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Assessing Anti-fungal Activity of Isolated Alveolar Macrophages by Confocal Microscopy

The lung is an interface where host cells are routinely exposed to microbes and microbial products. Alveolar macrophages are the first-line phagocytic ...

Roswell Park Cancer Institute

&#x51E0;&#x4E2A;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; (&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D;) &#x4F5C;&#x4E3A;&#x6709;&#x529B;&#xFF0C;&#x4E89;&#x53D6;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x514D;&#x75AB;&#x4F50;&#x5242;&#x3002;&#x57FA;&#x4E8E;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x75AB;&#x82D7;&#x6218;&#x7565;&#x975E;&#x5E38;&#x6210;&#x529F;&#xFF0C;&#x5728;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6B63;&#x5728;&#x8FDB;&#x884C;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x5728;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x4E2D;&#x3002;&#x5B83;&#x88AB;&#x516C;&#x8BA4;&#x7684;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x8FD0;&#x4F5C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x80BF;&#x7624;&#x6297;&#x539F; chaperones &#x5F81;&#x6C42;&#x7279;&#x5B9A;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x81EA;&#x9002;&#x5E94;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x4E5F;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x6297;&#x539F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x65B9;&#x5F0F;&#x7684;&#x56FA;&#x6709;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x56FA;&#x6709;&#x53CD;&#x5E94;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x514D;&#x75AB;&#x3002;&#x5177;&#x6709;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x6D3B;&#x6027;&#x5206;&#x5B50;&#x4F34;&#x4FA3;&#x88AB;&#x79F0;&#x4E3A;&quot;immunochaperones&quot;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x5904;&#x7406;&#x7ED3;&#x6784;&#x57DF;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x6216;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 70 &#x548C;&#x53EF;&#x80FD;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x81EA;&#x9002;&#x5E94;&#x6216;&#x5148;&#x5929;&#x514D;&#x75AB;&#x5E94;&#x7B54;&#x7684;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684; GP96 &#x7684; immunochaperones &#x5730;&#x533A;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;

&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; GP96 &#x548C;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 70&#xFF1A; &#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x89C1;&#x89E3;&#x3002;

Several heat shock proteins (HSPs) act as potent adjuvants for eliciting anti-tumor immunity. HSP-based tumor vaccine strategies have been highly successful in animal models and are undergoing testing in clinical trials. It is generally accepted that HSPs, functioning as chaperones for tumor antigens, elicit tumor-specific adaptive immune responses. HSPs also appear to induce innate immune responses in an antigen-independent fashion. Innate responses generated by HSPs may contribute to anti-tumor immunity. Immunologically active chaperones with anti-tumor activity are referred to as "immunochaperones". Here, we review the studies that address the role of structural domains or regions of the immunochaperones HSP70 and GP96 that may be involved in the induction of adaptive or innate immune responses.

Heat shock proteins HSP70 and GP96: structural insights.

Plusieurs prot&#xE9;ines de choc thermique (HSP) agir comme de puissants adjuvants pour susciter l&#x26;#39;immunit&#xE9; anti-tumorale. HSP &#xE0; base de strat&#xE9;gies vaccinales tumorales ont connu un grand succ&#xE8;s dans des mod&#xE8;les animaux et sont soumis &#xE0; des tests dans les essais cliniques. Il est g&#xE9;n&#xE9;ralement admis que les HSP, fonctionnant comme des chaperons pour des antig&#xE8;nes tumoraux sp&#xE9;cifiques de la tumeur susciter des r&#xE9;ponses immunitaires adaptatives. HSP apparaissent &#xE9;galement d&#x26;#39;induire des r&#xE9;ponses immunitaires inn&#xE9;es de fa&#xE7;on antig&#xE8;ne-ind&#xE9;pendante. R&#xE9;ponses inn&#xE9;es g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9;es par les HSP peuvent contribuer &#xE0; l&#x26;#39;immunit&#xE9; anti-tumorale. Chaperons immunologiquement actives avec activit&#xE9; anti-tumorale sont consid&#xE9;r&#xE9;s comme des &#x26;quot;immunochaperones&#x26;quot;. Ici, nous passons en revue les &#xE9;tudes qui portent sur le r&#xF4;le des domaines structuraux ou r&#xE9;gions des immunochaperones HSP70 et gp96 qui peuvent &#xEA;tre impliqu&#xE9;s dans l&#x26;#39;induction de adaptatifs ou les r&#xE9;ponses immunitaires inn&#xE9;es.

Heat Shock Proteins HSP70 et GP96: le point structurels

Hitzeschockproteine &#x200B;&#x200B;HSP70 und GP96: strukturelle Einsichten.

Diverse proteine di scossa di calore (HSP) agiscono come potenti coadiuvanti per suscitare l&#39;immunit&agrave; anti-tumorale. Strategie di base HSP tumore vaccino hanno avuto molto successo in modelli animali e sono in fase di sperimentazione in studi clinici. &Egrave; generalmente accettato che HSP, funzionamento come chaperones per antigeni tumorali, suscitare risposte immunitarie specifiche del tumore. HSP appaiono anche per indurre la risposta immunitaria innata in maniera antigene-indipendente. Risposte innate generate da HSP possono contribuire all&#39;immunit&agrave; anti-tumorale. Accompagnatori immunologicamente attivi con attivit&agrave; anti-tumorale sono indicati come &quot;immunochaperones&quot;. Qui, passiamo in rassegna gli studi che affrontano il ruolo di domini strutturali o regioni di immunochaperones HSP70 e GP96 che possono essere coinvolti nell&#39;induzione della risposta immunitaria innata o adattiva.

Le proteine HSP70 e GP96 di scossa di calore: intuizioni strutturali.

&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x71B1;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;HSP&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x514D;&#x75AB;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30A2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30D0;&#x30F3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; HSP&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x6226;&#x7565;&#x304C;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x6210;&#x529F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x3067;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x6297;&#x539F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x306E;HSP&#x306F;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x51FA;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; HSP&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6297;&#x539F;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x81EA;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002; HSP&#x306F;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x751F;&#x5F97;&#x7684;&#x306A;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306F;&#x3001;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x514D;&#x75AB;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x514D;&#x75AB;&#x5B66;&#x7684;&#x306B;&#x6D3B;&#x6027;&#x306A;&#x5206;&#x5B50;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x306F;&#x3001; &#x26;quot;&#x514D;&#x75AB;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x26;quot;&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9069;&#x5FDC;&#x3084;&#x81EA;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;HSP70&#x514D;&#x75AB;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;GP96&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x9818;&#x57DF;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3059;&#x308B;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;

HSP70&#x3068;GP96&#x71B1;&#x30B7;&#x200B;&#x200B;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF1A;&#x69CB;&#x9020;&#x7684;&#x77E5;&#x898B;

&#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (HSPs) &#xB3C4;&#xCD9C; &#xC548;&#xD2F0; &#xC885;&#xC591; &#xBA74;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; adjuvants &#xC5ED;&#xD560;. HSP &#xAE30;&#xBC18; &#xC885;&#xC591; &#xBC31;&#xC2E0; &#xC804;&#xB7B5; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC131;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xC784;&#xC0C1; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xBC1B;&#xACE0;. &#xADF8; &#xC791;&#xB3D9; HSPs chaperones &#xC885;&#xC591; &#xD56D; &#xC6D0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C;&#xB85C; &#xC774;&#xB04C;&#xC5B4;&#xB0B4;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xD2B9;&#xC815; &#xC801;&#xC751; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD5C8;&#xC6A9;. HSPs &#xB610;&#xD55C; &#xD56D; &#xC6D0;&#xC5D0; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751; &#xC720;&#xB3C4; &#xB4EF;&#xD558;&#xB2E4;. &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xC751;&#xB2F5; Hsps&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC131; &#xB41C; &#xC548;&#xD2F0; &#xC885;&#xC591; &#xBA74;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Immunologically &#xD65C;&#xC131; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790; &#xC548;&#xD2F0; &#xC885;&#xC591; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &quot;immunochaperones&quot; &#xB77C;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAD6C;&#xC870; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560; &#xB610;&#xB294; HSP70 &#xBC0F; &#xC801;&#xC751;&#xD615; &#xB610;&#xB294; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xAD00;&#xC5EC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; GP96 immunochaperones&#xC758; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xAC80;&#xD1A0;.

&#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; HSP70 &#xBC0F; GP96: &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;.

Varias prote&#xED;nas de choque t&#xE9;rmico (HSP) act&#xFA;an como potentes adyuvantes para provocar la inmunidad antitumoral. HSP estrategias basadas en vacunas contra el c&#xE1;ncer han tenido un gran &#xE9;xito en modelos animales y son sometidos a pruebas en los ensayos cl&#xED;nicos. En general se acepta que las HSP, funcionando como acompa&#xF1;antes para obtener ant&#xED;genos tumorales, espec&#xED;ficos para el tumor respuestas inmunitarias adaptativas. HSP tambi&#xE9;n parecen inducir la respuesta inmune innata de manera ant&#xED;geno-independiente. Respuestas innatas generadas por HSPs pueden contribuir a la inmunidad anti-tumoral. Chaperonas inmunol&#xF3;gicamente activo con actividad anti-tumoral se conocen como &#x26;quot;immunochaperones&#x26;quot;. Aqu&#xED;, revisamos los estudios que abordan el papel de los dominios estructurales o regiones de los immunochaperones HSP70 y la gp96, que pueden estar implicados en la inducci&#xF3;n de respuestas inmunitarias adaptativas o innatas.

Las prote&#xED;nas de choque t&#xE9;rmico HSP70 y la gp96: visiones estructurales

There is increasing documentation of significant survival benefits achieved in cancer patients treated with hyperthermia in combination with radiation and/or chemotherapy. Most evidence collected regarding the mechanisms by which hyperthermia positively influences tumor control has centered on in vitro data showing the ability of heat shock temperatures (usually above 42 degrees C) to result in radio- or chemosensitization. However, these high temperatures are difficult to achieve in vivo, and new thermometry data in patients reveal that much of the tumor and surrounding region is only heated to 40-41 degrees C or less as a result of vascular drainage from the target zone of the heated tumor. Thus, there is now a growing appreciation of a role for mild hyperthermia in the stimulation of various arms of the immune system in contributing to long term protection from tumor growth. Indeed, a review of recent literature suggests the existence of an array of thermally sensitive functions which may exist naturally to help the organism to establish a new "set point" of immune responsiveness during fever. This review summarizes recent literature identifying complex effects of temperature on immune cells and potential cellular mechanisms by which increased temperature may enhance immune surveillance.

Diverse immune mechanisms may contribute to the survival benefit seen in cancer patients receiving hyperthermia.

NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x5728;&#x6297;&#x83CC;&#x4E3B;&#x673A;&#x9632;&#x5FA1;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5728;&#x6162;&#x6027;&#x8089;&#x82BD;&#x80BF;&#x75C5; (&#x534E;&#x7535;&#x96C6;&#x56E2;&#x7B7E;&#x7EA6;&#xFF09;&#xFF0C;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x7EC6;&#x83CC;&#x548C;&#x771F;&#x83CC;&#x75BE;&#x75C5; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x9057;&#x4F20;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x660E;&#x663E;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4FB5;&#x88AD;&#x6027;&#x66F2;&#x9709;&#x75C5;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x6A21;&#x5177;&#x662F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x7684;&#x534E;&#x7535;&#x96C6;&#x56E2;&#x7B7E;&#x7EA6;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x5B66;&#x4E60;&#x4ECE;&#x534E;&#x7535;&#x96C6;&#x56E2;&#x7B7E;&#x7EA6;&#x75C5;&#x4EBA; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5728;&#x8C03;&#x8282;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94; &#xFF1B;&#x534E;&#x7535;&#x96C6;&#x56E2;&#x7B7E;&#x7EA6;&#x60A3;&#x8005;&#x5F88;&#x5BB9;&#x6613;&#x53D1;&#x5C55;&#x7B49;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x80A0;&#x75C5;&#x7684;&#x708E;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3001; &#x6CCC;&#x5C3F;&#x751F;&#x6B96;&#x9053;&#x548C;&#x8FC7;&#x654F;&#x6027;&#x80BA;&#x708E;&#x963B;&#x585E;&#x6027; granulomata&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x53D1;&#x6325;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6821;&#x51C6;&#xFF0C;&#x5929;&#x751F;&#x548C; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x6765;&#x63A7;&#x5236;&#x5438;&#x5165;&#x771F;&#x83CC;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#xFF0C;&#x540C;&#x65F6;&#x9632;&#x6B62;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x548C;&#x635F;&#x5BB3;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x3002;&#x5173;&#x4E8E;&#x7531;&#x54EA;&#x4E9B; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x6740;&#x6B7B;&#x771F;&#x83CC;&#x548C;&#x8C03;&#x8282;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x6240;&#x83B7;&#x5F97;&#x7684;&#x77E5;&#x8BC6;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x513F;&#x7AE5;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x65B0;&#x7597;&#x6CD5;&#x548C;&#x5C06;&#x6709;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x4E86;&#x89E3;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x548C;&#x65E0;&#x5904;&#x4E0D;&#x5728;&#x7684;&#x6A21;&#x5177;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E0D;&#x65AD;&#x5730;&#x906D;&#x53D7;&#x7684;&#x5BC4;&#x4E3B;--&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#x3002;

&#x4E3B;&#x673A;&#x9632;&#x5FA1;&#x66F2;&#x83CC; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

NADPH oxidase plays a critical role in antimicrobial host defense, as evident in chronic granulomatous disease (CGD), an inherited disorder of the NADPH oxidase characterized by severe bacterial and fungal diseases. Invasive aspergillosis and other moulds are the major cause of mortality in CGD. We also learn from CGD patients that NADPH oxidase plays an important role in regulating inflammation; CGD patients are prone to developing inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease, obstructive granulomata of the genitourinary tract, and hypersensitivity pneumonitis. Indeed, the NADPH oxidase plays an essential role in calibrating innate and T-cell responses to control the growth of inhaled fungi while protecting against excessive and injurious inflammation. Knowledge gained on the mechanisms by which NADPH oxidase kills fungi and regulates inflammation may lead to new therapeutics for CGD and will have broad relevance to understanding host-pathogen interactions between mammals and ubiquitous moulds to which we are continually exposed.

Role of NADPH oxidase in host defense against aspergillosis.

NADPH oxydase joue un r&ocirc;le essentiel dans la d&eacute;fense de l&#39;h&ocirc;te aux antimicrobiens, comme en t&eacute;moigne la maladie granulomateuse chronique (CGD), une maladie h&eacute;r&eacute;ditaire de la NADPH oxydase, caract&eacute;ris&eacute;e par graves maladies bact&eacute;riennes et fongiques. Aspergillose invasive et autres moisissures sont la principale cause de mortalit&eacute; chez DMC. On y apprend &eacute;galement des patients DMC que NADPH oxydase joue un r&ocirc;le important dans la r&eacute;gulation de l&#39;inflammation ; DMC patients sont susceptibles de d&eacute;velopper des maladies inflammatoires telles que la maladie intestinale inflammatoire, cas&eacute;eux obstructive des voies g&eacute;nito-urinaires et pneumopathie d&#39;hypersensibilit&eacute;. En effet, la NADPH oxydase joue un r&ocirc;le essentiel dans l&#39;&eacute;talonnage inn&eacute; et les r&eacute;ponses de cellules T qui contr&ocirc;le la croissance des champignons inhal&eacute;s tout en prot&eacute;geant contre les inflammations excessives et blessantes. Connaissances acquises sur les m&eacute;canismes par lequel NADPH oxydase tue les champignons et r&eacute;gule l&#39;inflammation peut conduire &agrave; nouvelles th&eacute;rapies pour DMC et aura une grande pertinence pour comprendre les interactions h&ocirc;te-pathog&egrave;ne entre mammif&egrave;res et moules omnipr&eacute;sents auquel nous sommes continuellement expos&eacute;s.

R&ocirc;le de la NADPH oxydase dans la d&eacute;fense de l&#39;h&ocirc;te contre l&#39;aspergillose.

NADPH Oxydase spielt eine wichtige Rolle in der antimikrobiellen Host Verteidigung, wie offensichtlich in chronische Granulomatose (CGD), eine erbliche Erkrankung der NADPH Oxydase gekennzeichnet durch schwere Krankheiten von Bakterien und Pilzen. Invasive Aspergillose und andere Formen sind die Hauptursache f&uuml;r die Sterblichkeit in CGD. Wir lernen auch von CGD Patienten, dass NADPH Oxydase eine wichtige Rolle spielt bei der Regulierung der Entz&uuml;ndung; CGD-Patienten sind anf&auml;llig f&uuml;r die Entwicklung von entz&uuml;ndlichen Erkrankungen wie entz&uuml;ndliche Darmerkrankungen, obstruktive Granulomen des Urogenitalsystems und &Uuml;berempfindlichkeit Pneumonitis. Tats&auml;chlich spielt der NADPH-Oxidase, eine wesentliche Rolle bei der Kalibrierung von angeborenen und T-Zell-Reaktionen auf das Wachstum der inhalativen Pilze bei gleichzeitigem Schutz gegen &uuml;berm&auml;&szlig;ige und sch&auml;digenden Entz&uuml;ndungen zu kontrollieren. Erkenntnisse &uuml;ber die Mechanismen, durch welche, die NADPH Oxydase t&ouml;tet Pilze und reguliert die Entz&uuml;ndung, kann zu neuen Therapeutika f&uuml;r CGD f&uuml;hren und haben gro&szlig;e Relevanz f&uuml;r das Verst&auml;ndnis von Host-Pathogen Interaktionen zwischen S&auml;ugetieren und allgegenw&auml;rtigen Formen, die wir st&auml;ndig ausgesetzt sind.

Rolle der NADPH-Oxidase Host Verteidigung gegen Aspergillose.

NADPH ossidasi svolge un ruolo critico nella difesa antimicrobica host, come evidente nella malattia granulomatosa cronica (CGD), una malattia ereditaria della NADPH ossidasi caratterizzata da gravi malattie batteriche e fungine. Aspergillosi invasiva e altri stampi sono la principale causa di mortalit&agrave; in CGD. Impariamo anche da pazienti con CGD che NADPH ossidasi svolge un ruolo importante nella regolazione della infiammazione; CGD pazienti sono inclini a sviluppare malattie infiammatorie come le malattie infiammatorie intestinali, granulomata ostruttiva delle vie genito-urinarie e polmonite da ipersensibilit&agrave;. Infatti, il NADPH ossidasi svolge un ruolo essenziale nella calibratura innato e le risposte delle cellule T per controllare la crescita di funghi per via inalatoria, proteggendo contro infiammazione eccessiva e pregiudizievole. Conoscenze acquisite sui meccanismi da cui NADPH ossidasi uccide funghi e regola l&#39;infiammazione possono portare a nuove terapie per la CGD e avranno ampia rilevanza per comprendere le interazioni ospite-patogeno tra mammiferi e onnipresente stampi a cui siamo continuamente esposti.

Ruolo della NADPH ossidasi in difesa ospite contro aspergillosi.

NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6297;&#x83CC;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x9632;&#x885B;&#x6162;&#x6027;&#x8089;&#x82BD;&#x816B;&#x75C7; (CGD&#xFF09;&#x3001;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;&#x7D30;&#x83CC;&#x3084;&#x771F;&#x83CC;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x6027;&#x969C;&#x5BB3;&#x3067;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306A;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4FB5;&#x8972;&#x6027;&#x30A2;&#x30B9;&#x30DA;&#x30EB;&#x30AE;&#x30EB;&#x30B9;&#x75C7;&#x3068;&#x4ED6;&#x306E;&#x91D1;&#x578B;&#x306F;&#x3001;CGD &#x306E;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x9054;&#x306F;&#x307E;&#x305F; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068; CGD &#x60A3;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x5B66;&#x3076;;CGD &#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306F;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x8178;&#x75BE;&#x60A3;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3001;&#x9589;&#x585E;&#x6027; granulomata &#x306E;&#x6CCC;&#x5C3F;&#x751F;&#x6B96;&#x5668;&#x7CFB;&#x3068;&#x904E;&#x654F;&#x6027;&#x80BA;&#x81D3;&#x708E;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x50BE;&#x5411;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x78BA;&#x304B;&#x306B;&#x3001;NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x904E;&#x5EA6;&#x3068;&#x6709;&#x5BB3;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x5438;&#x5165;&#x83CC;&#x985E;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1; T &#x7D30;&#x80DE;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3068;&#x30AD;&#x30E3;&#x30EA;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x751F;&#x5F97;&#x7684;&#x306A;&#x672C;&#x8CEA;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3069;&#x306E; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x83CC;&#x985E;&#x3092;&#x6BBA;&#x3059;&#x3057;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3067;&#x5F97;&#x305F;&#x77E5;&#x8B58;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B; CGD &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x5E83;&#x304F;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x3068;&#x6211;&#x3005; &#x7D99;&#x7D9A;&#x7684;&#x306B;&#x66DD;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30BF;&#x30B9;&#x92F3;&#x578B;&#x9593;&#x306E;&#x5BBF;&#x4E3B;-&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30B9;&#x30DA;&#x30EB;&#x30AE;&#x30EB;&#x30B9;&#x75C7;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x751F;&#x4F53;&#x9632;&#x5FA1;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3002;

NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xB9CC;&#xC131; granulomatous &#xC9C8;&#xBCD1; (CGD), &#xC2EC;&#xD55C; &#xC138;&#xADE0;&#xACFC; &#xACF0; &#xD321;&#xC774; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5; NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xBB34;&#xC9C8;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xBA85; &#xD56D;&#xADE0; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC29;&#xC5B4;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xCE68;&#xB7B5; aspergillosis&#xC640; &#xB2E4;&#xB978; &#xD615; CGD&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB610;&#xD55C; NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xC5FC;&#xC99D;; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; CGD &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xC11C; &#xBC30;&#xC6B8; CGD &#xD658;&#xC790; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC7A5; &#xC9C8;&#xD658; &#xAC19;&#xC740; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;, &#xBE44;&#xB1E8; &#xAE30;&#xAD00; &#xBC0F; &#xACFC;&#xBBFC; &#xC99D; &#xD3D0;&#xC758; &#xD3D0;&#xC1C4;&#xC131; granulomata&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xD5A5;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C;, NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBCF4;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560; &#xBC0F; T&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC751;&#xB2F5; &#xACFC;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xD574;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xD761;&#xC785;&#xB41C; &#xACF0; &#xD321;&#xC774;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD55C;&#xB2E4;. NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xACF0; &#xD321;&#xC774; &#xC8FD;&#xC778;&#xB2E4; &#xACE0; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC870;&#xC808; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C0;&#xC2DD;&#xC740; CGD&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD559;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958;&#xC640; &#xC720;&#xBE44;&#xCFFC;&#xD130;&#xC2A4; &#xD615;&#xC744; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xACC4;&#xC18D; &#xD574; &#xC11C; &#xB178;&#xCD9C; &#xAC04;&#xC758; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xAD00;&#xB828;&#xC131;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C8; &#xAC83; &#xC774;&#xB2E4;.

Aspergillosis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC29;&#xC5B4;&#xC5D0;&#xC11C; NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;.

NADPH oxidasa juega un papel fundamental en la defensa del hu&eacute;sped antimicrobiana, como es evidente en la enfermedad granulomatosa cr&oacute;nica (CGD), un trastorno hereditario de la NADPH oxidasa caracterizada por graves enfermedades bacterianas y f&uacute;ngicas. Aspergilosis invasiva y otros moldes son la principal causa de mortalidad en CGD. Tambi&eacute;n aprendemos de pacientes CGD que NADPH oxidasa desempe&ntilde;a un papel importante en la regulaci&oacute;n de la inflamaci&oacute;n; CGD pacientes son propensos a desarrollar enfermedades inflamatorias como la enfermedad inflamatoria intestinal, granulomas obstructivas del tracto genitourinario y neumonitis por hipersensibilidad. De hecho, la NADPH oxidasa juega un papel esencial en la calibraci&oacute;n innato y las respuestas de c&eacute;lulas T para controlar el crecimiento de hongos inhalados mientras protege contra la inflamaci&oacute;n excesiva y perjudicial. Conocimientos adquiridos en los mecanismos que NADPH oxidasa mata hongos y regula la inflamaci&oacute;n pueden conducir a nuevas terapias para CGD y tendr&aacute;n amplia relevancia para entender hu&eacute;sped-pat&oacute;geno entre mam&iacute;feros y omnipresentes moldes a los que estamos expuestos continuamente.

Papel de la NADPH oxidasa en la defensa del hu&eacute;sped contra aspergilosis.

NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x662F;&#x5728;&#x8C03;&#x89E3;&#x6297;&#x83CC;&#x4E3B;&#x673A;&#x9632;&#x5FA1;&#x548C;&#x8C03;&#x8282;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E2D;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x9176;&#x3002;&#x6162;&#x6027;&#x8089;&#x82BD;&#x80BF;&#x75C5;&#x7684;&#x60A3;&#x8005;&#xFF0C;&#x9057;&#x4F20;&#x6027;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E2D;&#x7684;&#x541E;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27;&#x4E2D;&#x95F4;&#x4F53; &#xFF08;&#x56DE;&#x62A5;&#xFF09; &#x7684;&#x4E00;&#x4EE3;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#xFF0C;&#x60A3;&#x6709;&#x5A01;&#x80C1;&#x751F;&#x547D;&#x7684;&#x7EC6;&#x83CC;&#x548C;&#x771F;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;&#x7531;&#x54EA;&#x4E9B; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x8C03;&#x89E3;&#x4E3B;&#x673A;&#x9632;&#x5FA1;&#x662F;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6295;&#x8D44;&#x56DE;&#x62A5;&#x7387;&#x7684;&#x4E00;&#x4EE3;&#xFF0C;&#x9664;&#x4E86;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x76F8;&#x8FDE;&#xFF0C;&#x4FF1;&#x662F;&#x5173;&#x952E;&#x6548;&#x5E94;&#x5668;&#x7684;&#x4E3B;&#x673A;&#x9632;&#x5FA1;&#x7684;&#x87AF;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x7684;&#x91CA;&#x653E;&#x3002;&#x8981;&#x660E;&#x786E;&#x786E;&#x5B9A; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x4E0E;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC4;&#x4F30;&#x5230;&#x5DE5;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x65AD;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8DEF;&#x5F84;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x771F;&#x83CC;&#x548C;&#x7EC6;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#x3002;NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x57FA;&#x56E0;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20; &#xFF08;p47(phox-/-)) &#x662F;&#x6781;&#x6613;&#x88AB;&#x66F2;&#x9709;&#x80BA;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x53CC;&#x6316;&#x7A7A;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F39;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; (NE)(-/-) &times; &#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; G (CG)(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; C/&#x4E8C;&#x80BD;&#x9170;&#x80BD;&#x80BD;&#x9176;&#x6211; (DPPI)-&#x6709;&#x7455;&#x75B5;&#x7684;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x6CA1;&#x6709;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x6297;&#x771F;&#x83CC;&#x4E3B;&#x673A;&#x9632;&#x5FA1;&#x3002;&#x5355;&#x72EC;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x4F2F;&#x6D0B;&#x8471;&#x611F;&#x67D3;&#xFF0C;&#x7EDF;&#x4E00;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D1;&#x751F;&#x5728; p47(phox-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x800C; NE(-/-)&times;CG(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x6E05;&#x9664;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x5728;&#x6297;&#x83CC;&#x4E3B;&#x673A;&#x9632;&#x5FA1; A.&#x70DF;&#x66F2;&#x9709;&#x548C; B.&#x6D0B;&#x8471;&#xFF0C;&#x800C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA1;&#x7B97;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x662F;&#x53EF;&#x6709;&#x53EF;&#x65E0;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x4F9D;&#x8D56;&#x901A;&#x8DEF;&#x5206;&#x5F00;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x4E3B;&#x673A;&#x9632;&#x5FA1;&#x7279;&#x5B9A;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x3002;

NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x4E0E;&#x6297;&#x83CC;&#x4E3B;&#x673A;&#x9632;&#x5FA1;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

NADPH oxidase is a crucial enzyme in mediating antimicrobial host defense and in regulating inflammation. Patients with chronic granulomatous disease, an inherited disorder of NADPH oxidase in which phagocytes are defective in generation of reactive oxidant intermediates (ROIs), suffer from life-threatening bacterial and fungal infections. The mechanisms by which NADPH oxidase mediate host defense are unclear. In addition to ROI generation, neutrophil NADPH oxidase activation is linked to the release of sequestered proteases that are posited to be critical effectors of host defense. To definitively determine the contribution of NADPH oxidase versus neutrophil serine proteases, we evaluated susceptibility to fungal and bacterial infection in mice with engineered disruptions of these pathways. NADPH oxidase-deficient mice (p47(phox-/-)) were highly susceptible to pulmonary infection with Aspergillus fumigatus. In contrast, double knockout neutrophil elastase (NE)(-/-)Ã—cathepsin G (CG)(-/-) mice and lysosomal cysteine protease cathepsin C/dipeptidyl peptidase I (DPPI)-deficient mice that are defective in neutrophil serine protease activation demonstrated no impairment in antifungal host defense. In separate studies of systemic Burkholderia cepacia infection, uniform fatality occurred in p47(phox-/-) mice, whereas NE(-/-)Ã—CG(-/-) mice cleared infection. Together, these results show a critical role for NADPH oxidase in antimicrobial host defense against A. fumigatus and B. cepacia, whereas the proteases we evaluated were dispensable. Our results indicate that NADPH oxidase dependent pathways separate from neutrophil serine protease activation are required for host defense against specific pathogens.

Role of NADPH oxidase versus neutrophil proteases in antimicrobial host defense.

NADPH oxydase est une enzyme essentielle dans la d&eacute;fense de l&#39;h&ocirc;te aux antimicrobiens de m&eacute;diation et de r&eacute;gulation de l&#39;inflammation. Les patients avec maladie granulomateuse chronique, une maladie h&eacute;r&eacute;ditaire de la NADPH oxydase dans les phagocytes sont d&eacute;fectueux dans la g&eacute;n&eacute;ration des interm&eacute;diaires r&eacute;actifs oxydants (ROIs), souffrent d&#39;infections bact&eacute;riennes et fongiques mortelles. Les m&eacute;canismes par lequel NADPH d&eacute;fense m&eacute;diate oxydase ne sont pas claires. En plus de la g&eacute;n&eacute;ration du ROI, activation de la neutrophile NADPH oxydase est li&eacute;e &agrave; la lib&eacute;ration de prot&eacute;ases pi&eacute;g&eacute;es qui sont pos&eacute; &agrave; &ecirc;tre critiques effecteurs de d&eacute;fense de l&#39;h&ocirc;te. Pour d&eacute;terminer avec certitude la contribution de la NADPH oxydase versus neutrophile prot&eacute;ases, nous avons &eacute;valu&eacute; la sensibilit&eacute; aux infections fongiques et bact&eacute;riennes chez les souris avec des perturbations de ces voies. Souris d&eacute;ficientes en oxydase de NADPH (p47(phox-/-)) ont &eacute;t&eacute; tr&egrave;s sensibles &agrave; l&#39;infection pulmonaire par Aspergillus fumigatus. En revanche, doubler l&#39;&eacute;lastase neutrophile knockout (NE)(-/-) &times; cathepsine G (CG)(-/-) souris et lysosomal de cyst&eacute;ine prot&eacute;ase cathepsine C/dipeptidyl peptidase je (DPPI)-deficient mice qui sont d&eacute;fectueux dans l&#39;activation de prot&eacute;ases de s&eacute;rine neutrophiles ont d&eacute;montr&eacute; sans alt&eacute;ration dans la d&eacute;fense de l&#39;h&ocirc;te antifongique. Dans des &eacute;tudes distinctes de l&#39;infection syst&eacute;mique Burkholderia cepacia, fatalit&eacute; uniforme s&#39;est produite chez la souris p47(phox-/-), alors que les souris NE(-/-)&times;CG(-/-) &eacute;limin&eacute; infection. Ensemble, ces r&eacute;sultats montrent un r&ocirc;le critique pour la NADPH oxydase dans la d&eacute;fense de l&#39;h&ocirc;te aux antimicrobiens contre a. fumigatus et b. cepacia, tandis que les prot&eacute;ases, que nous avons &eacute;valu&eacute; &eacute;taient superflues. Nos r&eacute;sultats indiquent que les voies NADPH oxydase d&eacute;pendantes distinctes de l&#39;activation de prot&eacute;ases de s&eacute;rine neutrophiles sont requis pour la d&eacute;fense de l&#39;h&ocirc;te contre les agents pathog&egrave;nes sp&eacute;cifiques.

R&ocirc;le de la NADPH oxydase versus neutrophiles prot&eacute;ases dans la d&eacute;fense de l&#39;h&ocirc;te aux antimicrobiens.

NADPH Oxydase ist eine entscheidende Enzym bei der Vermittlung von antimikrobiellen Host Verteidigung und bei der Regulierung der Entz&uuml;ndung. Patienten mit chronischen Granulomatose, eine erbliche Erkrankung des NADPH Oxydase in welche Fresszellen sind Defekte in der Generierung von reaktiven Oxidationsmittel Zwischenprodukte (ROIs), lebensbedrohlichen Bakterien und Pilze Infektionen leiden. Die Mechanismen, durch welche NADPH Oxydase vermitteln Host Verteidigung sind unklar. Neben ROI-Erzeugung ist neutrophil NADPH Oxydase Aktivierung zur Freisetzung von Proteasen abgeschiedene verkn&uuml;pft, die postuliert werden, kritische Effektoren der Host Verteidigung sein. Um den Beitrag von NADPH Oxydase gegen neutrophil Serinproteasen endg&uuml;ltig zu bestimmen, werteten wir die Anf&auml;lligkeit gegen&uuml;ber Pilz- und bakterielle Infektion bei M&auml;usen mit ver&auml;nderter Unterbrechungen der diese Bahnen. NADPH Oxydase-defizienten M&auml;usen (p47(phox-/-)) waren sehr anf&auml;llig f&uuml;r pulmonale Infektion mit Aspergillus Fumigatus. Im Gegensatz dazu Doppel k.o. neutrophil Elastase (NE)(-/-) &times; Kathepsin G (CG)(-/-) M&auml;usen und lysosomal Cystein Protease Kathepsin C/Dipeptidyl Peptidase ich (DPPI)-unzul&auml;nglichen M&auml;use, die in neutrophil Serin Protease Aktivierung defekt sind zeigte keine Wertminderung antimykotische Host Verteidigung. In separaten Studien der systemische Burkholderia Cepacia Infektion ereignete einheitliche Todesfall p47(phox-/-) M&auml;use, w&auml;hrend NE(-/-)&times;CG(-/-) M&auml;use Infektion gel&ouml;scht. Gemeinsam zeigen diese Ergebnisse eine entscheidende Rolle f&uuml;r NADPH Oxydase antimikrobielle Host Verteidigung gegen A. Fumigatus und B. Cepacia, w&auml;hrend die Proteasen, die wir evaluierten entbehrlich waren. Unsere Ergebnisse zeigen, dass NADPH Oxydase abh&auml;ngige Wege getrennt von neutrophil Serin-Protease-Aktivierung f&uuml;r Host Verteidigung gegen bestimmte Krankheitserreger erforderlich sind.

Rolle der NADPH-Oxidase versus neutrophiler Proteasen antimikrobielle Host Verteidigung.

NADPH ossidasi sono un enzima fondamentale nella mediazione della difesa antimicrobica host e nella regolazione della infiammazione. I pazienti con malattia granulomatosa cronica, una malattia ereditaria di NADPH ossidasi in cui fagociti sono difettosi nella generazione degli intermedi reattivi ossidanti (ROI), soffrono di infezioni batteriche e fungine pericolose per la vita. I meccanismi da cui NADPH ossidasi host mediare difesa sono poco chiare. Oltre alla generazione di ROI, neutrofili attivazione di NADPH ossidasi &egrave; legata al rilascio di proteasi sequestrate che sono postulata per essere critici effettori della difesa ospite. Per stabilire definitivamente il contributo di NADPH ossidasi contro le proteasi della serina del neutrofilo, abbiamo valutato la suscettibilit&agrave; alle infezioni fungine e batteriche in topi ingegnerizzati interruzioni di questi percorsi. Topi carenti ossidasi di NADPH (p47(phox-/-)) erano altamente sensibili alle infezioni polmonari da Aspergillus fumigatus. In contrasto, doppio elastasi del neutrofilo knockout (NE)(-/-) &times; catepsina G (CG)(-/-) topi e peptidasi di lisosomiale cisteina proteasi catepsina C/dipeptidil io (DPPI)-topi carenti che sono difettosi in attivazione di neutrofili serina proteasi non dimostrato alcuna compromissione nella difesa ospite antimicotico. In studi separati di Burkholderia cepacia infezione sistemica, fatalit&agrave; uniforme si &egrave; verificato nei topi p47(phox-/-), mentre NE(-/-)&times;CG(-/-) topi deselezionata infezione. Insieme, questi risultati mostrano un ruolo critico di NADPH ossidasi in difesa ospite antimicrobica contro a. fumigatus e b. cepacia, mentre le proteasi che abbiamo valutato erano superflui. I nostri risultati indicano che NADPH ossidasi dipendente vie separate dall&#39;attivazione di neutrofili serina proteasi sono necessari per la difesa ospite contro agenti patogeni specifici.

Ruolo della NADPH ossidasi versus neutrofilo proteasi nella difesa antimicrobica host.

NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6297;&#x83CC;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x9632;&#x5FA1;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x9175;&#x7D20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6162;&#x6027;&#x8089;&#x82BD;&#x816B;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;, &#x3069;&#x306E;&#x98DF;&#x7D30;&#x80DE; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x6027;&#x969C;&#x5BB3;&#x306F;&#x9178;&#x5316;&#x5264;&#x306E;&#x4E2D;&#x9593;&#x4F53; &#xFF08;ROIs&#xFF09; &#x306E;&#x4E16;&#x4EE3;&#x3067;&#x6B20;&#x9665;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x3001;&#x751F;&#x547D;&#x3092;&#x8105;&#x304B;&#x3059;&#x7D30;&#x83CC;&#x3001;&#x771F;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x304B;&#x3089;&#x306B;&#x82E6;&#x3057;&#x307F;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3069;&#x306E;&#x306B;&#x3088;&#x308B; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x9632;&#x885B;&#x306F;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x3067;&#x306A;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3002;ROI &#x306E;&#x751F;&#x6210;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3001;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x751F;&#x4F53;&#x9632;&#x5FA1;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306B;&#x63AA;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x9694;&#x96E2;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x7684;&#x306B;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x30BB;&#x30EA;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x5BFE; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x771F;&#x83CC;&#x3084;&#x7D30;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7D44;&#x307F;&#x63DB;&#x3048;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E; (p47(phox-/-)) &#x9AD8;&#x80BA;&#x30A2;&#x30B9;&#x30DA;&#x30EB;&#x30AE;&#x30EB;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x306B;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x30C0;&#x30D6;&#x30EB; &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x30A8;&#x30E9;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC; (NE)(-/-) &times; &#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3; G &#xFF08;CG)(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30EA;&#x30BD;&#x30BE;&#x30FC;&#x30E0;&#x6027;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; &#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; &#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3; C/&#x30B8;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC; &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x79C1; (DPPI)-&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x30BB;&#x30EA;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x6B20;&#x9665;&#x304C;&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x6297;&#x771F;&#x83CC;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x9632;&#x5FA1;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x8A8D;&#x3081;&#x305A;&#x3002;NE(-/-)&times;CG(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x304C;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x5168;&#x8EAB;&#x30A4;&#x30CD;&#x4F5C;&#x88FD;&#x611F;&#x67D3;&#x3067;&#x5225;&#x3005; &#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;p47(phox-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5236;&#x670D;&#x306E;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x8A55;&#x4FA1;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x304C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x304B;&#x3089; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3067; A. fumigatus &#x3068; B. &#x52A0;&#x6C34;&#x5206;&#x89E3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6297;&#x83CC;&#x85AC;&#x306E;&#x751F;&#x4F53;&#x9632;&#x5FA1;. &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;NADPH &#x9178;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x30BB;&#x30EA;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304B;&#x3089;&#x5225;&#x304C;&#x7279;&#x5B9A;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x751F;&#x4F53;&#x9632;&#x5FA1;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x6297;&#x83CC;&#x85AC;&#x306E;&#x751F;&#x4F53;&#x9632;&#x5FA1;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x5BFE; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3002;

NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB294; &#xD56D;&#xADE0; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC29;&#xC5B4;&#xB97C; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558; &#xACE0; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD6A8;&#xC18C;. &#xB9CC;&#xC131; granulomatous &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790;, NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB294; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xC7A5;&#xC560; &#xC0AC;&#xD6C4; &#xC81C; &#xC911;&#xAC04;&#xCCB4; (ROIs)&#xC758; &#xC138;&#xB300;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xB294;, &#xC0DD;&#xBA85;&#xC774; &#xC138;&#xADE0;&#xACFC; &#xACF0; &#xD321;&#xC774; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC73C;&#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xACE0;&#xD1B5;. &#xAE30;&#xACC4; &#xC7A5;&#xCE58;&#xB294; NADPH&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xC911;&#xC7AC; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC29;&#xC5B4; &#xBA85;&#xD655; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD22C;&#xC790; &#xC218;&#xC775; &#xC138;&#xB300; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xD638; NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB420; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC29;&#xC5B4;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC774;&#xD399;&#xD130; posited &#xBD84;&#xB9AC; &#xB41C; &#xD504;&#xB85C; &#xD14C;&#xC544;&#xC758; &#xCD9C;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB300; &#xD638; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; &#xD504;&#xB85C; &#xD14C;&#xC544; NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xAE30;&#xC5EC;&#xB97C; &#xACB0;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131;&#xC774;&#xC774; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC870;&#xC791;&#xB41C; &#xC911;&#xB2E8; &#xB41C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xACF0; &#xD321;&#xC774; &#xBC0F; &#xC138;&#xADE0; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xACB0;&#xD54D; &#xC0DD;&#xC950; (p47(phox-/-)) &#xB204; fumigatus &#xD3D0; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xCDE8;&#xC57D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, 16 &#xAC15; &#xD638; elastase &#xB354;&#xBE14; (NE)(-/-) &times; cathepsin G (CG)(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;, lysosomal &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD14C;&#xC778; &#xD504;&#xB85C; &#xD14C;&#xC544; &#xC81C; cathepsin C/dipeptidyl peptidase &#xB09C; (DPPI)-&#xD638; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; protease &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xB294; &#xACB0;&#xD54D; &#xC0DD;&#xC950; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD56D;&#xC9C4;&#xADE0; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC29;&#xC5B4;&#xC5D0; &#xC544;&#xBB34;&#xB7F0; &#xC7A5;&#xC560;. &#xBCC4;&#xB3C4; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; Burkholderia cepacia &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xADE0;&#xC77C; &#xD55C; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xC790; NE(-/-)&times;CG(-/-) &#xC950; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC744; &#xC0AD;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; p47(phox-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xD504;&#xB85C; &#xD14C;&#xC544; &#xBD88;&#xAC00;&#xACB0; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC18;&#xBA74; A. fumigatus &#xBC0F; B. cepacia &#xD56D;&#xADE0; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC29;&#xC5B4;&#xC5D0; NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xC885;&#xC18D; &#xACBD;&#xB85C; &#xD638; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; protease &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC4;&#xB3C4; &#xD2B9;&#xC815; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xADE0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC29;&#xC5B4;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694; &#xD568;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD56D;&#xADE0; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC29;&#xC5B4;&#xC5D0; &#xD638; &#xD504;&#xB85C; &#xD14C;&#xC544; &#xB300; NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;.

NADPH oxidasa es una enzima crucial en la defensa del hu&eacute;sped antimicrobiana de mediaci&oacute;n y en la regulaci&oacute;n de la inflamaci&oacute;n. Pacientes con enfermedad granulomatosa cr&oacute;nica, un trastorno hereditario de la NADPH oxidasa en la cuales los fagocitos son defectuosas en la generaci&oacute;n de productos intermedios reactivos oxidantes (ROIs), sufren de infecciones bacterianas y f&uacute;ngicas potencialmente mortales. Los mecanismos de defensa del hu&eacute;sped mediato de oxidasa que NADPH son claro. Adem&aacute;s de la generaci&oacute;n de ROI, Activaci&oacute;n Neutr&oacute;fila de oxidasa NADPH est&aacute; ligada a la liberaci&oacute;n de proteasas secuestradas que se postula para ser cr&iacute;ticos efectores de defensa del hu&eacute;sped. Para determinar definitivamente la contribuci&oacute;n de la NADPH oxidasa versus proteasas de serina neutr&oacute;filo, evaluamos la susceptibilidad a la infecci&oacute;n de hongo y bacterias en ratones con interrupciones Ingenier&iacute;a de estas v&iacute;as. Ratones de deficiencia de la oxidasa NADPH (p47(phox-/-)) eran altamente susceptibles a la infecci&oacute;n pulmonar con Aspergillus fumigatus. Por el contrario, doble elastasa nocaut (NE)(-/-) &times; catepsina G (CG)(-/-) ratones y ciste&iacute;na lisosomal proteasa catepsina C/dipeptidil peptidasa I (DPPI)-ratones deficientes que son defectuosos en la activaci&oacute;n de neutr&oacute;filos serina proteasa no demostraron ninguna debilitaci&oacute;n en la defensa del hu&eacute;sped antihongos. En estudios separados de Burkholderia cepacia la infecci&oacute;n sist&eacute;mica, uniforme fatalidad ocurri&oacute; en ratones p47(phox-/-), mientras que NE(-/-)&times;CG(-/-) ratones despejaron la infecci&oacute;n. Juntos, estos resultados muestran un papel cr&iacute;tico para la NADPH oxidasa en la defensa del hu&eacute;sped antimicrobiana contra a. fumigatus y B. cepacia, mientras que las proteasas evaluamos eran prescindibles. Nuestros resultados indican que NADPH oxidasa dependientes v&iacute;as separadas de la activaci&oacute;n de neutr&oacute;filos serina proteasa son necesarias para la defensa del hu&eacute;sped contra pat&oacute;genos espec&iacute;ficos.

Papel de NADPH oxidasa versus proteasas neutr&oacute;filos en la defensa del hu&eacute;sped antimicrobiana.

&#x6162;&#x6027;&#x8089;&#x82BD;&#x80BF;&#x75C5; (&#x534E;&#x7535;&#x96C6;&#x56E2;&#x7B7E;&#x7EA6;&#xFF09; &#x662F;&#x9057;&#x4F20;&#x6027;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x7ECF;&#x5E38;&#x5A01;&#x80C1;&#x751F;&#x547D;&#x7684;&#x7EC6;&#x83CC;&#x548C;&#x771F;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x534E;&#x7535;&#x96C6;&#x56E2;&#x7B7E;&#x7EA6;&#x7ED3;&#x679C;&#x4ECE;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x541E;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27;&#x7269;&#x79CD;&#x7684;&#x751F;&#x4EA7;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x57FA;&#x56E0;&#x7F16;&#x7801; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176; 2 (NOX2) &#x590D;&#x6742;&#x4E9A;&#x57FA;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20;&#x81EA;&#x53D1;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; Ncf1&#xFF0C;&#x5B83;&#x5C06;&#x7F16;&#x7801; NCF1 (NOX2&#xFF0C;p47(phox)) &#x4E9A;&#x57FA;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x541E;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE; NOX2 &#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5076;&#x5C14;&#x5F00;&#x53D1;&#x5F53;&#x5730;&#x81EA;&#x53D1;&#x611F;&#x67D3;&#x7531;&#x8461;&#x8404;&#x7403;&#x83CC;&#x6216;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x534E;&#x7535;&#x96C6;&#x56E2;&#x7B7E;&#x7EA6;&#x81F4;&#x75C5;&#x83CC;&#x91D1;&#x9EC4;&#x8272;&#x8461;&#x8404;&#x7403;&#x83CC;&#x3002;Ncf1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x90FD;&#x66F4;&#x5BB9;&#x6613;&#x53D7;&#x5230;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x83CC;&#x7684;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x6311;&#x6218;&#x6BD4;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0; Ncf1 &#x5305;&#x5E87;&#x4E0B;&#x4EBA;&#x7C7B; CD68 &#x542F;&#x52A8;&#x5B50; (MN(+) &#x5C0F;&#x9F20;) &#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; Ncf1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x83B7;&#x5F97; NCF1 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x7684; NOX2 &#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x5728;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;/&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x6700;&#x5C0F;&#x7684; NOX2 &#x6D3B;&#x52A8;&#x5728;&#x67D0;&#x4E9B; CD11b(+)Ly6G(+) &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5B9A;&#x4E49;&#x4E3A;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x4E5F;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x3002;MN(+) &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0D;&#x5F00;&#x53D1;&#x81EA;&#x53D1;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x548C;&#x88AB;&#x7BA1;&#x7406;&#x7684;&#x91D1;&#x9EC4;&#x8272;&#x8461;&#x8404;&#x7403;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x4E0E; MN(-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x76F8;&#x6BD4;&#x66F4;&#x597D;&#x7684;&#x62B5;&#x6297;&#x3002;&#x6700;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;MN(+) &#x5C0F;&#x9F20;&#x5B58;&#x6D3B;&#x540E;&#x88AB;&#x7BA1;&#x7406;&#x4F2F;&#x6D0B;&#x8471;&#xFF0C;&#x673A;&#x4F1A;&#x4E3B;&#x4E49;&#x75C5;&#x539F;&#x7684;&#x534E;&#x7535;&#x96C6;&#x56E2;&#x7B7E;&#x7EA6;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#xFF0C;&#x800C; MN(-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;/&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x529F;&#x80FD; NCF1 &#x4FDD;&#x62A4;&#x5BF9;&#x81EA;&#x53D1;&#x548C;&#x7BA1;&#x7406;&#x7684;&#x7EC6;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;

NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176; 2 &#x590D;&#x6742;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27;&#x7269;&#x79CD;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5C0F;&#x9F20;&#x514D;&#x53D7;&#x7EC6;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;

Chronic granulomatous disease (CGD) is an inherited disorder characterized by recurrent life-threatening bacterial and fungal infections. CGD results from defective production of reactive oxygen species by phagocytes caused by mutations in genes encoding the NADPH oxidase 2 (NOX2) complex subunits. Mice with a spontaneous mutation in Ncf1, which encodes the NCF1 (p47(phox)) subunit of NOX2, have defective phagocyte NOX2 activity. These mice occasionally develop local spontaneous infections by Staphylococcus xylosus or by the common CGD pathogen Staphylococcus aureus. Ncf1 mutant mice were more susceptible to systemic challenge with these bacteria than were wild-type mice. Transgenic Ncf1 mutant mice harboring the wild-type Ncf1 gene under the human CD68 promoter (MN(+) mice) gained the expression of NCF1 and functional NOX2 activity specifically in monocytes/macrophages, although minimal NOX2 activity was also detected in some CD11b(+)Ly6G(+) cells defined as neutrophils. MN(+) mice did not develop spontaneous infection and were more resistant to administered staphylococcal infections compared with MN(-) mice. Most strikingly, MN(+) mice survived after being administered Burkholderia cepacia, an opportunistic pathogen in CGD patients, whereas MN(-) mice died. Thus, monocyte/macrophage expression of functional NCF1 protected against spontaneous and administered bacterial infections.

Reactive oxygen species produced by the NADPH oxidase 2 complex in monocytes protect mice from bacterial infections.

Granulomatose chronique (CGD) est une maladie h&eacute;r&eacute;ditaire caract&eacute;ris&eacute;e par des infections bact&eacute;riennes et fongiques mena&ccedil;ant r&eacute;currentes. DMC r&eacute;sultats de production d&eacute;fectueuse d&#39;esp&egrave;ces r&eacute;actives de l&#39;oxyg&egrave;ne par les phagocytes caus&eacute;e par des mutations dans les g&egrave;nes codant la NADPH oxydase 2 sous-unit&eacute;s de complexes (NOX2). Souris pr&eacute;sentant une mutation spontan&eacute;e chez Ncf1, qui encode la NCF1 (sous-unit&eacute; p47(phox)) de NOX2, ont une activit&eacute; phagocyte d&eacute;fectueux NOX2. Ces souris d&eacute;veloppent parfois des infections locales spontan&eacute;es par Staphylococcus xylosus ou par le pathog&egrave;ne commun de DMC Staphylococcus aureus. Ncf1 souris mutantes &eacute;taient plus sensibles au d&eacute;fi syst&eacute;mique avec ces bact&eacute;ries qu&#39;&eacute;taient les souris de type sauvage. Ncf1 transg&eacute;niques souris mutantes contenant le g&egrave;ne de Ncf1 sauvage par un promoteur de l&#39;humain CD68 (MN(+) souris) a gagn&eacute; l&#39;expression de NCF1 et fonctionnelle NOX2 activit&eacute; sp&eacute;cifiquement dans les monocytes/macrophages, bien qu&#39;une activit&eacute; minimale NOX2 a aussi &eacute;t&eacute; d&eacute;tect&eacute;e dans certaines cellules CD11b(+)Ly6G(+) appel&eacute;s neutrophiles. MN(+) souris n&#39;a pas d&eacute;velopp&eacute; une infection spontan&eacute;e et sont plus r&eacute;sistantes aux infections &agrave; staphylocoques administr&eacute;es par rapport aux souris MN(-). Plus frappant encore, MN(+) souris ont surv&eacute;cu apr&egrave;s que &ecirc;tre administr&eacute; Burkholderia cepacia, un pathog&egrave;ne opportuniste chez les patients de DMC, tandis que les souris MN(-) est mort. Ainsi, expression des monocytes/macrophages de fonctionnelle NCF1 prot&eacute;g&eacute; contre les infections bact&eacute;riennes spontan&eacute;es et administr&eacute;es.

Les esp&egrave;ces r&eacute;actives d&#39;oxyg&egrave;ne produits par la NADPH oxydase complexe dans les monocytes 2 prot&egrave;gent les souris contre les infections bact&eacute;riennes.

Chronische Granulomatose (CGD) ist eine erbliche Erkrankung, gekennzeichnet durch wiederkehrende lebensbedrohlichen Bakterien und Pilze Infektionen. CGD Ergebnisse aus mangelhaften Herstellung von reaktive Sauerstoffspezies durch Fresszellen verursacht durch Mutationen in Genen der NADPH-Oxidase 2 (NOX2) komplexe Untereinheiten. M&auml;use mit einer spontanen Mutation im Ncf1, die codiert die NCF1 (p47(phox))-Untereinheit des NOX2, haben defekte Phagozyten NOX2 Aktivit&auml;t. Diese M&auml;use entwickeln gelegentlich lokale spontane Infektionen durch Staphylococcus Xylosus oder der gemeinsamen CGD Erreger Staphylococcus Aureus. Ncf1 mutierte M&auml;use wurden systemische Herausforderung mit diesen Bakterien anf&auml;lliger als Wildtyp M&auml;usen waren. Transgene Ncf1, die Mutante M&auml;use beherbergen das Wildtyp-Ncf1-gen unter der menschlichen CD68-Projekttr&auml;ger (MN(+) M&auml;use) Ausdruck der NCF1 und funktionelle NOX2 Aktivit&auml;t speziell in Monozyten/Makrophagen, gewonnen, obwohl minimal NOX2-Aktivit&auml;t auch in einigen CD11b(+)Ly6G(+) Zellen definiert als Neutrophilen erkannt wurde. MN(+) M&auml;use nicht spontanen Infektion entwickeln und widerstandsf&auml;higer gegen administrierten Staphylokokken-Infektionen im Vergleich mit MN(-) M&auml;use waren. Am meisten auffallend &uuml;berlebt MN(+) M&auml;use nach Wesen Burkholderia Cepacia, eine opportunistische Erreger bei CGD Patienten verabreicht, w&auml;hrend MN(-) M&auml;use starben. So sch&uuml;tzen Monozyte/Makrophagen Ausdruck des funktionalen NCF1 gegen bakterielle Infektionen von spontanen und verwaltet werden.

Reaktive Sauerstoffspezies produziert von der NADPH-Oxidase 2 Komplex in Monozyten sch&uuml;tzen M&auml;use vor bakteriellen Infektionen.

Malattia granulomatosa cronica (CGD) &egrave; una malattia ereditaria caratterizzata da ricorrenti infezioni batteriche e fungine pericolose per la vita. CGD risultati da difettosa produzione di specie reattive dell&#39;ossigeno dai fagociti causata da mutazioni in geni che codificano la NADPH ossidasi 2 subunit&agrave; di complesse (NOX2). Topi con una mutazione spontanea in Ncf1, che codifica il NCF1 (subunit&agrave; p47(phox)) di NOX2, hanno attivit&agrave; fagocitaria difettoso NOX2. Questi topi occasionalmente sviluppano infezioni spontanee locali da Staphylococcus xylosus o patogeno comune CGD Staphylococcus aureus. Ncf1 topi mutanti erano pi&ugrave; suscettibili alla sfida sistemica con questi batteri che erano topi wild-type. Transgenici Ncf1 topi mutanti harboring il gene Ncf1 selvaggio-tipo sotto il promotore CD68 umano (MN(+) topi) ha guadagnato l&#39;espressione di NCF1 e attivit&agrave; funzionale NOX2 specificamente nei monociti/macrofagi, bench&eacute; minima attivit&agrave; NOX2 &egrave; stato individuato anche in alcune cellule CD11b(+)Ly6G(+) definiti come i neutrofili. MN(+) topi non ha fatto sviluppare infezione spontanea ed erano pi&ugrave; resistenti alle infezioni stafilococciche amministrate rispetto ai topi MN(-). Pi&ugrave; sorprendentemente, MN(+) topi sopravvissero dopo essere somministrato Burkholderia cepacia, un patogeno opportunistico in pazienti CGD, considerando che MN(-) topi morirono. Cos&igrave;, espressione di monociti/macrofagi di funzionale NCF1 protetti contro le infezioni batteriche spontanee e amministrate.

Specie reattive dell&#39;ossigeno prodotte da NADPH ossidasi 2 complessi nei monociti proteggono i topi dalle infezioni batteriche.

&#x6162;&#x6027;&#x8089;&#x82BD;&#x816B;&#x75C7;&#xFF09; &#xFF08;CGD &#x518D;&#x767A;&#x751F;&#x547D;&#x3092;&#x8105;&#x304B;&#x3059;&#x7D30;&#x83CC;&#x3068;&#x771F;&#x83CC;&#x306E;&#x611F;&#x67D3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x6027;&#x969C;&#x5BB3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x98DF;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6D3B;&#x6027;&#x9178;&#x7D20;&#x7A2E;&#x306E;&#x4E0D;&#x826F;&#x54C1;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x304B;&#x3089; CGD &#x7D50;&#x679C;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E; 2 (NOX2) &#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9; &#xFF08;NOX2 &#x306E; p47(phox)) &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x4E0D;&#x826F;&#x98DF; NOX2 &#x6D3B;&#x52D5;&#x3002; NCF1 Ncf1 &#x306E;&#x81EA;&#x7136;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x9EC4;&#x8272;&#x30D6;&#x30C9;&#x30A6;&#x7403;&#x83CC; xylosus&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5171;&#x901A;&#x306E; CGD &#x75C5;&#x539F;&#x30D6;&#x30C9;&#x30A6;&#x7403;&#x83CC;&#x306F;&#x6642;&#x6298;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EB;&#x81EA;&#x767A;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Ncf1 &#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x83CC;&#x3068;&#x5168;&#x8EAB;&#x306E;&#x6311;&#x6226;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; Ncf1 &#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306E; NOX2 &#x6D3B;&#x52D5;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E; CD11b(+)Ly6G(+) &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x304C; NCF1 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD; NOX2 &#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x5358;&#x7403;/&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306B;&#x304B;&#x304F;&#x307E;&#x3063;&#x3066;&#x4EBA;&#x9593; CD68 &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; &#xFF08;MN(+) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#xFF09; &#x306E;&#x4E0B;&#x3067;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; Ncf1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x5F97;&#x305F;&#x3002;MN(+) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x81EA;&#x7136;&#x611F;&#x67D3;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3088;&#x308A; MN(-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x6295;&#x4E0E;&#x306E;&#x30D6;&#x30C9;&#x30A6;&#x7403;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x306B;&#x62B5;&#x6297;&#x529B;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x3082;&#x9A5A;&#x304F;&#x307B;&#x3069;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x30A4;&#x30CD;&#x52A0;&#x6C34;&#x5206;&#x89E3;&#x3001;CGD &#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x65E5;&#x548C;&#x898B;&#x83CC;&#x6295;&#x4E0E;&#x5F8C; MN(-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3057;&#x305F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057; MN(+) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x751F;&#x304D;&#x6B8B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x6027;&#x5358;&#x7403;/&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x5F0F; NCF1 &#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x3067;&#x7BA1;&#x7406;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x7D30;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3002;

NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC; 2 &#x5358;&#x7403;&#x3067;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x6D3B;&#x6027;&#x9178;&#x7D20;&#x7A2E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7D30;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x304B;&#x3089;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB9CC;&#xC131; granulomatous &#xC9C8;&#xBCD1; (CGD) &#xC0C1;&#xC18D;&#xB41C; &#xC7A5;&#xC560; &#xC7AC;&#xBC1C; &#xC0DD;&#xBA85;&#xC774; &#xC138;&#xADE0;&#xACFC; &#xACF0; &#xD321;&#xC774; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC18;&#xC751; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC885;&#xC758; &#xACB0;&#xD568; &#xC788;&#xB294; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0;&#xC11C; CGD &#xACB0;&#xACFC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; 2 (NOX2) &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. NCF1 (NOX2&#xC758; p47(phox)) &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704;&#xB294; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC2DD; NOX2 &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD558;&#xB294; ncf1&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB41C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;. &#xB54C;&#xB54C;&#xB85C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC950; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xC0C1; &#xAD6C; xylosus &#xB610;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; CGD &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xC0C1; &#xAD6C; &#xADE0;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB85C;&#xCEEC; &#xC790;&#xC5F0; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xD560;. Ncf1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xAC00;&#xC774; &#xBC15;&#xD14C;&#xB9AC;&#xC544;&#xC640; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xB3C4;&#xC804; &#xB354; &#xCDE8;&#xC57D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; Ncf1 &#xC740;&#xB2C9; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; CD68 &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; (MN(+) &#xC950;)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; Ncf1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950; &#xC5BB;&#xC740; NCF1 &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xAE30;&#xB2A5; NOX2 &#xD65C;&#xB3D9; monocytes/&#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD2B9;&#xD788; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; NOX2 &#xD65C;&#xB3D9; &#xB610;&#xD55C; &#xD638; &#xC911;&#xAD6C;&#xB85C; &#xC815;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80; CD11b(+)Ly6G(+) &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC80;&#xC0C9; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC;. MN(+) &#xC950; &#xC790;&#xC5F0; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xACE0; MN(-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xAD00;&#xB9AC; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAC00;&#xC7A5; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; MN(+) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; MN(-) &#xC950; &#xC8FD;&#xC740; &#xBC18;&#xBA74; &#xB418; &#xACE0; Burkholderia cepacia, CGD &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xAE30;&#xD68C; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4; &#xAD00;&#xB9AC; &#xD6C4; &#xC0B4;&#xC544;&#xB0A8;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xAE30;&#xB2A5;&#xC131;&#xC758; monocyte/macrophage &#xC2DD; NCF1 &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xAD00;&#xB9AC; &#xC138;&#xADE0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC73C;&#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xBCF4;&#xD638;.

NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; 2 monocytes&#xC5D0; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC131; &#xB41C; &#xBC18;&#xC751;&#xC131; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC885; &#xC138;&#xADE0; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC950;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Enfermedad granulomatosa cr&oacute;nica (CGD) es un trastorno hereditario caracterizado por infecciones de bacterias y hongos mortales recurrentes. CGD resultados de producci&oacute;n defectuosa de especies reactivas de ox&iacute;geno por los fagocitos causaron por mutaciones en genes que codifican la NADPH oxidasa 2 subunidades complejos (NOX2). Ratones con una mutaci&oacute;n espont&aacute;nea en Ncf1, que codifica la NCF1 (subunidad p47(phox)) de NOX2, tienen una actividad defectuosa fagocito NOX2. Estos ratones ocasionalmente desarrollan infecciones locales espont&aacute;neas por Staphylococcus xylosus o por el pat&oacute;geno com&uacute;n de CGD Staphylococcus aureus. Ncf1 ratones mutantes eran m&aacute;s susceptibles a desaf&iacute;o sist&eacute;mico con estas bacterias que eran ratones de tipo salvaje. Ncf1 transg&eacute;nicos ratones mutantes que el gen de tipo salvaje Ncf1 bajo el promotor humano de CD68 (MN(+) ratones) ganaron la expresi&oacute;n de NCF1 y actividad funcional NOX2 espec&iacute;ficamente en los monocitos/macr&oacute;fagos, aunque m&iacute;nima actividad NOX2 tambi&eacute;n fue detectado en algunas c&eacute;lulas CD11b(+)Ly6G(+) definidas como neutr&oacute;filos. MN(+) ratones no desarrollaron infecci&oacute;n espont&aacute;nea y eran m&aacute;s resistentes a infecciones estafiloc&oacute;cicas administradas en comparaci&oacute;n con los ratones MN(-). M&aacute;s sorprendentemente, MN(+) ratones sobrevivieron despu&eacute;s de ser administrado Burkholderia cepacia, un pat&oacute;geno oportunista en pacientes CGD, mientras que MN(-) ratones murieron. Por lo tanto, expresi&oacute;n de monocitos/macr&oacute;fagos de funcional NCF1 protegidos contra infecciones bacterianas espont&aacute;neas y administradas.

Especies reactivas del ox&iacute;geno producidas por la NADPH oxidasa 2 complejo en monocitos protegen a ratones de infecciones bacterianas.

NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6297;&#x83CC;&#x751F;&#x4F53;&#x9632;&#x5FA1;&#x3068;&#x708E;&#x75C7;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x81EA;&#x7136;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x5FAE;&#x751F;&#x7269;&#x3068;&#x5FAE;&#x751F;&#x7269;&#x7531;&#x6765;&#x88FD;&#x54C1;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;, &#x98DF;&#x7D30;&#x80DE; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x7D44;&#x307F;&#x7ACB;&#x3066;&#x3089;&#x308C;&#x3001;&#x305D;&#x3057;&#x3066;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x9178;&#x5316;&#x4E2D;&#x9593;&#x4F53; &#xFF08;ROIs&#xFF09; &#x611F;&#x67D3;&#x306E;&#x8105;&#x5A01;&#x3078;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6162;&#x6027;&#x8089;&#x82BD;&#x816B;&#x75C7;&#xFF09; &#xFF08;CGD &#x518D;&#x767A;&#x3068;&#x91CD;&#x75C7;&#x306E;&#x7D30;&#x83CC;&#x3068;&#x771F;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x3068;&#x904E;&#x5270;&#x306A;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x75C5;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x6027;&#x969C;&#x5BB3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x7814;&#x7A76; CGD &#x60A3;&#x8005;&#x3068; CGD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x6297;&#x83CC;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304B;&#x3089;&#x533A;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x50B7;&#x5BB3;&#x3092;&#x5909;&#x8ABF;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3069;&#x306E;&#x306B;&#x3088;&#x308B; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x306E;&#x6BBA;&#x5BB3;&#x3068;&#x708E;&#x75C7;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306F;&#x901A;&#x5E38;&#x751F;&#x7406;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3068;&#x6025;&#x6027;&#x80BA;&#x969C;&#x5BB3;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x75C5;&#x7684;&#x72B6;&#x614B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x83CC;&#x3084;&#x771F;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x81EA;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x306B;&#x3088;&#x308B; NADPH &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x3002;

NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB294; &#xD56D;&#xADE0; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC29;&#xC5B4; &#xBC0F; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;. &#xC790;&#xC5F0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBBF8;&#xC0DD;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xBBF8;&#xC0DD;&#xBB3C; &#xC720;&#xB798; &#xC81C;&#xD488;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xC2E0;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xC870;&#xB9BD; &#xD558; &#xACE0; &#xC804;&#xC5FC;&#xBCD1; &#xC704;&#xD611;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC18;&#xC751; &#xC81C; &#xC911;&#xAC04;&#xCCB4; (ROIs)&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9CC;&#xC131; granulomatous &#xC9C8;&#xBCD1; (CGD)&#xB294; &#xC7AC;&#xBC1C;&#xACFC; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xC138;&#xADE0; &#xBC0F; &#xACF0; &#xD321;&#xC774; &#xAC10;&#xC5FC;, &#xACFC;&#xB3C4; &#xD55C; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBCD1; &#xB9AC; &#xD2B9;&#xC9D5; NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xC7A5;&#xC560;. &#xC5F0;&#xAD6C; CGD &#xD658;&#xC790; &#xBC0F; CGD &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C; &#xC5FC;&#xC99D;&#xACFC; &#xD56D;&#xADE0; &#xAE30;&#xB2A5; &#xB2E4;&#xB978; &#xBD80;&#xC0C1; &#xBCC0;&#xC870;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB294; NADPH&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xADE0;&#xC758; &#xC0B4;&#xD574; &#xBC0F; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xB97C; &#xC911;&#xC7AC; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751; &#xBC0F; &#xAE09;&#xC131; &#xD3D0; &#xC190;&#xC0C1; &#xB4F1;&#xC758; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC640; &#xC138;&#xADE0; &#xC774;&#xB098; &#xACF0; &#xD321;&#xC774; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xD574;&#xC5D0; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xAD00;&#xB828;&#xC131;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;.

NADPH &#xC0B0;&#xD654; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC81C;&#xC758; &#xADDC;&#xC815;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x662F;&#x6297;&#x83CC;&#x4E3B;&#x673A;&#x9632;&#x5FA1;&#x548C;&#x708E;&#x75C7;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x3002;&#x7531;&#x5FAE;&#x751F;&#x7269;&#x53CA;&#x5FAE;&#x751F;&#x7269;&#x884D;&#x751F;&#x4EA7;&#x54C1;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6027;&#x8D28;&#xFF0C;&#x541E;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x5FEB;&#x901F;&#x7EC4;&#x88C5;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728;&#x5BF9;&#x4F20;&#x67D3;&#x75C5;&#x5A01;&#x80C1;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E2D;&#x751F;&#x6210;&#x6D3B;&#x6027;&#x6C27;&#x4E2D;&#x95F4;&#x4F53; &#xFF08;&#x56DE;&#x62A5;&#xFF09;&#x3002;&#x6162;&#x6027;&#x8089;&#x82BD;&#x80BF;&#x75C5; (&#x534E;&#x7535;&#x96C6;&#x56E2;&#x7B7E;&#x7EA6;&#xFF09; &#x662F;&#x7531;&#x7ECF;&#x5E38;&#x6027;&#x548C;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x7EC6;&#x83CC;&#x548C;&#x771F;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x548C;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x7279;&#x70B9;&#x662F; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x6027;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x534E;&#x7535;&#x96C6;&#x56E2;&#x7B7E;&#x7EA6;&#x60A3;&#x8005;&#x548C;&#x513F;&#x7AE5;&#x751F;&#x957F;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x53D1;&#x6325;&#x4E86;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x8C03;&#x8282;&#x708E;&#x75C7;&#x548C;&#x6709;&#x522B;&#x4E8E;&#x5176;&#x6297;&#x83CC;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x635F;&#x4F24;&#x3002;&#x7531;&#x54EA;&#x4E9B; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x6740;&#x6B7B;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x548C;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x673A;&#x5236;&#x6709;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E86;&#x89E3;&#x6B63;&#x5E38;&#x514D;&#x75AB;&#x751F;&#x7406;&#x548C;&#x75C5;&#x7406;&#x72B6;&#x6001;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982;&#x6025;&#x6027;&#x80BA;&#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x7EC6;&#x83CC;&#x6216;&#x771F;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;

&#x7531; NADPH &#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x5929;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x8C03;&#x8282;&#x3002;

NADPH oxidase is a critical regulator of both antimicrobial host defense and inflammation. Activated in nature by microbes and microbial-derived products, the phagocyte NADPH oxidase is rapidly assembled, and generates reactive oxidant intermediates (ROIs) in response to infectious threat. Chronic granulomatous disease (CGD) is an inherited disorder of the NADPH oxidase characterized by recurrent and severe bacterial and fungal infections, and pathology related to excessive inflammation. Studies in CGD patients and CGD mouse models indicate that NADPH oxidase plays a key role in modulating inflammation and injury that is distinct from its antimicrobial function. The mechanisms by which NADPH oxidase mediates killing of pathogens and regulation of inflammation have broad relevance to our understanding of normal physiological immune responses and pathological states, such as acute lung injury and bacterial or fungal infections.

Regulation of innate immunity by NADPH oxidase.

NADPH oxydase est un r&eacute;gulateur essentiel de la d&eacute;fense de l&#39;h&ocirc;te aux antimicrobiens et l&#39;inflammation. Activ&eacute; dans la nature par les microbes et les produits d&#39;origine microbienne, le phagocyte NADPH oxydase est rapidement assembl&eacute; et g&eacute;n&egrave;re des interm&eacute;diaires r&eacute;actifs oxydants (ROIs) en r&eacute;ponse &agrave; une menace infectieuse. Granulomatose chronique (CGD) est un trouble h&eacute;r&eacute;ditaire de la NADPH oxydase, caract&eacute;ris&eacute;e par graves et r&eacute;currentes bact&eacute;riennes et mycoses et pathologie li&eacute;e &agrave; l&#39;inflammation excessive. DMC patients et de mod&egrave;les de souris de DMC, les &eacute;tudes indiquent que la NADPH oxydase joue un r&ocirc;le cl&eacute; dans la modulation de l&#39;inflammation et des blessures qui se distingue par sa fonction antimicrobienne. Les m&eacute;canismes par lequel NADPH oxydase intervient dans le meurtre des agents pathog&egrave;nes et r&eacute;gulation de l&#39;inflammation pr&eacute;sentent un int&eacute;r&ecirc;t g&eacute;n&eacute;ral pour notre compr&eacute;hension des r&eacute;ponses immunitaires physiologiques normales et des &eacute;tats pathologiques, comme la l&eacute;sion pulmonaire aigu&euml; et des infections bact&eacute;riennes ou fongiques.

R&egrave;glement de l&#39;immunit&eacute; inn&eacute;e de la NADPH oxydase.

NADPH Oxydase ist ein wichtiger Regulator der antimikrobiellen Host Verteidigung und Entz&uuml;ndungen. In der Natur durch Mikroben und mikrobielle gewonnenen Produkten aktiviert, die Phagozyten NADPH Oxydase ist schnell montiert und reaktive Oxidationsmittel Zwischenprodukte (ROIs) in Erwiderung auf infekti&ouml;se Bedrohung erzeugt. Chronische Granulomatose (CGD) ist eine erbliche Erkrankung der NADPH Oxydase gekennzeichnet durch wiederkehrende und schwere bakterielle und Pilzinfektionen und Pathologie mit Bezug zu &uuml;berm&auml;&szlig;igen Entz&uuml;ndung. Studium der CGD Patienten und CGD Mausmodelle zufolge NADPH Oxydase spielt eine Schl&uuml;sselrolle in der Modulation, Entz&uuml;ndungen und Verletzungen, die sich aus seiner antimikrobielle Funktion unterscheidet. Die Mechanismen, durch welche, die NADPH Oxydase T&ouml;tung von Erregern und Regulierung der Entz&uuml;ndung vermittelt, haben gro&szlig;e Bedeutung f&uuml;r unser Verst&auml;ndnis der normalen physiologischen Immunantworten und pathologische Zust&auml;nde wie acute Respiratory Distress Syndrome und bakterielle oder Pilzinfektionen.

Verordnung der angeborenen Immunit&auml;t von der NADPH-Oxidase.

NADPH ossidasi sono un regolatore critico della difesa antimicrobica host e l&#39;infiammazione. Attivato in natura da microbi e prodotti microbici derivati, il NADPH ossidasi fagocita &egrave; montato rapidamente e genera intermedi reattivi ossidanti (ROI) in risposta alla minaccia infettiva. Malattia granulomatosa cronica (CGD) &egrave; una malattia ereditaria della NADPH ossidasi caratterizzata da batteriche ricorrenti e gravi infezioni fungine e patologia correlati all&#39;eccessiva infiammazione. Studi in pazienti CGD e modelli murini CGD indicano che NADPH ossidasi svolge un ruolo fondamentale nel modulare l&#39;infiammazione e lesioni che sono distinto dalla sua funzione antimicrobica. I meccanismi da cui NADPH ossidasi da intermediario uccisione di agenti patogeni e di regolazione dell&#39;infiammazione hanno ampia rilevanza alla nostra comprensione delle normali risposte immunitarie fisiologiche e stati patologici, quali danno polmonare acuto e infezioni batteriche o fungine.

Regolamento dell&#39;immunit&agrave; innata di NADPH ossidasi.

NADPH oxidasa es un regulador esencial de defensa del hu&eacute;sped antimicrobiana y la inflamaci&oacute;n. Activa en la naturaleza por microbios y derivados microbiana, la NADPH oxidasa de Fagocito se ensambla r&aacute;pidamente y genera productos intermedios reactivos oxidantes (ROIs) en respuesta a amenazas infecciosas. Enfermedad granulomatosa cr&oacute;nica (CGD) es un trastorno hereditario de la NADPH oxidasa caracterizado por bacterianas recurrentes y graves infecciones mic&oacute;ticas y patolog&iacute;a relacionadas con inflamaci&oacute;n excesiva. Estudios en pacientes con CGD y modelos de rat&oacute;n CGD indican que la NADPH oxidasa desempe&ntilde;a un papel clave en la modulaci&oacute;n de la inflamaci&oacute;n y lesi&oacute;n que es distinta de su funci&oacute;n antimicrobiana. Los mecanismos por los cual NADPH oxidasa media matanza de pat&oacute;genos y la regulaci&oacute;n de la inflamaci&oacute;n tienen amplia importancia para nuestra comprensi&oacute;n de inmunorespuestas fisiol&oacute;gicos normales y estados patol&oacute;gicos, como la lesi&oacute;n pulmonar aguda, infecciones bacterianas o f&uacute;ngicas.

Regulaci&oacute;n de la inmunidad innata por NADPH oxidasa.

Recruitment of neutrophils and release of reactive oxygen species are considered to be major pathogenic components driving acute lung injury (ALI). However, NADPH oxidase, the major source of reactive oxygen species in activated phagocytes, can paradoxically limit inflammation and injury. We hypothesized that NADPH oxidase protects against ALI by limiting neutrophilic inflammation and activating Nrf2, a transcriptional factor that induces antioxidative and cytoprotective pathways. Our objective was to delineate the roles of NADPH oxidase and Nrf2 in modulating acute lung inflammation and injury in clinically relevant models of acute gastric aspiration injury, a major cause of ALI. Acid aspiration caused increased ALI (as assessed by bronchoalveolar lavage fluid albumin concentration) in both NADPH oxidase-deficient mice and Nrf2(-/-) mice compared with wild-type mice. NADPH oxidase reduced airway neutrophil accumulation, but Nrf2 decreased ALI without affecting neutrophil recovery. Acid injury resulted in a 120-fold increase in mitochondrial DNA, a proinflammatory and injurious product of cellular necrosis, in cell-free bronchoalveolar lavage fluid. Pharmacologic activation of Nrf2 by the triterpenoid 1-[2-cyano-3-,12-dioxooleana-1,9 (11)-dien-28-oyl]imidazole limited aspiration-induced ALI in wild-type mice and reduced endothelial cell injury caused by mitochondrial extract-primed human neutrophils, leading to the conclusion that NADPH oxidase and Nrf2 have coordinated, but distinct, functions in modulating inflammation and injury. These results also point to Nrf2 as a therapeutic target to limit ALI by attenuating neutrophil-induced cellular injury.

NADPH oxidase and Nrf2 regulate gastric aspiration-induced inflammation and acute lung injury.

Neutrophils are armed with both oxidant-dependent and -independent pathways for killing pathogens. Activation of the phagocyte nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase constitutes an emergency response to infectious threat and results in the generation of antimicrobial reactive oxidants. In addition, NADPH oxidase activation in neutrophils is linked to activation of granular proteases and generation of neutrophil extracellular traps (NETs). NETosis involves the release of nuclear and granular components that can target extracellular pathogens. NETosis is activated during microbial threat and in certain conditions mimicking sepsis, and can result in both augmented host defense and inflammatory injury. In contrast, apoptosis, the physiological form of neutrophil death, not only leads to non-inflammatory cell death but also contributes to alleviate inflammation. Although there are significant gaps in knowledge regarding the specific contribution of NETs to host defense, we speculate that the coordinated activation of NADPH oxidase and NETosis maximizes microbial killing. Work in engineered mice and limited patient experience point to varying susceptibility of bacterial and fungal pathogens to NADPH oxidase versus NET constituents. Since reactive oxidants and NET constituents can injure host tissue, it is important that these pathways be tightly regulated. Recent work supports a role for NETosis in both acute lung injury and in autoimmunity. Knowledge gained about mechanisms that modulate NETosis may lead to novel therapeutic approaches to limit inflammation-associated injury.

NETosis and NADPH oxidase: at the intersection of host defense, inflammation, and injury.

Chronic granulomatous disease, an inherited disorder of the NADPH oxidase in which phagocytes are defective in the generation of superoxide anion and downstream reactive oxidant species, is characterized by severe bacterial and fungal infections and excessive inflammation. Although NADPH oxidase isoforms exist in several lineages, reactive oxidant generation is greatest in neutrophils, where NADPH oxidase has been deemed vital for pathogen killing. In contrast, the function and importance of NADPH oxidase in macrophages are less clear. Therefore, we evaluated susceptibility to pulmonary aspergillosis in globally NADPH oxidase-deficient mice versus transgenic mice with monocyte/macrophage-targeted NADPH oxidase activity. We found that the lethal inoculum was >100-fold greater in transgenic versus globally NADPH oxidase-deficient mice. Consistent with these in vivo results, NADPH oxidase in mouse alveolar macrophages limited germination of phagocytosed Aspergillus fumigatus spores. Finally, globally NADPH oxidase-deficient mice developed exuberant neutrophilic lung inflammation and proinflammatory cytokine responses to zymosan, a fungal cell wall-derived product composed principally of particulate β-glucans, whereas inflammation in transgenic and wild-type mice was mild and transient. Taken together, our studies identify a central role for monocyte/macrophage NADPH oxidase in controlling fungal infection and in limiting acute lung inflammation.

Monocyte- and macrophage-targeted NADPH oxidase mediates antifungal host defense and regulation of acute inflammation in mice.

The phagocyte NADPH oxidase generates superoxide anion and downstream reactive oxidant intermediates in response to infectious threat, and is a critical mediator of antimicrobial host defense and inflammatory responses. Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are a heterogeneous population of immature myeloid cells that are recruited by cancer cells, accumulate locally and systemically in advanced cancer, and can abrogate anti-tumor immunity. Prior studies have implicated the phagocyte NADPH oxidase as being an important component promoting MDSC accumulation and immunosuppression in cancer. We therefore used engineered NADPH oxidase-deficient (p47 (phox-/-)) mice to delineate the role of this enzyme complex in MDSC accumulation and function in a syngeneic mouse model of epithelial ovarian cancer. We found that the presence of NADPH oxidase did not affect tumor progression. The accumulation of MDSCs locally and systemically was similar in tumor-bearing wild-type (WT) and p47 (phox-/-) mice. Although MDSCs from tumor-bearing WT mice had functional NADPH oxidase, the suppressive effect of MDSCs on ex vivo stimulated T cell proliferation was NADPH oxidase-independent. In contrast to other tumor-bearing mouse models, our results show that MDSC accumulation and immunosuppression in syngeneic epithelial ovarian cancer is NADPH oxidase-independent. We speculate that factors inherent to the tumor, tumor microenvironment, or both determine the specific requirement for NADPH oxidase in MDSC accumulation and function.

Myeloid-derived suppressor cells modulate immune responses independently of NADPH oxidase in the ovarian tumor microenvironment in mice.

NADPH oxidase is a crucial enzyme in antimicrobial host defense and in regulating inflammation. Chronic granulomatous disease (CGD) is an inherited disorder of NADPH oxidase in which phagocytes are defective in generation of reactive oxidant intermediates. Aspergillus species are ubiquitous, filamentous fungi, which can cause invasive aspergillosis, a major cause of morbidity and mortality in CGD, reflecting the critical role for NADPH oxidase in antifungal host defense. Activation of NADPH oxidase in neutrophils can be coupled to the release of proteins and chromatin that comingle in neutrophil extracellular traps (NETs), which can augment extracellular antimicrobial host defense. NETosis can be driven by NADPH oxidase-dependent and -independent pathways. We therefore undertook an analysis of whether NADPH oxidase was required for NETosis in Aspergillus fumigatus pneumonia. Oropharyngeal instillation of live Aspergillus hyphae induced neutrophilic pneumonitis in both wild-type and NADPH oxidase-deficient (p47(phox-/-)) mice which had resolved in wild-type mice by day 5 but progressed in p47(phox-/-) mice. NETs, identified by immunostaining, were observed in lungs of wild-type mice but were absent in p47(phox-/-) mice. Using bona fide NETs and nuclear chromatin decondensation as an early NETosis marker, we found that NETosis required a functional NADPH oxidase in vivo and ex vivo. In addition, NADPH oxidase increased the proportion of apoptotic neutrophils. Together, our results show that NADPH oxidase is required for pulmonary clearance of Aspergillus hyphae and generation of NETs in vivo. We speculate that dual modulation of NETosis and apoptosis by NADPH oxidase enhances antifungal host defense and promotes resolution of inflammation upon infection clearance.

NADPH oxidase promotes neutrophil extracellular trap formation in pulmonary aspergillosis.

Reactive oxygen species (ROS) activate NF-E2-related transcription factor 2 (Nrf2), a key transcriptional regulator driving antioxidant gene expression and protection from oxidant injury. Here, we report that in response to elevation of intracellular ROS above a critical threshold, Nrf2 stimulates expression of transcription Kruppel-like factor 9 (Klf9), resulting in further Klf9-dependent increases in ROS and subsequent cell death. We demonstrated that Klf9 independently causes increased ROS levels in various types of cultured cells and in mouse tissues and is required for pathogenesis of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. Mechanistically, Klf9 binds to the promoters and alters the expression of several genes involved in the metabolism of ROS, including suppression of thioredoxin reductase 2, an enzyme participating in ROS clearance. Our data reveal an Nrf2-dependent feedforward regulation of ROS and identify Klf9 as a ubiquitous regulator of oxidative stress and lung injury.

Melissa J. Grimm

Department of Medicine

Roswell Park Cancer Institute

Assessing Anti-fungal Activity of Isolated Alveolar Macrophages by Confocal Microscopy

Melissa J. Grimm

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Roswell Park Cancer Institute

Assessing Anti-fungal Activity of Isolated Alveolar Macrophages by Confocal Microscopy

Department of Medicine