; &#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; TMS &#x5148;&#x5929;&#x6839;&#x9664; Gsc &#x7AEF;&#x7C92;&#x4E2D;&#x65AD;&#x548C; C-myb &#x6291;&#x5236;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x79D1;&#x5B66;&#x56E2;&#x9488;&#x5BF9;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#x3002;

Telomestatin &#x635F;&#x5BB3;&#x8111;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x548C;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x7AEF;&#x7C92; G &#x78C1;&#x8DEF;&#x4E2D;&#x65AD;&#x901A;&#x8FC7;&#x548C;&#x539F;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236; C-myb&#x3002;

PURPOSE: Glioma stem cells (GSCs) are a critical therapeutic target of glioblastoma multiforme (GBM). EXPERIMENTAL DESIGN: The effects of a G-quadruplex ligand, telomestatin (TMS), were evaluated using patient-derived GSCs, non-stem tumor cells (non-GSCs), and normal fetal neural precursors in vitro and in vivo. The molecular targets of TMS were determined by immunofluorescence in situ hybridization (iFISH) and cDNA microarray. The data was then validated by in vitro and in vivo functional assays, as well as by immunohistochemistry against 90 clinical samples.RESULTS: TMS impaired the maintenance of GSC stem cell-state by inducing apoptosis in vitro and in vivo. The migration potential of GSCs was also impaired by TMS treatment. In contrast, both normal neural precursors and non-GSCs were relatively resistant to TMS. Treatment of GSC-derived mouse intracranial tumors reduced tumor sizes in vivo without a noticeable cell death in normal brains. iFISH revealed both telomeric and non-telomeric DNA damage by TMS in GSCs but not in non-GSCs. cDNA microarray identified a proto-oncogene, c-Myb, as a novel molecular target of TMS in GSCs and pharmacodynamic analysis in TMS-treated tumor-bearing mouse brains demonstrated a reduction of c-Myb in tumors in vivo. Knockdown of c-Myb phenocopied TMS-treated GSCs both in vitro and in vivo, and restoring c-Myb by overexpression partially rescued the phenotype. Lastly, c-Myb expression was markedly elevated in surgical specimens of GBM compared to normal tissues. CONCLUSIONS: These data indicate that TMS potently eradicates GSCs through telomere disruption and c-Myb inhibition, and this study suggests a novel GSC-directed therapeutic strategy for GBM.

Telomestatin impairs glioma stem cell survival and growth through the disruption of telomeric G-quadruplex and inhibition of the proto-oncogene, c-Myb.

OBJECTIF: les cellules souches de gliomes (CSS) sont une cible th&#xE9;rapeutique critique du glioblastome multiforme (GBM). CONCEPTION EXPERIMENTALE: Les effets d&#x26;#39;un ligand G-quadruplexe, telomestatin (TMS), ont &#xE9;t&#xE9; &#xE9;valu&#xE9;s en utilisant le patient d&#xE9;riv&#xE9;s CSS, non-souches des cellules tumorales (non-CSS), et f&#x153;tal normal pr&#xE9;curseurs neuronaux in vitro et in vivo. Les cibles mol&#xE9;culaires de TMS ont &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;termin&#xE9;s par immunofluorescence hybridation in situ (IFISH) et des puces &#xE0; ADN. Les donn&#xE9;es ont ensuite &#xE9;t&#xE9; valid&#xE9;s par in vitro et in vivo des tests fonctionnels, ainsi que par immunohistochimie contre 90 samples.RESULTS cliniques: TMS ayant une d&#xE9;ficience le maintien de la tige de la CGC cellule &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;tat en induisant l&#x26;#39;apoptose in vitro et in vivo. Le potentiel de migration des CSS a &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; affect&#xE9;e par le traitement TMS. En revanche, les deux normales pr&#xE9;curseurs neuronaux et non-GSCS &#xE9;taient relativement r&#xE9;sistantes au TMS. Traitement des tumeurs de la souris de la CGC-d&#xE9;riv&#xE9;s intracr&#xE2;niennes r&#xE9;duit la taille des tumeurs in vivo, sans une mort cellulaire notable dans un cerveau normal. IFISH r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; &#xE0; la fois les dommages ADN t&#xE9;lom&#xE9;rique, et non t&#xE9;lom&#xE9;rique par TMS dans les CSS, mais pas en situation de non-CSS. des puces &#xE0; ADN a identifi&#xE9; un proto-oncog&#xE8;ne c-Myb, comme une nouvelle cible mol&#xE9;culaire de TMS dans les CSS et l&#x26;#39;analyse pharmacodynamique dans TMS-trait&#xE9;s cerveaux de souris porteuses de tumeurs a montr&#xE9; une r&#xE9;duction de c-Myb dans les tumeurs in vivo. Knockdown de c-myb ph&#xE9;nocopies TMS trait&#xE9;s CSS fois in vitro et in vivo, et la restauration c-Myb par la surexpression partiellement sauv&#xE9; le ph&#xE9;notype. Enfin, c-Myb expression a &#xE9;t&#xE9; nettement &#xE9;lev&#xE9;e dans les pr&#xE9;l&#xE8;vements chirurgicaux de GBM par rapport aux tissus normaux. CONCLUSIONS: Ces donn&#xE9;es indiquent que la TMS &#xE9;radique puissamment CSS &#xE0; travers la rupture des t&#xE9;lom&#xE8;res et c-Myb inhibition, et cette &#xE9;tude sugg&#xE8;re un roman de la CGC dirig&#xE9;e strat&#xE9;gie th&#xE9;rapeutique pour GBM.

Telomestatin Impairs gliome de survie de cellules souches et la croissance par la d&#xE9;sorganisation de la G-quadruplexe t&#xE9;lom&#xE9;rique et inhibition de la proto-oncog&#xE8;ne, c-myb

Zweck: Gliom Stammzellen (GSCs) sind ein kritischer Therapeutisches Zielmolek&uuml;l des Glioblastoma Multiforme (GBM). EXPERIMENTELLES DESIGN: Die Auswirkungen der G-Quadruplex Ligand, Telomestatin (TMS), wurden mit Patienten abgeleiteten GSCs, nicht-Vorbau Tumorzellen (nicht-GSCs) und normalen fetalen neuronalen Vorstufen in vitro und in vivo ausgewertet. Die molekulare Ziele von TMS wurden durch Immunfluoreszenz in Situ Hybridisierung (iFISH) und cDNA-Microarray ermittelt. Die Daten wurden dann durch in-vitro- und in-vivo funktionelle Assays sowie durch Immunhistochemie gegen 90 klinischen Proben abgeglichen.Ergebnisse: TMS die Aufrechterhaltung der GSC Stammzell-Staat durch Induktion von Apoptose in vitro und in vivo beeintr&auml;chtigt. Das Potenzial der Migration von GSCs wurde auch von TMS Behandlung beeintr&auml;chtigt. Im Gegensatz dazu waren normale neuronale Vorstufen und nicht-GSCs relativ resistent gegen TMS. Behandlung von GSC abgeleitete Maus intrakranielle Tumoren verringert Tumor Gr&ouml;&szlig;en in-vivo ohne eine merkliche Zelltod im normalen Gehirn. iFISH ergab sowohl Telomerisches als auch nicht-Telomerisches DNA-Sch&auml;den durch TMS in GSCs aber nicht in nicht-cDNA-Microarray-GSCs. ein Proto-oncogene, c-Myb, als eine neuartige molekulares Ziel von TMS in GSCs und pharmakodynamische Analyse im TMS-behandelten Tumor-tragenden Maus Gehirn zeigte eine Reduktion der c-Myb in Tumoren in vivo. Niederschlag von c-Myb phenocopied TMS-behandelten GSCs in vitro und in-vivo und Wiederherstellung c-Myb durch &Uuml;berexpression gerettet teilweise der Ph&auml;notyp. Schlie&szlig;lich wurde c-Myb Ausdruck deutlich chirurgische Exemplare der GBM, die im Vergleich zu normalen Geweben erhoben. Schlussfolgerungen: Diese Daten zeigen, dass TMS dabei wirksam GSCs durch Telomer-Unterbrechung und Hemmung der c-Myb kann, und diese Studie eine Roman unter der Regie von GSC therapeutische Strategie f&uuml;r GBM schl&auml;gt.

Telomestatin beeintr&auml;chtigt, Gliom Stammzelle &uuml;berleben und Wachstum durch die Unterbrechung der Telomerisches G-Quadruplex und Hemmung von der Proto-oncogene, c-Myb.

SCOPO: Glioma delle cellule staminali (artigiano) sono un critico obiettivo terapeutico di glioblastoma multiforme (GBM). DISEGNO sperimentale: Gli effetti di un G-quadruplex ligando, telomestatin (TMS), sono stati valutati utilizzando derivati paziente artigiano, cellule staminali non tumorali (non-artigiano) e precursori neurali fetali normali in vitro e in vivo. I bersagli molecolari di TMS sono stati determinati mediante immunofluorescenza in situ hybridization (iFISH) e cDNA microarray. I dati quindi &egrave; stati convalidati da dosaggi funzionali in vitro e in vivo, nonch&eacute; mediante immunoistochimica contro 90 campioni clinici.RISULTATI: TMS ha alterato il mantenimento delle cellule staminali GSC-stato di indurre apoptosi in vitro e in vivo. Il potenziale di migrazione dell&#39;artigiano &egrave; stato alterato anche dal trattamento di TMS. Al contrario, sia normali precursori neurali e non artigiano erano relativamente resistenti alla TMS. Trattamento dei tumori intracranici GSC-derivato mouse ridotte dimensioni tumore in vivo senza una morte evidente delle cellule nel cervello normale. iFISH rivelato telomerica e non telomerica danni al DNA da TMS in artigiano, ma non in non-artigiano. cDNA microarray identificato un proto-oncogene, c-Myb, come un romanzo bersaglio molecolare della TMS in artigiano e analisi farmacodinamiche nel cervello di topo tumore-cuscinetto trattata con TMS ha dimostrato una riduzione del c-Myb nei tumori in vivo. Atterramento di c-Myb phenocopied trattati con TMS artigiano sia in vitro che in vivo e ripristino c-Myb da iperespressione salvato parzialmente il fenotipo. Infine, espressione di c-Myb era marcatamente elevato in esemplari chirurgici di GBM rispetto ai tessuti normali. CONCLUSIONI: Questi dati indicano che la TMS potentemente sradica artigiano attraverso perturbazioni telomeri e c-Myb inibizione, e questo studio suggerisce una romanzo strategia terapeutica GSC-diretto per GBM.

Telomestatin altera la sopravvivenza delle cellule staminali di glioma e crescita attraverso l&#39;interruzione di G-quadruplex telomerica e inibizione del proto-oncogene, c-Myb.

&#x76EE;&#x7684;&#xFF1A;&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x816B;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;GSCs&#xFF09;&#x591A;&#x5F62;&#x6027;&#x81A0;&#x82BD;&#x816B;&#xFF08;GBM&#xFF09;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6A19;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x5B9F;&#x9A13;&#x30C7;&#x30B6;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF1A;G-&#x56DB;&#x91CD;&#x9396;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3001;telomestatin&#xFF08;TMS&#xFF09;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x60A3;&#x8005;&#x7531;&#x6765;&#x306E;GSCs&#x3001;&#x975E;&#x5E79;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;&#x975E;GSCs&#xFF09;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vitro&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x80CE;&#x5150;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x305F;&#x3002; TMS&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x6A19;&#x7684;&#x306F;&#x3001;in situ&#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x86CD;&#x5149;&#xFF08;iFISH&#xFF09;&#x3068;cDNA&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; TMS in vitro&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;GSC&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x72B6;&#x614B;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x304C;&#x640D;&#x306A;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x3001;in vitro&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306E;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;90&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;samples.RESULTS&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x691C;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; GSCs&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;TMS&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x969C;&#x5BB3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x975E;GSCs&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x304C;TMS&#x306B;&#x6BD4;&#x8F03;&#x7684;&#x8010;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002; GSC&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x982D;&#x84CB;&#x5185;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x8133;&#x3067;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306A;&#x304F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x816B;&#x760D;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002; iFISH&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x975E;GSCs&#x3067;GSCs&#x3067;TMS&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30C6;&#x30ED;&#x30E1;&#x30A2;&#x3068;&#x975E;&#x30C6;&#x30ED;&#x30E1;&#x30A2;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002; cDNA&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x306F;&#x3001;&#x62C5;&#x764C;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;c-MYB&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x51E6;&#x7406;TMS&#x3067;GSCs&#x3068;&#x85AC;&#x529B;&#x5B66;&#x7684;&#x89E3;&#x6790;&#x3067;&#x306F;TMS&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x5206;&#x5B50;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30AA;&#x30F3;&#x30B3;&#x30B8;&#x30FC;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;c-MYB&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; in vitro&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x306E;c-MYB phenocopied&#x306E;TMS&#x51E6;&#x7406;GSCs&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3068;&#x3001;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x306F;c-MYB&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x6551;&#x52A9;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;c-MYB&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x6B63;&#x5E38;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;GBM&#x306E;&#x624B;&#x8853;&#x6A19;&#x672C;&#x306B;&#x8457;&#x660E;&#x306B;&#x4E0A;&#x6607;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#xFF1A;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;TMS&#x304C;&#x5F37;&#x529B;&#x306B;&#x30C6;&#x30ED;&#x30E1;&#x30A2;&#x306E;&#x4E2D;&#x65AD;&#x304A;&#x3088;&#x3073;c-MYB&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x308A;GSCs&#x3092;&#x6839;&#x7D76;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;GBM&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x306A;GSC&#x4E3B;&#x5C0E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30C6;&#x30ED;&#x30E1;&#x30A2;G-&#x56DB;&#x91CD;&#x9396;&#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30AA;&#x30F3;&#x30B3;&#x30B8;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3001;C-MYB&#x306E;&#x7834;&#x58CA;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;Telomestatin&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AA;&#x30FC;&#x30DE;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x6210;&#x9577;

&#xBAA9;&#xC801;: &#xC2E0;&#xACBD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (GSCs) glioblastoma &#xB2D8; (GBM)&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC774; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC124;&#xACC4;: &#xD658;&#xC790; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; GSCs, &#xBE44; &#xC904;&#xAE30; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; (&#xBE44;-GSCs), &#xC815;&#xC0C1; &#xD0DC;&#xC544; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC778; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; telomestatin (TMS), G-quadruplex ligand&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. TMS&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xD45C;&#xC801; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD615;&#xAD11; &#xC81C;&#xC790;&#xB9AC; &#xAD50; &#xC7A1; (iFISH) &#xBC0F; cDNA microarray&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xACB0;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; 90 &#xC784;&#xC0C1; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE30;&#xC220;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xB2E4;&#xC74C; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131;&#xC744; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.&#xACB0;&#xACFC;: TMS &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; apoptosis &#xC720;&#xB3C4; GSC &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xC720;&#xC9C0; &#xC7A5;&#xC560;. Gscs&#xC758; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131; &#xB610;&#xD55C; TMS &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558; &#xC5EC; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xC870;&#xC640; &#xBE44; GSCs TMS&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC15;&#xD55C; &#xD588;&#xB2E4;. GSC &#xD30C;&#xC0DD; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; intracranial &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC5C6;&#xC774; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC885;&#xC591; &#xD06C;&#xAE30; &#xAC10;&#xC18C;. iFISH &#xBC1D;&#xD600; TMS Gscs&#xC5D0;&#xB294; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBE44;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; DNA &#xC190;&#xC0C1; telomeric &#xBC0F; telomeric-GSCs. cDNA microarray Gscs&#xC5D0;&#xC11C; TMS&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBD84;&#xC790; &#xD45C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; proto-oncogene c Myb &#xC2DD;&#xBCC4; &#xBC0F; TMS &#xCE58;&#xB8CC; &#xC885;&#xC591; &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB450;&#xB1CC; pharmacodynamic &#xBD84;&#xC11D; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xC885;&#xC591; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; c-Myb&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;. C-Myb phenocopied TMS &#xB300;&#xC6B0; GSCs &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; overexpression&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCF5;&#xC6D0; c Myb&#xC758; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; phenotype &#xAD6C;&#xCD9C;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, c-Myb &#xC2DD;&#xC740; GBM &#xC815;&#xC0C1; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC218;&#xC220; &#xD45C;&#xBCF8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xB41C;. &#xACB0;&#xB860;:&#xC774; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xC5D0;&#xB294; TMS potently telomere &#xC911;&#xB2E8; &#xBC0F; c-Myb &#xC800;&#xD574;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; Gscs&#xC744; eradicates &#xACE0;&#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C; GBM &#xC18C;&#xC124; GSC &#xAC10;&#xB3C5; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5; &#xC81C;&#xC548; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Telomestatin &#xC190;&#xC0C1; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; telomeric G-quadruplex&#xC758; &#xC911;&#xB2E8;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; proto-oncogene&#xC758; c-Myb.

PROP&#xD3;SITO: las c&#xE9;lulas del glioma del tronco (GSCS) son un objetivo fundamental terap&#xE9;utico de glioblastoma multiforme (GBM). Dise&#xF1;o experimental: Los efectos de un ligando G-cu&#xE1;druplex, telomestatin (TMS), los pacientes fueron evaluados utilizando derivados de GSCS, no madre de las c&#xE9;lulas tumorales (no GSCS) y normales de precursores neurales fetales in vitro e in vivo. Las dianas moleculares de la EMT se determin&#xF3; por inmunofluorescencia de hibridaci&#xF3;n in situ (iFISH) y cDNA microarray. Los datos se valid&#xF3; entonces por in vitro e in vivo en ensayos funcionales, as&#xED; como por inmunohistoqu&#xED;mica contra 90 samples.RESULTS cl&#xED;nicas: TMS impedidos el mantenimiento de tallo SGC c&#xE9;lula de estado mediante la inducci&#xF3;n de la apoptosis in vitro e in vivo. El potencial de migraci&#xF3;n de GSCS tambi&#xE9;n estaba alterada por el tratamiento de TMS. En contraste, ambos precursores normales neuronales y GSCS no eran relativamente resistentes a TMS. El tratamiento de tumores en ratones SGC derivados intracraneales reduce el tama&#xF1;o del tumor in vivo, sin una muerte celular apreciable en los cerebros normales. iFISH puesto de manifiesto tanto da&#xF1;o en el ADN telom&#xE9;rico y no telom&#xE9;rica por TMS en GSCS pero no en no GSCS. cDNA microarray identific&#xF3; un proto-oncogen c-Myb, como una nueva diana molecular de la EMT en GSCS y an&#xE1;lisis farmacodin&#xE1;micos en el TMS-tratados con tumores cerebros de los ratones demostr&#xF3; una reducci&#xF3;n de c-Myb en los tumores in vivo. Derribo de c-Myb phenocopied TMS tratados GSCS tanto in vitro como in vivo, y el restablecimiento de c-Myb por la sobreexpresi&#xF3;n parcialmente rescatado el fenotipo. Por &#xFA;ltimo, c-Myb expresi&#xF3;n fue marcadamente elevados en los espec&#xED;menes quir&#xFA;rgicos de GBM en comparaci&#xF3;n con los tejidos normales. CONCLUSIONES: Estos datos indican que la EMT potentemente erradica GSCS trav&#xE9;s de la interrupci&#xF3;n del tel&#xF3;mero y la inhibici&#xF3;n de c-Myb, y este estudio sugiere una novela GSC-dirigido estrategia terap&#xE9;utica para GBM.

Telomestatin Deteriora Glioma del tronco de la c&#xE9;lula de supervivencia y el crecimiento mediante la interrupci&#xF3;n de telom&#xE9;rica G-cu&#xE1;druplex y la inhibici&#xF3;n de la proto-oncogen, c-myb

Kaushal Joshi

Department of Neurological Surgery

The Ohio State University Medical Center

Method for Novel Anti-Cancer Drug Development using Tumor Explants of Surgical Specimens