14.4 : תרופות אנטי-פסיכוטיות: תרופות טיפוסיות ולא טיפוסיות

תרופות אנטי-פסיכוטיות מסווגות לתרופות דור ראשון (טיפוסיות) כולל פנוטיאזינים; ותרופות דור שני (לא טיפוסיות). כלורפרומזין הידרוכלוריד (Thorazine), נגזרת של פנוטיאזין, משפיע באופן נרחב על מערכות העצבים המרכזית, האוטונימית והאנדוקרינית. תרופה זו, יחד עם תרופות טיפוסיות כמו הלופרידול (Haldol), פועלות בעיקר על ידי עיכוב קולטני D_2, ובכך מפחיתה הולכה עצבית דופמינרגית. עם זאת, אנטי-פסיכוטיים טיפוסיים עלולים לגרום לתופעות לוואי כגון סדציה וראייה מטושטשת.

לעומת זאת, תרופות לא טיפוסיות כמו קלוזפין (Clozaril), ריספרידון (Risperdal), סולפיריד (Dogmatil), אולנזפין (Zyprexa), קווטיאפין (Seroquel), ולורסידון (Latuda) מדגימים עיכוב חלש יותר של קולטני D_2 אך עיכוב משמעותי של קולטני 5-HT_2A. הפרמקולוגיה המורכבת שלהם מאפשרת להם לשנות ביעילות את פעילות קולטני 5-HT_2A, ומוביל להפשעות מרגיעות (anxiolytic). יעילותו הייחודית של קלוזפין בסכיזופרניה עמידה לטיפול עשויה להיות מיוחסת לפעילותו באתרים גלוטמטרגיים, במיוחד בקולטן NMDA. למרות המבנים הכימיים השונים ופעילות הקולטנים השונה שלהם, כל התרופות האנטי-פסיכוטיות עוברות חילוף חומרים משמעותי במעבר הראשון ונספגות במהירות. המטבוליטים שלהן עשויים להיות מופרשים שבועות לאחר המנה האחרונה, ונוסחאות ארוכות-טווח יכולות לחסום קולטני D_2 למשך שבועות. הפסקה פתאומית של תרופות כמו קלוזפין עלולה להוביל להישנות מהירה וחמורה של תסמינים.

כל התרופות האנטי-פסיכוטיות היעילות חוסמות קולטני D_2, אך מידת החסימה משתנה בין התרופות. רוב התרופות מהדור השני וחלק מהדור הראשון יעילות באותה מידה גם בחסימת קולטני 5-HT_2A וגם כמו בחסימת קולטני D_2. אריפיפרזול וברקספיפרזול פועלים כאגוניסטים חלקיים בקולטני D_2. תרופות כמו קלוזפין וקווטיאפין מפגינות בעיקר עיכוב בקולטני α_1-אדרנרגיים, בעוד שריספרידון, אולנזפין ואריפיפרזול מציגים דרגות שונות של עיכוב בקולטני α_2-אדרנרגיים.

לבסוף, בעוד שיחסי מבנה-תפקוד היו בעלי חשיבות עליונה בעבר, מבחנים של קישור קולטן ומבחנים תפקודיים הפכו לרלוונטיים יותר מבחינה קלינית בשל הבנת מנגנוני הפעולה של תרופות אלו. לדוגמה, אנטי-פסיכוטיים אגוניסטים חלקיים, כמו ארפיפרזול, דורשים רמות גבוהות יותר של תפיסת קולטני D_2, אף על פי שהמנגנון המדויק, המבוסס על המבנה שלהם, אינו מובן במלואו.