עבודה זו נתמכת על ידי מענק vici (Merel Kindt) מארגון הולנד למחקר מדעי.

הצהרת אתיקה: הפרוטוקול שאושר על-הרופא שלנו עונה על הדרישות של הוועדה האתית של המחלקה לפסיכולוגיה באוניברסיטת אמסטרדם לבדיקת משתתפים אנושיים. 1. קובץ מצורף של אלקטרודות potentiated הרתיעה ופחד ההלם <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להבטיח את ההגדרה הניסיונית מורכבת מחדר של המשתתפים-מוחלש קול וחדר ניסוי מופרד. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> השתמש בשני מחשבים עם ארבעה מסכי להקלטה וניטור תגובות פיסיולוגיות כמו גם להצגת התסריט הניסיוני למשתתפים. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> צרף את הצווארונים דו צדדיים דבקים לאלקטרודות EMG. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לנקות את העור של המשתתף מתחת לעין ימין או שמאל ועל המצח באמצעות ספוגית אלכוהול. להורות למשתתפים לשמור עליהם בעיניים עצומות, כדי למנוע גירוי בעיניים פוטנציאליות. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מלא את מרכז אלקטרודות EMG עם אלקטרוליט המוליך מאוד gel באמצעות מזרק. אל תנסה למלא את האלקטרודות על ידי יישום כמויות קטנות של ג&#39;ל ברציפות כזה מגדיל את הסיכון של בועות אוויר בתוך הג&#39;ל, אשר עשויים להשפיע באופן שלילי הקלטות. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> צרף אחד אלקטרודות EMG מתחת לעפעף התחתון של הזכות או עין שמאל בקנה אחד עם התלמיד במבט קדימה. צרף את השני כ 1 - 2 סנטימטר לרוחב הראשון שלאחר העקמומיות של העפעף התחתון. צרף התייחסות קרקע על המצח כ 1 סנטימטר מתחת לקו השיער. מיקום אופטימלי של אלקטרודות ביחס לשריר עשוי לדרוש התאמות אישיות. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> החל ירידה של ג&#39;ל המוליך על אלקטרודות ההלם ולצרף אותם על פרק כף היד השמאלית העליונה באמצעות רצועת סקוטש הניילון. ודא שהרצועה היא לא חזקה מדי. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> התאם את עוצמת ההלם החשמלי 2-msec לכל משתתף בנפרד. ליידע את המשתתפים כי ההלם צריך להיות &quot;לא נוח אבל לא כואב&quot;. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מדריך לly לעורר הזעזועים. התחל בעצמה של 1 מילי-אמפר ולהמשיך ולהפעיל את הזעזועים יחידים - הגדלת עוצמת הדרגה במרווחים של 2 או 3 mA - עד המשתתף מצביע על כך שההלם הוא &quot;שלא בנוח, אבל לא כואב&quot;. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> רשום את רמת ההלם הסופית ולשמור על רמה זו בכל שאר הניסוי. </li></ol> 2. פחד רכישה - יום 1 משך כ -45 דקות. <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להורות למשתתפים על המשלוח של זעזועים והממשל האפשרי של propranolol HCl. נוסף ליידע אותם כי propranolol HCl משמש לטיפול ביתר לחץ דם. להשיג בכתב הסכמה מדעת. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מסך המשתתפים לגבי הבריאות וכל תנאים שקונטרה-מצביעים על נטילת מנה אחת של 40 מ&quot;ג של propranolol HCl: הריון, הפרעת פרכוסים, הפרעה בדרכי הנשימה, מחלות לב וכלי דם, מחלות לב וכלי דם במשפחת הקו הראשון, diaלחלות בסוכרת, כבד או כליות הפרעה, שימוש נוכחי של תרופה נגד דיכאון, או פסיכוזה. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להשיג לחץ דם וקצב לב מדידות באמצעות מד לחץ דם אלקטרוני. שאל את המשתתפים להסיר את זרועם מהשרוולים והניחו את השרוול מתנפח באופן מאובטח על הזרוע העליונה. להורות למשתתפים להירגע ולשבת עם זרועם התכופפה מעט באותה הרמה כמו הלב שלהם ונחו על שולחן או משטח שטוח אחר. BP צריך להיות מעל 90/60 מ&quot;מ כספית וקצב לב מעל 60 BPM להכללה בניסוי. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לנהל את מלאי המדינה-Trait Anxiety 44 וחרדת רגישות מדד 45 כאשר משתתף מנוקה מבחינה רפואית. גם לנהל את עכביש פובית השאלון 46 בעת שימוש בתמונות של עכבישים כגירויים מותנים. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מקם את המשתתפים מול מסך מחשב ולצרף את האלקטרודות EMG והלם (ראה סעיף 1 Attachment &quot;של פחד potentiated הרתיעהד הלם אלקטרודות &quot;). </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> השתמש בשני הליכים למידה שונים - ראה 2.6.1 צעדים ו2.6.2. ליידע את המשתתפים על שתי תמונות שונות שהם רואים על מסך המחשב. להורות להם לפקח על היחסים בין התמונות שהם רואים וכאשר הלם מתקבל. <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> למידה ללא Asymptotic: ליידע את המשתתפים כי אחת התמונות תהיה ואחריו השוק החשמלי ברוב המקרים ואילו אחרים לעולם לא יהיו ואחריו ההלם. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> למידה Asymptotic: Inform המשתתפים בי של שתי תמונות תהיינה תמיד אחרי ההלם החשמלי ושתמונה לעולם לא תהיה ואחריו ההלם (כלומר, הורה למידה פחד). </li></ol></li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> ליידע את המשתתפים על הרעשים חזקים הם ישמעו דרך האוזניות. להורות להם לא לשים לב לרעשים. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להורות למשתתפים לדווח תוחלת של duri התחשמלותng הצגת כל התמונות על ידי העברת סמן על סולמות דירוג רציפים על ידי שימוש בעכבר וללחוץ על הכפתור השמאלי של העכבר בתוך 5 שניות הבאות הופעת גירוי על מנת לאשר את תוחלתם. קשקשים להבטיח מורכבים של 11 נקודות שכותרתו מ&quot; בהחלט לא התחשמלות &quot;דרך&quot; בטוח &quot;ל-&quot; בהחלט התחשמלות &quot;. להציג את הכף ברציפות בחלק התחתון של מסך המחשב על מנת לתמוך במשתתפים למקד את תשומת הלב שלהם בתמונות. כאשר התמונות נעלמות הסמן באופן אוטומטי לחזור למצב &quot;בטוח&quot;. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> כוון את המשתתפים לשמור את עיניהם על המסך ולשבת בשקט ככל האפשר עם שני הידיים מונחות בתנוחה נינוחה עם פרקי ידיו על השולחן לפניהם. הרכיב את האוזניות. לעמעם את האורות וסגרו את הדלת. להתחיל את הניסוי מהחדר השני. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> במהלך רכישת פחד אחד משתי תמונות שיתוף מסתיים עםהלם: CS1, ואילו השני לא ואחריו ההלם: CS2. לעשות שימוש בגירויים רלוונטיים פחד על מנת לחזק את קשר הפחד במהלך רכישה. לתמונות מופע של עכבישים: מספרי IAPS 1200-1201. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להציג שני CS1 וCS2 במשך 8 שניות. רעשים חזקים או להבהיל בדיקות - 40 אלפיות שניים ו -104 dB - מוצגים 7 שניות לאחר תחילת CS; ולCS1, אלה ואחרי ההלם החשמלי 2-msec 500 אלפיות שניים מאוחר יותר. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> התחל הפחד בפועל לומד בהצגת עשר בדיקות בהלה בסיס כדי להפחית תגובתיות בהלה ראשונית: <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> למידה ללא Asymptotic: הצג כולל של 8 ניסויי CS1 על תכנית חיזוק של 75%: 6 ניסויי CS1 מקבלים חיזוק מהלם - הראשון והמשפט החמישי הם unreinforced. ניסויים נוספים הווה 8 CS2, כמו גם 8 ניסויי NA במהלך משפט-המרווחים הבין-. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> למידה Asymptotic: הצג כוללת של 3 ניסויי CS1 על תכנית חיזוק 100%: כל ניסויי CS1 הם reinforced על ידי הלם. ניסויי 3 CS2 נוסף הווה, כמו גם 3 רעש לבד להבהיל בדיקות (NA) במהלך משפט-המרווחים הבין-. </li></ol></li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לאזן את ההקצאה של התמונות כמשתתפים ברחבי CS1 וCS2. אופן אקראי את סדר הסוג של ניסוי בלוקים של CS1 - CS2 - NA כך שלא משפט מסוג חוזר על יותר משתי פעמים. להשתנות ניסוי המרווחים הבין-- במהלכו משתתפים להציג מסך שחור - בין 15 שניות 20 שניות 25 שניות ועם ממוצע של 20 שניות. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לאחר השלמת הניסוי לנתק את האלקטרודות ולאפשר למשתתפים לנקות את הג&#39;ל. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להורות למשתתפים לשפוט את מידת הנעימות של ההלם על סולמות דירוג 11 נקודות שנעו בין מינוס 5 (כלומר, לא נעימים) עד 5 (כלומר, נעימים). </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> באופן מפורש להורות למשתתפים לזכור את מה שלמדו במהלך רכישת פחד על מנת להגדיל את ההחזקה של מגירה CS-האמריקאי בימים הבאים, כמו גםכדי למנוע מהם בטעות מצפה תכנית מגירה שונה במהלך בדיקה שלאחר מכן. יתר על כן, כדי להקל על דגימות רוק למחרת, להורות למשתתפים להימנע מקפאין התרגיל והאלכוהול במהלך 12 שעות ולהימנע ממזון ומשקאות שאינם מים, כמו גם עישון וצחצוח שיניים בשעה 2 לפני הפגישה הבאה . </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> נקה את האלקטרודות ביסודיות עם מים לאחר שימוש: להיפטר מכל את הג&#39;ל מבלי לשרוט כל חלק של שכבת AgCl. לאחר ניקוי לא לנגב את המים, אבל להשתמש במערך של אלקטרודות שונה על המשתתף הבא ולאפשר לקבוצה אחרת לייבוש לאורך זמן. </li></ol> 3. זיכרון הפעלה מחדש - יום 2 משך כ -105 דקות. <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> באופן אקראי להקצות את המשתתפים לשני HCl או גלולת פלצבו מצב propranolol עם ההגבלה שתנאים מותאמות על ציוני Stai קרובים ככל האפשר בהתחשב בכך שתכונת הפחתת חרדהy קובע את השפעות הפחתת הפחד של שיבוש reconsolidation 47. התאם את המשתתפים על ציוני SPQ כמו גם בעת שימוש בתמונות של עכבישים כגירויים מותנים. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להשיג לחץ דם ומדידות קצב לב, כמו גם דגימות רוק: להנחות את המשתתפים רק כדי למקם את הספוגית בפיהם לדקות על 3. שמור Salivettes במינוס 25 מעלות צלזיוס לאחר ההסרה. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> למצב לא-מחדש propranolol עבור לשלב 4.8.1. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מקם את המשתתפים מול מסך המחשב ולצרף את האלקטרודות EMG והלם (ראה סעיף 1 &quot;Attachment של פחד potentiated הרתיעה והלם אלקטרודות&quot;). דווח למשתתפים שעוצמת ההלם תישאר זהה. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> ליידע את המשתתפים כי אותם שני התמונות יוצגו על מסך המחשב ולבקש מהם לזכור את מה שלמדו ביום הקודם - אחת התמונות יהיה אגאובאחריו השוק החשמלי בכל (כלומר למידה, שאינו אסימפטוטי) רוב או את כל (, כלומר למידה אסימפטוטי) ואילו מקרים האחרים לעולם לא יהיה ואחריו ההלם. להורות למשתתפים לדווח תוחלת של התחשמלות במהלך המצגת של כל התמונות. הרכיב את האוזניות ולעמעם את האורות. סגר את הדלת ולהתחיל את הניסוי מהחדר השני. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להתחיל מחדש זיכרון על ידי הצגת 10 בדיקות בהלה בסיס כדי להפחית תגובתיות בהלה ראשונית. הבא יציג משפט CS1 unreinforced אחת ואחריו משפט NA יחיד. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לנתק את המשתתפים מניסיוני ההגדרה ולתת להם לנקות את הג&#39;ל. מושיב אותם מאחורי השולחן האחר. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לנהל &quot;כפולה סמיות&quot; מינון של גלולת פלצבו או 40 מ&quot;ג של propranolol HCl. כדורים צריכים להיות מסונוור עצמאי מרקחת או עמית לעבודת המחקר. יתר על כן רופא תורן עם ידע שלי בפרוטוקולs נחשב הכרחי לאחר מתן תרופה. <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לנהל &quot;חד-עיוור&quot; מינון של 40 מ&quot;ג של propranolol HCl לpropranolol המצב לא-מחדש. </li></ol></li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> הכנס תקופת מנוחה של כ -90 דקות. מציע מגזיני המשתתפים לקרוא. נקה את האלקטרודות בינתיים. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> שוב להשיג BP ומדידות קצב לב, כמו גם דגימות רוק. </li></ol> מבחן 4. - יום 3 משך כ -45 דקות. <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להשיג BP ומדידות קצב לב. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מקם את המשתתפים מול מסך המחשב ולצרף את האלקטרודות EMG והלם. שוב לדווח למשתתפים שעוצמת ההלם תישאר זהה. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להורות למשתתפים כי אותם שני התמונות יוצגו על מסך המחשב. שוב להורות למשתתפים לדווח תוחלת של התחשמלות במהלך המצגת של כל התמונהs. הרכיב את האוזניות ולעמעם את האורות. סגר את הדלת ולהתחיל את הניסוי מהחדר השני. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להתחיל את הניסוי על ידי הצגת 10 בדיקות בהלה בסיס. במהלך ההכחדה להציג כ -12 ניסויי CS1 וCS2 unreinforced כמו גם 12 NA ניסויים. לאחר הכחדת משתתפים מקבלים שלוש USS unsignaled: כינון. שוב להציג את המשתתפים עם כ -4 ניסויי unreinforced CS1 וCS2, כמו גם 4 ניסויי NA הבאים USS unsignaled: בדיקת הכינון. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לנתק את האלקטרודות ולתת משתתפים לנקות את הג&#39;ל. לשלם את משתתפי כמות קטנה עבור השתתפותם בניסוי. נקה את האלקטרודות ביסודיות עם מים. </li></ol>

יש לי מחברים אין לחשוף.

בסדרה של מחקרים שמדגימים באופן עקבי כי, ללא הבדל מין, 40 מ&quot;ג של propranolol חוסם בטא noradrenergic מנוהל או לפני או אחרי הפעלה מחדש זיכרון בצורה יעילה לנטרל את הפחד המותנה להגיב (כלומר, תגובה בהלה הגנתית). אף אחד מארבעת המנגנונים של הישנות - השבה, התחדשות, החלמה ספונטנית ורכישה מחדש מהירה - נצפה לאחר שיבוש reconsolidation עם propranolol 27-32,37-39. ראוי לציין כי תופעות-נטרול הפחד נצפו רק לתגובה בהלה ההגנתית, אבל לא לדירוג תוחלת איום ולא למוליכות החשמלית של העור. נתונים לאוויר-החשמלי אינם מדווחים כאן כדפוסים הכלליים לSCR לא חרגו באופן משמעותי מדירוגי תוחלת. (למשל, ארה&quot;ב-תוחלת, SCR, r בהלה במחקר מיזוג פחד אנושי, מדדים מרובים של מותנה להגיבesponse, הרחבת אישון, פעילות עצבית) הן בדרך כלל מתקבלת מסיבות של אימות צולבת 48. עם זאת, עכשיו יש ראיות משכנעות שרמות התגובה השונות אלה לא בהכרח לפעול בתיאום, ואף עלולה לנתק מכל 3,27-32,34,37,49 אחרים. שים לב שהתגובה בהלה היא רפלקס הגנתי אוטומטי, אשר potentiated בתגובה לCS, המשויך לארה&quot;ב של הערכיות שליליות ויכול בדרך כלל לא נצפה עם USS של הערכיות ניטרליות או חיוביות 49,50 (למשל, גירוי או vibrotactile תגובת משימת זמן). לפיכך, הגברה של רפלקס בהלה ההגנתי הוא מדד אמין וספציפי של אוויר מרתיעה 34. בניגוד לכך, SCR אוויר יכול להתרחש ללא קשר לערכיויות של ארה&quot;ב 49,50. בהתחשב בכך שהערכיות רגשית של ארה&quot;ב אינה משנה את SCR, אוויר-חשמלי הוא מדד שאינו ספציפי של עוררות מקדימים. לפיכך, אנו מאמינים כי SCR הוא פחות שלuited כאמצעי התנהגות במחקר אוויר מרתיע אנושי. אם השערות על תרגום ממצאים אלה לפרקטיקה קלינית, כמה בעיות ומגבלות פוטנציאליות כדי להיחשב. ראשית, ייתכן שהוא שאל אם מניפולציה תרופתית על ידי חוסמי בטא noradrenergic היא באמת הכרחית כדי לשבש את התהליך של reconsolidation או אם הליך התנהגות שמטרה להפריע לreconsolidation יניב אפקט נטרול דומה. למרות שטיפול אחד מפגשים של מינון נמוך של propranolol ברור רעיל, הליך התנהגות לגמרי תמיד עדיף על התערבות תרופתית. אכן יש שיטה חלופית שבו אימון הכחדה מוצג בתוך החלון של reconsolidation 51. מספר מחקרים לא הצליחו עם זאת לשכפל ממצאים המקוריים אלה על ידי et al שילר. 29,52-54 אבל לראות 55,56. בנוסף לתוצאות הסותרות אלה,הגבלה פוטנציאלית אחרת של ההכחדה בתוך הליך מחדש תהיה כי בפרקטיקה קלינית תגובת הפחד היא בדרך כלל לא כובתה בטיפול חשיפה חד-ישיבה. לדוגמא, חשיפה דמיונית עבור חולים עם PTSD מסורתי לוקחת עשרה מפגשים לפני הפחד שוכך 57. לכן, גם הכרה בחסרונות הברור של טיפול תרופתי פשוט בהשוואה להתערבות התנהגותית לחלוטין, אנו מאמינים שנראה המניפולציה noradrenergic של reconsolidation הזיכרון להיות יותר מעשי מאשר הכחדה בתוך חלון reconsolidation. נושא שני נוגע לתנאים אופטימליים להפעלת reconsolidation זיכרון. יש ראיות הולכות ומצטברים כי מנגנוני תיווך הביטוי ההתנהגותי של פחד באופן ברור הם ניתקו מהמנגנונים מתווכים בתהליך של reconsolidation 31,32,58-62. לדוגמא, מחקרים בבעלי החיים אחרונים חשפו ההפרש וr הקשור זהeceptors באמיגדלה basolateral תיווך הביטוי, היציבות וrestabilization של זכרונות פחד מותנים בעבר 63,64. ביטוי ההתנהגותי של זיכרון פחד לא ניתק רק מתהליכי תיווך מחדש זיכרון (כלומר, גישה לעקבת זיכרון), זה נראה גם לא להיות הכרחי עבור reconsolidation להתרחש 63. ככזה, פחד הביטוי במהלך ההפעלה מחדש זיכרון אינו אינפורמטיבי על אם עקבת הזיכרון נכנסה שלב יציב. בהתחשב בכך שיציבות זיכרון היא תנאי הכרחי לחוסם בטא noradrenergic להתערב בתהליך restabilization, שאלה חשובה היא איך אנחנו יכולים להסיק יציבות זיכרון מוצלחת בפרקטיקה קלינית. מארח של ממצאים מצביע על כך שגורם מכריע בגרימת reconsolidation ובסימון reconsolidation משני אחזור זיכרון או האיחוד של 40,65 זיכרון רומן הוא מידת שגיאת ניבוי המושרית במהלך memאחזור אורי 31,32. אבל בהתחשב בעובדה שאין קריטריון אובייקטיבי נגיש לקבוע את המידה האופטימלית של שגיאת חיזוי בפרקטיקה קלינית, לא יכולים בקלות להיות מתורגמים ממצאי המעבדה הנוכחיים לפרוטוקולי טיפול. אתגר נוסף לתרגום ספרות מדעי המוח לתוך פרקטיקה קלינית נוגע לתוקף האקולוגי של הפרדיגמה. הראיות לשיבוש reconsolidation יש בעיקר הוכחו בבעלי חיים ובבני אדם לזכרונות חדשים יחסית (בת יום אחד) ופשוט פחד (כלומר, הלם טון; הלם תמונה). אין זה מובן מאליו ששיבוש reconsolidation של רשתות זיכרון ישנות יותר, חזקות יותר ורחבים יותר, כגון בחולים עם PTSD הוא יעיל כמו שזה הוכח במעבדה לפחד רמז אוויר. גם ביחס למשתנה התלוי זה עדיין לא ברור אם התצפיות מבעלי החיים ומחקרי מעבדה אנושיות להכללה לחולים עם הפרעות חרדה. הפחד מחדשהשפעות ducing עד כה הוכיחו בעיקר לביטוי ההתנהגותי של אוויר מרתיעה (כלומר, הקפאת התנהגות במכרסמים או רפלקס בהלה ההגנתי בבני אדם), ורק חריג אחד שבו אנחנו, הוכיחו כי גם את התחושות הסובייקטיביות של מצוקה נוטרלו באופן משמעותי על ידי מצור noradrenergic של reconsolidation זיכרון 37. זה עשוי להיות ספק אם תופעות אלה-הפחתת פחד במעבדה מעידות על החוויות האופייניות אופייני פחד והימנעות התנהגותם של מטופלים הסובלים מהפרעות חרדה. מחקר עתידי צריך לבדוק האם הממצאים הנוכחיים אכן להכליל להימנעות התנהגויות, אחד התסמינים של הפרעות חרדה המרכזיים. לסיכום, למרות שהליך האוויר מרתיע הפבלובית הוא כלי מצוין ללמוד את המנגנונים הבסיסיים של למידת פחד וזיכרון, אנחנו לא יכולים בקלות לתרגם את ממצאי מעבדה לפרקטיקה קלינית. תובנות שאנחנו שתשתה כבר הסליקה האופטימלי, הגבול והתנאים הכרחיים לreconsolidation זיכרון צריך להיחשב רק כנקודת פתיחה לפיתוח טיפולים מבוסס reconsolidation. מצד השני, המחקר מקיף על הכשרת הכחדה הביא התערבויות חשיפה מבוססת הכחדה, שעדיין שייכות לטיפולים היעילים ביותר לטיפול בהפרעות חרדה והפרעות נלוות אחרות. בהתחשב בכך שהמצור noradrenergic של reconsolidation הזיכרון מאפיל על ההשפעה הנוגדת החרדה של למידת הכחדה, שיבוש נקודות reconsolidation להתערבות חדשה ומבטיחה להפחית ביעילות את הפחדים מוגזמים ולא הגיוניים.

המוח שלנו מתוכן ללמוד. בני אדם מצוידים היטב עם היכולת ללמוד את הסכנות הפוטנציאליות בחיים ואולי אפילו יותר חשוב ללמוד את המנבאים של סכנה. אוויר מרתיע הפבלובית הוא כלי מצוין ללמוד פחד אסוציאטיבי לומד לא רק בבני אדם אלא גם על פני מגוון רחב של אורגניזמים 1,2. הליך זה כרוך הצגת גירוי מזיק ניטראלי מבחינה ביולוגית מותנה (CS, למשל, צליל או תמונה) עם גירוי מזיק או מזיק הבלתי מותנה (US), בדרך כלל התחשמלות קלה. אם CS הופך מנבא אמין של ארה&quot;ב, CS יהיה לעורר תגובה-מינים אופייניים מותנית התנהגות (למשל, הקפאה בחולדות וpotentiated רפלקס בהלה בבני אדם), הנתפסים כביטויים של פחד (ראה 3 להערות ביקורתיות על זה מינוח). לא רק מחקר אוויר מרתיע מוסיף להבנה טובה יותר של מולקולרי ותאיתהליכים של למידה וזיכרון אסוציאטיביים פחד 4 אבל זה גם מספק בסיס להבנת האטיולוגיה וכמובן של הפרעות חרדה 5. למרות שזה נושא להזכיר כי הפרעות חרדה אינן נובעות בהכרח מחוויות אוויר ישירות כגון אירועים טראומתיים. הם יכולים גם לנבוע מחוויות פחד למידה עקיפות או עקיפות 6. אבל בלי קשר להיסטוריה למידה, זיכרון אסוציאטיבי פחד טמון בליבה של הפרעות חרדה. הפרדיגמה האוויר הפבלובית לא הוכיחה רק השירות שלה בהבנת המקור של הפרעות חרדה, היא גם מודל מצוין translational לפתח וטיפול מראש להפרעות חרדה 5. במעבדה שני ההליכים למדו בצורה נרחבת ביותר על מנת להפחית למדו פחד הוא (1) הכחדה ו( 2) שיבוש reconsolidation. למרות שאימון הכחדה - כלומר, חזר unreinforced מחדש חשיפה לCS 7,8 - הוא לימודי אסטרטגיה לטיפול בחרדות, בבעלי חיים ומיזוג פחד האנושי יעילים אמינים מראים כי תגובת הפחד המותנה בקלות יכולה לחזור מחדש על ידי חשיפה לUSS unsignaled (כלומר, השבה), שינוי הקשר (כלומר, חידוש), או חלוף זמן (כלומר, החלמה ספונטנית) 7,9,10. קונסנסוס כבר בניין שלמידת ההכחדה אינו מוחק את זיכרון הפחד המקורי אבל במקום משקף את היווצרות זיכרון מעכב חדש. כתוצאה מכך, זיכרון הפחד עשוי פני השטח וכתוצאה מכך תשואה של פחד גם לאחר הכחדת פחד מוצלחת במקור. המקורות השונים של הישנות הם עדיין אתגר גדול לפרקטיקה קלינית. גישה חלופית להפחתת פחד מותנה להגיב הוא ההליך יותר לאחרונה (מחדש) גילה של שיבוש reconsolidation זיכרון על ידי סוכנים תרופתיים. הליך זה הוא מאוד מבטיח כפי שהוא לא רק מפחית conditioפחד נד להגיב אבל נראה אפילו למחוק זיכרון אסוציאטיבי פחד, שעשוי בסופו לפתור את הבעיה של נסיגה. reconsolidation הזיכרון מתייחס לתהליך דו-שלבים שבאמצעותו זכרונות שאוחדו בעבר להעביר למדינה חולפת מעורער בשליפה ודורשים restabilization תלוי זמן להתמיד 14-18. שעתוק גנים, חלבונים וסינתזת RNA נחוצים לrestabilization זה ולהציע חלון הזדמנויות לסוכני אמנסטי להשפיע על זיכרון הפחד. אמנזיה לפחד למד הודגמה בבעלי חיים על ידי תרופות (למשל, anisomycin) מיקוד סינתזת החלבון הנדרש 14,19,20 או השחרור של נוירוטרנסמיטורים 21,22. סינתזה של חלבונים יכולה גם להיות מופרעת על ידי propranolol חוסם בטא noradrenergic, שאמור לעכב את זרחון CREB מגורה נוראדרנלין 23-25. פחד צמצום השפעות של propranolol הוכח בבעלי חיים ובני אדם 26-32. בסדרה של מחקרי פחד אוויר מפלים, שהראינו באופן עקבי כי propranolol (40 מ&quot;ג) מנוהל לפני או אחרי הפעלה מחדש זיכרון ביעילות מופחת תגובת פחד בהלה ממוזגת ומנע את שובו של פחד במשתתפים בריאים. הוכחה של עיקרון העיצוב הבסיסי המשמש במחקרי פחד האוויר האנושיים שלנו בשיבוש reconsolidation כולל בדיקות על שלבים שונים על פני שלושה ימים רצופים מופרדים על ידי לפחות 24 שעות כדי איחוד תמיכה (1) (מחדש) של הזיכרונות ו( 2) לאפשר לסמים לשטוף לפני הבדיקה. ביום 1 - שלב רכישת הפחד, משתתפים בריאים נחשפים לסדרה של מצגות תמונה. גירוי תמונה אחת (CS1 +) הוא זיווג שוב ושוב עם גירוי חשמלי מרתיע (ארה&quot;ב), וכתוצאה מכך הרכישה של עמותת פחד, ואילו גירוי תמונה אחרת (CS2-) הוא אף פעם לא אחריו בארה&quot;ב. ביום 2 - השלב מחדש זיכרון, מחדש חשיפה לגירוי unreinforced המותנה (CS1-) בדרך כלל גורמת לתגובת פחד מותנית. בשלב זה, אנו מערכתיים לנהל 40 propranolol מ&quot;ג HCl, אנטגוניסט לרצפטור β-adrenergic שבעקיפין מטרות סינתזת החלבון דרושה לreconsolidation 25. לאור ריכוזי שיא בפלזמה של propranolol 33, אנחנו מנוהלים מינון של propranolol 90 דקות לפני הפעלתו מחדש של זיכרון הפחד בניסויים הראשונים שלנו. עם זאת, לבדיקה אופטימלית יותר של reconsolidation, סוכן אמנסטי צריך להינתן לאחר ההפעלה מחדש הזיכרון. לכן, בניסויים האחרונים שלנו אנחנו תמיד מנוהלים propranolol לאחר הפעלה מחדש זיכרון עם תוצאות דומות מאוד. ביום 3 - שלב הבדיקה, שימור זיכרון הפחד נבדק 24 שעות לאחר ההתערבות (כלומר, יום דין המבחן הראשון 3), ואחריוהכחדה הליך וגורמים מצביים לבדוק להחזרת הפחד (כלומר, השבה, התחדשות, החלמה ספונטנית, רכישה מחדש מהירה). לקביעה האם ההשפעה של propranolol דורשת אחזור פעיל של זיכרון הפחד, התרופה צריכה להינתן לקבוצה ממוזגת פחד אחר ללא הפעלה מחדש של הזיכרון (כלומר, מצב propranolol ללא הפעלה מחדש) 27,28. אנחנו השתמשנו בהגברה של רפלקס בהלה כאמצעי לפחד מותנה להגיב ודירוגי תוחלת ארה&quot;ב מקוונים כמדד ללמידה מגירה. ההגברה של רפלקס בהלה נתפסה כמדד ספציפי ואמין של פחד 34, subserved ידי האמיגדלה 35. הגירוי לעורר בהלה-הנפוץ ביותר הוא &quot;הבדיקה בהלה&quot;, רעש חזק שמוצג דרך אוזניות במהלך גירוי או במרווח בין שתי מצגות גירוי (כלומר, מרווחי intertrial) <sup&gt; 36. תגובות בהלה חזקות לרעש חזק במהלך גירוי הפחד המותנה (CS1 +), בהשוואה לגירוי השליטה (CS2-) משקפת את המצב המפחיד של המשתתף שהושרו על ידי הגירוי המפחיד (CS1 +). בסדרה של 10 ניסויים ברציפות בדגימות עצמאיות 27-32,37-39 אנחנו משוכפלים הממצא המקורי שלנו שבו שיבוש reconsolidation של זיכרון פחד על ידי propranolol חוסם בטא-אדרנרגי HCl ביעילות מופחת רפלקס המותנה בהלה ומנע את החזרה של פחד 27 באופן עקבי . התצפיות שהחשיפה לחיזוקים ראשוניים (כלומר כינון,), שינוי בהקשר (כלומר, חידוש) או פשוט את חלוף זמן (כלומר, החלמה ספונטנית) לא הביאה להתעוררות המחודשת של פחד מותנה להגיב כפי שנצפו כלל לאחר אימון הכחדה, תומך בעליונות של שיבוש reconsolidation על למידת הכחדה. בנוסף לאלהטכניקות אחזור, למידת רכישה מחדש לא גילו כל חיסכון של תגובת הפחד למד בעבר. לסיכום, ממצאים אלה מראים כי שיבוש reconsolidation של זיכרון פחד אסוציאטיבי על ידי propranolol יעילות מופחת הביטוי הרגשי של זיכרון פחד. יתר על כן, בדקנו כמה גבול ותנאים הכרחיים לשיבוש reconsolidation: (1) הפגישה מחדש הזיכרון נראית procedurally דומה לאימון הכחדה (כלומר, חשיפת unreinforced), אבל זה צריך להיות כרוך בניסויי unreinforced פחות מאימון הכחדה בגלל חסמי בטא noradrenergic (כלומר , Propranolol) עלול גם להפריע להיווצרות של זיכרון הכחדה במקום מיקוד זיכרון הפחד המקורי 40,41; (2) שליפת זיכרון אינה מספיקה ל18,31,42,43 reconsolidation הזיכרון. Propranolol הפחית את הפחד המותנה להגיב כאשר היה משהו שלמד במהלך sess אחזור רקיון 31,32. פער בין מה שכבר למד ומה ניתן ללמוד על מושב אחזור נתון (כלומר, שגיאת ניבוי) נראה שיש צורך גרימת reconsolidation של זיכרון פחד אסוציאטיבי 32. תוצאות המחקר מראים כי את המופע של שגיאת ניבוי הוא תנאי הכרחי לreconsolidation ולספק כלי שימושי לפיתוח וייעול טיפולים מבוסס reconsolidation לחולים הסובלים מהפרעות חרדה.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="1319">
	<tbody>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:231px;">Name of Material - Equipment</td>
			<td style="width:335px;">Company</td>
			<td style="width:267px;">Catalog Number</td>
			<td style="width:487px;">Comments - Description</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">2 computers with 4 screens</td>
			<td>Dell</td>
			<td>Optiplex 9010</td>
			<td style="width:487px;">Recording and monitoring physiological responses. Presenting the experimental script.&#160;</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Amplifier</td>
			<td>Developed by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td>
			<td></td>
			<td style="width:487px;">Designed around a Burr Brown INA101 amplifier and ISO103 isolation stage.&#160;</td>
		</tr>
		<tr height="86">
			<td height="86" style="height:86px;">VSSRP98&#160;</td>
			<td>Developed by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td>
			<td></td>
			<td style="width:487px;">Physiological registration software. Record electromyography - EMG - activity using a bundled pair of electrodes wires connected to a front-end amplifier with an imput resistacne of 10 M&#937; and a bandwidth of DC-1500 Hz. Raw EMG signals are integrated in the amplifier. Integrated EMG signals are sampled at 1000 Hz and used for data analysis.</td>
		</tr>
		<tr height="52">
			<td height="52" style="height:52px;">MATLAB</td>
			<td>MathWorks</td>
			<td></td>
			<td style="width:487px;">Analyzing data. Peak amplitudes are determined by taking the baseline 50 ms before probe onset to peak differences within 30 - 150 ms following probe onset and are recorded in microvolt.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Presentation</td>
			<td>NeuroBehavioral Systems Inc. - USA</td>
			<td></td>
			<td style="width:487px;">Stimulus presentation.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Constant current stimulator&#160;</td>
			<td>Digitimer - UK</td>
			<td>DS7A</td>
			<td style="width:487px;">Generates electrical stimulation.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Shock electrodes</td>
			<td>Made by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td>
			<td></td>
			<td style="width:487px;">Ag electrodes of 20 mm * 25 mm with fixed inter-electrodes mid-distance of 45 mm.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Headphones</td>
			<td>Sennheiser Electronic GmbH &#38; CO - Germany</td>
			<td>HD 25-1 II</td>
			<td style="width:487px;">Presentation of startle probse and background noises.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">EMG electrodes</td>
			<td>Made by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td>
			<td></td>
			<td style="width:487px;">Three 7 mm sintered Ag-AgCl electrodes.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Double-sided adhesive collars</td>
			<td>MedCaT - the Netherlands</td>
			<td>848125</td>
			<td style="width:487px;">13-mm x 5-mm. For attaching the EMG electrodes to the skin.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Conductive gel</td>
			<td>Signa Gel - Parker Laboratories Inc. - USA&#160;</td>
			<td>224.550.011</td>
			<td style="width:487px;">Facilitates conduction from the skin to both the EMG and shock electrodes.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Alcohol swabs&#160;</td>
			<td>Sanadep 0.5 % - Microtek Medical - the Netherlands</td>
			<td>3053800</td>
			<td style="width:487px;">For cleaning the skin of the participant.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Sphygmomanometer</td>
			<td>Omron Healthcare Europe B.V. - the Netherlands</td>
			<td>M4-I HEM-752-E</td>
			<td style="width:487px;">Measuring blood pressures and heart rate.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Cotton salivettes</td>
			<td>Sarstedt - Germany</td>
			<td>511.534</td>
			<td style="width:487px;">Obtaining salivary samples.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Curved tip syringe</td>
			<td>Monoject - Covidien - USA</td>
			<td>412</td>
			<td style="width:487px;">Applies gel to EMG and shock electrodes.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Propranolol HCl - 40 mg and placebo pills&#160;</td>
			<td>Huygens Apotheek - the Netherlands</td>
			<td></td>
			<td style="width:487px;">Pills should be identical in exterior.</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

disrupting reconsolidation of fear memory in humans by a noradrenergic &#946;-blocker

העיצוב הבסיסי המשמש במחקרי פחד האוויר האנושיים שלנו בשיבוש reconsolidation כולל בדיקות על שלבים שונים על פני שלושה ימים רצופים. ביום 1 - שלב רכישת הפחד, משתתפים בריאים נחשפים לסדרה של מצגות תמונה. גירוי תמונה אחת (CS1 +) הוא זיווג שוב ושוב עם גירוי מרתיע חשמלי (ארה&quot;ב), וכתוצאה מכך הרכישה של עמותת פחד, ואילו גירוי תמונה אחר (CS2-) אף פעם לא אחריו בארה&quot;ב. ביום 2 - השלב מחדש זיכרון, המשתתפים מחדש נחשפו לגירוי המותנה ללא ארה&quot;ב (CS1-), אשר בדרך כלל גורמת לתגובת פחד מותנית. לאחר ההפעלה מחדש זכרוננו לנהל מינון של 40 מ&quot;ג של propranolol HCl, אנטגוניסט לרצפטור β-adrenergic שבעקיפין מטרות סינתזת החלבון דרושה לreconsolidation על ידי עיכוב זרחון CREB מגורה נוראדרנלין. ביום 3 - שלב הבדיקה, עמ &#39;articipants נחשפים שוב לגירויים המותנים unreinforced (CS1- וCS2-) כדי למדוד את השפעת הפחתה-הפחד של המניפולציה. מבחן שימור זה ואחרי הליך הכחדה וההצגה של גורמים מצביים לבדוק להחזרת פחד. הגברה של רפלקס מצמוץ עין בהלה נמדדת כמדד לפחד מותנה להגיב. ידע הצהרתי של עמותת הפחד נמדד באמצעות דירוגי תוחלת ארה&quot;ב באינטרנט במהלך כל מצגת CS. בניגוד ללמידת הכחדה, שיבוש reconsolidation מטרות זיכרון הפחד המקורי ובכך למנוע את שובו של פחד. למרות שהיישומים הקליניים הם עדיין בחיתוליהם נראה שיבוש reconsolidation של זיכרון פחד, להיות טכניקה חדשה ומבטיחה עם האפשרות לבהתמדה לדכא את הביטוי של זיכרון פחד בחולים הסובלים מהפרעות חרדה והפרעות פסיכיאטריות אחרות.

propranolol מניפולציה המחאה: בניגוד לפלצבו הגלולה, שני סיסטולי ודיאסטולי BP, כמו גם את אלפא עמילאז הרוק צריך להקטין 90 דקות לאחר צריכת propranolol במהלך הפעלה מחדש זיכרון, אשר מציינת כי המניפולציה הסמים הפעילה ההשפעה הפיזיולוגית שלה נועדה. BP ואלפא עמילאז הרוק צריך שוב לחזור לרמות בסיס במבחן ביום 3. דירוגי תוחלת ארה&quot;ב: עם הפרוטוקול הנוכחי ייתכן שלא מצפים לשום השפעות של טיפול propranolol על דירוגי תוחלת ארה&quot;ב. ללא קשר לטיפול התרופתי, דירוגי תוחלת ההפרש ארה&quot;ב צריכים להגדיל במהלך רכישת פחד ולרדת במהלך הכחדת למידת 48 שעות מאוחר יותר. יתר על כן הצגת USS unsignaled צפויה לגרום לחזרה של דירוגי תוחלת ההפרש (איור 1 א-ג). <strאונג&gt; תנאי מוקדם לreconsolidation: כדי לעורר את התהליך של reconsolidation, עקבות הזיכרון צריכה קודם כל להיות מעורערות, כתנאי הכרחיים לשלב restabilization. ליציבות זיכרון פחד, ציפייה של איום ברגע מחדש (כלומר, תוחלת CS1-ארה&quot;ב ללא שינוי) היא הכרחית אך לא מספיק 31. רודף על הרעיון שהפונקציה של reconsolidation היא לעדכן את עקבות הזיכרון לסביבה משתנה, ההפעלה מחדש הזיכרון צריכה גם לערב שגיאת ניבוי (PE: חוסר התאמה בין מה שמצפה ומה שקורה בפועל). בהתחשב בכך שדירוגי תוחלת ארה&quot;ב נותרים בעינן על ידי המניפולציה propranolol, שינויים בציפיות איום מרכישה לבדוק (PE) עשוי לשמש כסמן בלתי תלוי ביציבות זיכרון (ראה 32 לפרטים נוספים). אבל רק כאשר מחדש הזיכרון כדלקמן למידת אסימפטוטי, שינויים אלה בma הציפייה איוםy להיות שנצפה. במקרה של למידה לא אסימפטוטי חיזק באופן חלקי, שינוי בתוחלת איום הוא לא הכרחי ליציבות זיכרון. מכאן משפט שליפה עלול גם לעורר reconsolidation ללא שינוי בתוחלת לאחר למידה לא אסימפטוטי. להבהיל פחד להגיב: רכישת פחד מוצלחת ביום 1 באה לידי ביטוי בעלייה בפחד בהלה ההפרש להגיב (כלומר, CS1 לעומת CS2) מהראשון למשפט האחרון של רכישה (1D איור-F). פחד בהלה גבוה יותר להגיב לגירוי שמצמיד בעבר עם ההלם (CS1) בהשוואה לרעש לבד במהלך הפעלה מחדש זיכרון ביום 2 נוסף מצביע על כך שזיכרון הפחד מאוחד גם. במהלך שלב הבדיקה ביום 3 אתה יכול לצפות פחד בהלה בשלמות להגיב בקבוצת הפלצבו: להבהיל להגיב לCS1 צריך להיות h<html> igher לעומת CS2 בתחילת המבחן. אימון הכחדה לאחר מכן מקטין את ההפרש בהלה להגיב (כלומר, CS1 vs. CS2). יתר על כן הצגת USS unsignaled צריכה לגרום לחזרה של פחד להגיב לCS1 לעומת CS2 (1D איור). בניגוד לפלצבו הגלולה, הממשל של propranolol HCl צפוי לגרום לחיסולו של הפחד בהלה ההפרש להגיב (כלומר, CS1 לעומת CS2) בתחילת שלב הבדיקה ביום 3. יתר על כן אתה יכול לצפות שUSS unsignaled לא יתאושש הפחד בהלה להגיב (איור 1E). הערה propranolol שלא צריך להיות שום השפעה-הפחתת פחד כאשר את הגלולה מנוהלת ללא הפעלה מחדש זיכרון ביום 2 (איור 1F). מחדש 1 &quot;src =&quot; / קבצים / ftp_upload / 52,151 / 52151fig1highres.jpg &quot;width =&quot; 700px &quot;/&gt; איור 1. דירוגי תוחלת ארה&quot;ב לניסויי CS1 וCS2 ולהבהיל תגובות פחד לCS1, CS2 והרעש לבד (NA) ניסויים במהלך רכישה, הפעלה מחדש זיכרון, הכחדה ובדיקה לפלצבו (A, D), propranolol (B, E), וההפעלה מחדש לא- propranolol (C, F) קבוצות R-CS1 -.. מתייחס למשפט מחדש unreinforced <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52151/52151fig1large.jpg" target="_blank">אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.</a>

Watch this Scientific Journal Video about Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic Î²-Blocker at JoVE.com

Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic &amp;#946;-Blocker

Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic &#946;-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding.

שיבוש Reconsolidation של פחד זיכרון בבני אדם על ידי β-Blocker noradrenergic

The basic design used in our human fear-conditioning studies on disrupting reconsolidation includes testing over different phases across three consecutive ...

disrupting-reconsolidation-fear-memory-humans-noradrenergic

Research

JoVE Journal

Behavior

Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic &#946;-Blocker

22.7K Views.  University of Amsterdam. Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic β-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding. 

Video: Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic &#946;-Blocker

Contextual and Cued Fear Conditioning Test Using a Video Analyzing System in Mice

The contextual and cued fear conditioning test is one of the behavioral tests that assesses the ability of mice to learn and remember an association between environmental cues and aversive experiences. In this test, mice are placed into a conditioning chamber and are given parings of a conditioned stimulus (an auditory cue) and an aversive unconditioned stimulus (an electric footshock). After a delay time, the mice are exposed to the same conditioning chamber and a differently shaped chamber with presentation of the auditory cue. Freezing behavior during the test is measured as an index of fear memory. To analyze the behavior automatically, we have developed a video analyzing system using the ImageFZ application software program, which is available as a free download at http://www.mouse-phenotype.org/. Here, to show the details of our protocol, we demonstrate our procedure for the contextual and cued fear conditioning test in C57BL/6J mice using the ImageFZ system. In addition, we validated our protocol and the video analyzing system performance by comparing freezing time measured by the ImageFZ system or a photobeam-based computer measurement system with that scored by a human observer. As shown in our representative results, the data obtained by ImageFZ were similar to those analyzed by a human observer, indicating that the behavioral analysis using the ImageFZ system is highly reliable. The present movie article provides detailed information regarding the test procedures and will promote understanding of the experimental situation.

This article presents a protocol for a contextual and cued fear conditioning test using a video analyzing system to assess fear learning and memory in mice.

אוויר מבחן הקשר ורמז פחד באמצעות מערכת ניתוח וידאו בעכברים

The contextual and cued fear conditioning test is one of the behavioral tests that assesses the ability of mice to learn and remember an association ...

Trace Fear Conditioning in Mice

In this experiment we present a technique to measure learning and memory. In the trace fear conditioning protocol presented here there are five pairings between a neutral stimulus and an unconditioned stimulus. There is a 20 sec trace period that separates each conditioning trial. On the following day freezing is measured during presentation of the conditioned stimulus (CS) and trace period. On the third day there is an 8 min test to measure contextual memory. The representative results are from mice that were presented with the aversive unconditioned stimulus (shock) compared to mice that received the tone presentations without the unconditioned stimulus. Trace fear conditioning has been successfully used to detect subtle learning and memory deficits and enhancements in mice that are not found with other fear conditioning methods. This type of fear conditioning is believed to be dependent upon connections between the medial prefrontal cortex and the hippocampus. One current controversy is whether this method is believed to be amygdala-independent. Therefore, other fear conditioning testing is needed to examine amygdala-dependent learning and memory effects, such as through the delay fear conditioning.

In the following experiment we describe a protocol for trace fear conditioning in mice. This type of associative memory includes a trace period that separates the neutral stimulus and the unconditioned stimulus.

עקוב אחר פחד אוויר בעכברים

In this experiment we present a technique to measure learning and memory. In the trace fear conditioning protocol presented here there are five pairings ...

Studying Food Reward and Motivation in Humans

A key challenge in studying reward processing in humans is to go beyond subjective self-report measures and quantify different aspects of reward such as hedonics, motivation, and goal value in more objective ways. This is particularly relevant for the understanding of overeating and obesity as well as their potential treatments. In this paper are described a set of measures of food-related motivation using handgrip force as a motivational measure. These methods can be used to examine changes in food related motivation with metabolic (satiety) and pharmacological manipulations and can be used to evaluate interventions targeted at overeating and obesity. However to understand food-related decision making in the complex food environment it is essential to be able to ascertain the reward goal values that guide the decisions and behavioral choices that people make. These values are hidden but it is possible to ascertain them more objectively using metrics such as the willingness to pay and a method for this is described. Both these sets of methods provide quantitative measures of motivation and goal value that can be compared within and between individuals.

This article describes a set of methods for the measurement of food related motivation and food related goal values in humans.

לומד זכתה מזון ומוטיבציה בבני אדם

A key challenge in studying reward processing in humans is to go beyond subjective self-report measures and quantify different aspects of reward such as ...

A Cognitive Paradigm to Investigate Interference in Working Memory by Distractions and Interruptions

Goal-directed behavior is often impaired by interference from the external environment, either in the form of distraction by irrelevant information that one attempts to ignore, or by interrupting information that demands attention as part of another (secondary) task goal. Both forms of external interference have been shown to detrimentally impact the ability to maintain information in working memory (WM). Emerging evidence suggests that these different types of external interference exert different effects on behavior and may be mediated by distinct neural mechanisms. Better characterizing the distinct neuro-behavioral impact of irrelevant distractions versus attended interruptions is essential for advancing an understanding of top-down attention, resolution of external interference, and how these abilities become degraded in healthy aging and in neuropsychiatric conditions. This manuscript describes a novel cognitive paradigm developed the Gazzaley lab that has now been modified into several distinct versions used to elucidate behavioral and neural correlates of interference, by to-be-ignored distractors versus to-be-attended interruptors. Details are provided on variants of this paradigm for investigating interference in visual and auditory modalities, at multiple levels of stimulus complexity, and with experimental timing optimized for electroencephalography (EEG) or functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies. In addition, data from younger and older adult participants obtained using this paradigm is reviewed and discussed in the context of its relationship with the broader literatures on external interference and age-related neuro-behavioral changes in resolving interference in working memory.

A novel cognitive paradigm is developed to elucidate behavioral and neural correlates of interference by to-be-ignored distractors versus interference by to-be-attended interruptors during a working memory task. In this manuscript, several variants of this paradigm are detailed, and data obtained with this paradigm in younger/older adult participants is reviewed.

קוגניטיבית פרדיגמה לחקר הפרעות בזכרון עבודה על ידי הסחות דעת והפרעות

Goal-directed behavior is often impaired by interference from the external environment, either in the form of distraction by irrelevant information that ...

Morris Water Maze Test: Optimization for Mouse Strain and Testing Environment

The Morris water maze (MWM) is a commonly used task to assess hippocampal-dependent spatial learning and memory in transgenic mouse models of disease, including neurocognitive disorders such as Alzheimer&#8217;s disease. However, the background strain of the mouse model used can have a substantial effect on the observed behavioral phenotype, with some strains exhibiting superior learning ability relative to others. To ensure differences between transgene negative and transgene positive mice can be detected, identification of a training procedure sensitive to the background strain is essential. Failure to tailor the MWM protocol to the background strain of the mouse model may lead to under- or over- training, thereby masking group differences in probe trials. Here, a MWM protocol tailored for use with the F1 FVB/N x 129S6 background is described. This is a frequently used background strain to study the age-dependent effects of mutant P301L tau (rTg(TauP301L)4510 mice) on the memory deficits associated with Alzheimer&#8217;s disease. Also described is a strategy to re-optimize, as dictated by the particular testing environment utilized.

This manuscript describes a Morris water maze (MWM) protocol tailored for use with a commonly used mouse model of Alzheimer's disease. The MWM is widely used in transgenic mouse models. Implementation of a procedure sensitive to the background strain of the mouse model is essential for detecting group differences.

מבחן מוריס מים מבוך: אופטימיזציה לזני עכבר ובדיקת איכות סביבה

 The Morris water maze (MWM) is a commonly used task to assess hippocampal-dependent spatial learning and memory in transgenic mouse models of disease, ...

A Protocol of Manual Tests to Measure Sensation and Pain in Humans

Numerous qualitative and quantitative techniques can be used to test sensory nerves and pain in both research and clinical settings. The current study demonstrates a quantitative sensory testing protocol using techniques to measure tactile sensation and pain threshold for pressure and heat using portable and easily accessed equipment. These techniques and equipment are ideal for new laboratories and clinics where cost is a concern or a limiting factor. We demonstrate measurement techniques for the following: cutaneous mechanical sensitivity on the arms and legs (von-Frey filaments), radiant and contact heat sensitivity (with both threshold and qualitative assessments using the Visual Analog Scale (VAS)), and mechanical pressure sensitivity (algometer, with both threshold and the VAS). The techniques and equipment described and demonstrated here can be easily purchased, stored, and transported by most clinics and research laboratories around the world. A limitation of this approach is a lack of automation or computer control. Thus, these processes can be more labor intensive in terms of personnel training and data recording than the more sophisticated equipment. We provide a set of reliability data for the demonstrated techniques. From our description, a new laboratory should be able to set up and run these tests and to develop their own internal reliability data.

The goal of this procedure is to demonstrate a battery of quantitative techniques for sensory and pain measurement in humans. The equipment and techniques described are commonly found in pain clinics or are easy to obtain.

פרוטוקול של בדיקות ידניות למדוד Sensation וכאב בבני אדם

Numerous qualitative and quantitative techniques can be used to test sensory nerves and pain in both research and clinical settings. The current study ...

A Real-world What-Where-When Memory Test

Episodic memory is a complex memory system which allows recall and mental re-experience of previous episodes from one&#39;s own life. Real-life episodic memories are about events in their spatiotemporal context and are typically visuospatial, rather than verbal. Yet often, tests of episodic memory use verbal material to be recalled (word lists, stories). The Real-World What-Where-When memory test requires participants to hide a total of 16 different objects in 16 different locations over two temporal occasions, 2 h apart. Another two hours later, they are then asked to recall which objects (What) they had hidden in which locations (Where) and on which of the two occasions (When). In addition to counting the number of correctly recalled complete what-where-when combinations, this task can also be used to test real-world spatial memory and object memory. This task is sensitive to normal cognitive aging, and correlates well with performance on other episodic memory tasks, while at the same time providing more ecological validity and being cheap and easy to run.

A Real-world What-Where-When Memory Test

The Real-World What-Where-When memory test is a novel episodic memory test, in which participants need to recall which objects have been hidden in which locations on which of two distinct occasions. It is easy to run and is sensitive to normal cognitive aging.

עולם אמיתי<em&gt; מה- Where- מתי</em&gt; מבחן זיכרון

Episodic memory is a complex memory system which allows recall and mental re-experience of previous episodes from one&#39;s own life. Real-life episodic ...

Reducing State Anxiety Using Working Memory Maintenance

The purpose of this protocol is to explain how to examine the relationship between working memory processes and anxiety by combining the Sternberg Working Memory (WM) and the threat of shock paradigms. In the Sternberg WM paradigm, subjects are required to maintain a series of letters in the WM for a brief interval and respond by identifying whether the position of a given letter in the series matches a numerical prompt. In the threat of shock paradigm, subjects are exposed to alternating blocks where they are either at risk of receiving unpredictable presentations of a mild electric shock or are safe from the shock. Anxiety is probed throughout the safe and threat blocks using the acoustic startle reflex, which is potentiated under threat (Anxiety-Potentiated Startle (APS)). By conducting the Sternberg WM paradigm during the threat of shock and probing the startle response during either the WM maintenance interval or the intertrial interval, it is possible to determine the effect of WM maintenance on APS.

This protocol demonstrates how to measure anxiety-potentiated startle during the Sternberg Working Memory paradigm.

צמצום חרדת המדינה באמצעות עבודה זיכרון תחזוקה

The purpose of this protocol is to explain how to examine the relationship between working memory processes and anxiety by combining the Sternberg Working ...

Frame-by-Frame Video Analysis of Idiosyncratic Reach-to-Grasp Movements in Humans

Prehension, the act of reaching to grasp an object, is central to the human experience. We use it to feed ourselves, groom ourselves, and manipulate objects and tools in our environment. Such behaviors are impaired by many sensorimotor disorders, yet our current understanding of their neural control is far from complete. Current technologies for investigating human reach-to-grasp movements often utilize motion tracking systems that can be expensive, require the attachment of markers or sensors to the hands, impede natural movement and sensory feedback, and provide kinematic output that can be difficult to interpret. While generally effective for studying the stereotypical reach-to-grasp movements of healthy sighted adults, many of these technologies face additional limitations when attempting to study the unpredictable and idiosyncratic reach-to-grasp movements of young infants, unsighted adults, and patients with neurological disorders. Thus, we present a novel, inexpensive, and highly reliable yet flexible protocol for quantifying the temporal and kinematic structure of idiosyncratic reach-to-grasp movements in humans. High speed video cameras capture multiple views of the reach-to-grasp movement. Frame-by-frame video analysis is then used to document the timing and magnitude of pre-defined behavioral events such as movement start, collection, maximum height, peak aperture, first contact, and final grasp. The temporal structure of the movement is reconstructed by documenting the relative frame number of each event while the kinematic structure of the hand is quantified using the ruler or measure function in photo editing software to calibrate 2 dimensional linear distances between two body parts or between a body part and the target. Frame-by-frame video analysis can provide a quantitative and comprehensive description of idiosyncratic reach-to-grasp movements and will enable researchers to expand their area of investigation to include a greater range of naturalistic prehensile behaviors, guided by a wider variety of sensory modalities, in both healthy and clinical populations.

This protocol describes how to use frame-by-frame video analysis to quantify idiosyncratic reach-to-grasp movements in humans. A comparative analysis of reaching in sighted versus unsighted healthy adults is used to demonstrate the technique, but the method can also be applied to the study of developmental and clinical populations.

מסגרת ניתוח וידאו של תנועות יד להבין הייחודית בבני אדם

Prehension, the act of reaching to grasp an object, is central to the human experience. We use it to feed ourselves, groom ourselves, and manipulate ...

Stress-Enhanced Fear Learning, a Robust Rodent Model of Post-Traumatic Stress Disorder

Fear behaviors are important for survival, but disproportionately high levels of fear can increase the vulnerability for developing psychiatric disorders such as post-traumatic stress disorder (PTSD). To understand the biological mechanisms of fear dysregulation in PTSD, it is important to start with a valid animal model of the disorder. This protocol describes the methodology required to conduct stress-enhanced fear learning (SEFL) experiments, a preclinical model of PTSD, in both rats and mice. SEFL was developed to recapitulate critical aspects of PTSD, including long-term sensitization of fear learning caused by an acute stressor. SEFL uses aspects of Pavlovian fear conditioning but produces a distinct and robust sensitized fear response far greater than normal conditional fear responses. The trauma procedure involves placing a rodent in a conditioning chamber and administering 15 unsignaled shocks randomly distributed over 90 minutes (for rat experiments; for mouse experiments, 10 unsignaled shocks randomly distributed over 60 minutes are used). On day 2, rodents are placed in a novel conditioning context where they receive a single shock; then, on day 3 they are placed back in the same context as on day 2 and tested for changes in freezing levels. Rodents that previously received the trauma display enhanced levels of freezing on the test day compared to those that received no shocks on the first day. Thus, with this model, a single highly stressful experience (the trauma) produces extreme fear of the stimuli associated with the traumatic event.

Here we describe the detailed methodology required to conduct stress-enhanced fear learning (SEFL) experiments, a preclinical model of post-traumatic stress disorder, in both rats and mice. The model utilizes aspects of Pavlovian fear conditioning and freezing as an index of enhanced fear in rodents.

פחד משופרת מתח למידה, מודל מכרסמים חזקים של הפרעה פוסט-טראומטית

Fear behaviors are important for survival, but disproportionately high levels of fear can increase the vulnerability for developing psychiatric disorders ...