הבנת התפתחותם של מסלולי פיצוי בטפיל מלריה מוטנטי בעל אלל היפומורפי של קינאזות דמויות צמחים

עמידות לתרופות היא אתגר מרכזי במאבק במלריה. מטרת המחקר שלנו היא לזהות מסלולי פיצוי בטפילי מלריה המכילים אלל היפומורפי של קינאזות חלביות חיוניות. התמקדות בשני קינאזות בו זמנית עשויה להיות אסטרטגיה טובה יותר הנמנעת מפיתוח עמידות לתרופות נגד קינאזות בודדות.

עריכת גנים באמצעות CRISPR-Cas9 הועילה עמוקות לחקר המלריה וסייעה בביצוע חילופים אלליים, תיוג אנדוגני, נוקאאוט מותנה והפלה של גן המטרה. המנגנון המולקולרי של עמידות לתרופות, הבנת תפקוד גן המטרה וחקר האינטראקציה של הטפיל הפונדקאי יכולים כעת להיחקר בקלות רבה יותר. אתגרי הניסוי הנוכחיים כוללים ביטוי חלבון הטרולוגי ב- E.coli בשל העושר הגבוה של גנום הפלסמודיום.

בנוסף, אפקט המטרה של CRISPR-Cas9 סיבך את פירוש הנתונים והוביל לתוצאות שגויות. יעילות שעתוק נמוכה עם טפיל המלריה מגדילה את הזמן הדרוש ליצירת השינוי הגנטי הרצוי. הממצאים שלנו מצביעים על כך שהתמקדות בקינאז בודד בטפיל המלריה עשויה להוביל לפיצוי על ביטוי יתר של קינאזות אחרות.

זה מעלה שאלה חדשה לגבי הפוטנציאל להתנגדות אדפטיבית והאם עיכוב קינאז כפול יכול למנוע ביעילות הסתגלות כזו, ולפתוח דרכים לאסטרטגיות הטיפוליות המשולבות. בעתיד, המעבדה שלנו תתמקד בקינאזות חלבוניות חיוניות אחרות של טפילי מלריה באמצעות גנטיקה כימית. חיווט מחדש של שעתוק בטפילים המוטנטיים יסייע בזיהוי מסלולי פיצוי שעשויים להיות ממוקדים בו זמנית כדי למנוע התפתחות עמידות לתרופות נגד קינאזות בודדות.