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Paradigms for Pharmacological Characterization of C. elegans Synaptic Transmission Mutants

The nematode, Caenorhabditis elegans, has become an expedient model for studying neurotransmission. C. elegans is unique among animal models, as the ...

University of Alabama

&#x76AE;&#x8D28;&#x7578;&#x5F62;&#x662F;&#x5F71;&#x54CD;&#x8111;&#x53D1;&#x80B2;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x96C6;&#x5408;&#x3002;LIS1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6742;&#x4E71;&#x65E0;&#x7AE0;&#x3001; &#x5E73;&#x6ED1;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x76AE;&#x8D28;&#x7531;&#x4E8E;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x6545;&#x969C;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x3002;Lissencephaly &#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x540E;&#x679C;&#x5F88;&#x7CBE;&#x795E;&#x53D1;&#x80B2;&#x8FDF;&#x6EDE;&#x548C;&#x96BE;&#x6CBB;&#x6027;&#x766B;&#x75EB;&#x3002;&#x7F09;&#x83B7;&#x91CF;&#x662F;&#x5426;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5F02;&#x5E38;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5B89;&#x7F6E;&#x3001; &#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x5185;&#x5728;&#x5C5E;&#x6027;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x6216;&#x8005;&#x4E24;&#x8005;&#x90FD;&#x4ECE;&#x76EE;&#x524D;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x79C0;&#x4E3D;&#x9690;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x7EBF;&#x866B;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x673A;&#x4F1A;&#x6765;&#x7814;&#x7A76;&#x8FD9;&#x79CD;&#x62BD;&#x6410;&#x4E2D;&#x4E00;&#x79CD;&#x7B80;&#x5355;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x4E0E;&#x5DF2;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x6A21;&#x4EFF;&#x766B;&#x75EB;&#x62BD;&#x6410;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x7EBF;&#x866B; lis 1 &#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0; (&#x56FD;&#x5BB6;&#x5987;&#x5973;&#x653F;&#x7B56;-1&#xFF09;&#xFF0C;&gamma;-&#x6C28;&#x57FA;&#x4E01;&#x9178; (GABA) &#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E0E;&#x5316;&#x5B66;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x7ED3;&#x5408;&#x3002;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x62BD;&#x6410;&#x83B7;&#x5F97;&#x4F7F;&#x7528;&#x7EBF;&#x866B; GABA &#x4F20;&#x8F93;&#x4E2D;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x800C;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EFB;&#x4F55;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7A81;&#x53D8;&#x6216;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x4EC5;&#x5F15;&#x8D77;&#x62BD;&#x6410;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A;&#x9608;&#x503C;&#x8D85;&#x51FA;&#x4E86;&#x5728;&#x56DE;&#x5E94;&#x8FD9;&#x4E00;&#x7EC4;&#x5408;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x5B8C;&#x5168;&#x7167;&#x4EAE;&#x5B89;&#x57FA;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x6216;&#x7A81;&#x89E6;&#x5C0F;&#x6CE1;&#x7ADF;&#x7136;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7ED3;&#x6784;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x6CA1;&#x6709;&#x504F;&#x5DEE;&#x7684;&#x56FD;&#x5BB6;&#x5987;&#x5973;&#x653F;&#x7B56; 1 &#x548C;&#x8367;&#x5149;&#x6807;&#x8BB0;&#x83CC;&#x682A;&#x4E0E;&#x76F8;&#x4EA4;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x5B89;&#x57FA;&#x56CA;&#x6CE1;&#x5206;&#x5E03;&#x4E2D;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x7F3A;&#x9677;&#x662F;&#x53EF;&#x4EE5;&#x660E;&#x663E;&#x770B;&#x51FA;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F; phenocopied &#x7684; RNAi &#x9488;&#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x808C;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x77E5; LIS1 &#x4EA4;&#x4E92;&#x65B9;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5728; UNC 104&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7279;&#x5B9A;&#x9A71;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x745E;&#x58EB;&#x592E;&#x884C; 1 &#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x7A81;&#x89E6;&#x56CA;&#x6CE1;&#x86CB;&#x767D;&#x79F0;&#x4E3A; synaptobrevin&#xFF0C;&#x5C55;&#x54C1;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x60CA;&#x53A5;&#x578B;&#x540E;&#x5316;&#x5B66;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x5236;&#x5EA6;&#xFF0C;&#x8C03;&#x67E5;&#x8C03;&#x63A7;&#x56FA;&#x6709;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x5FAE;&#x5999;&#x9AA8;&#x67B6;&#x673A;&#x5236;&#x5EFA;&#x7ACB; C.&#x7EBF;&#x866B;&#x548C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x4E0D;&#x53C2;&#x52A0;&#x766B;&#x75EB;&#x4E0E;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x8FC1;&#x79FB;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x8868;&#x66F4;&#x516C;&#x5F00;&#x76AE;&#x8D28;&#x7F3A;&#x9677;&#x4ECE; lissencephaly &#x7684;&#x540E;&#x679C;&#x3002;

&#x766B;&#x75EB;&#x6837;&#x62BD;&#x6410;&#x5728;&#x9AA8;&#x67B6;&#x63A7;&#x5236;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x4E0E; LIS 1 &#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;

Cortical malformations are a collection of disorders affecting brain development. Mutations in the LIS1 gene lead to a disorganized and smooth cerebral cortex caused by failure in neuronal migration. Among the clinical consequences of lissencephaly are mental retardation and intractable epilepsy. It remains unclear whether the seizures result from aberrant neuronal placement, disruption of intrinsic properties of neurons, or both. The nematode Caenorhabditis elegans offers an opportunity to study such convulsions in a simple animal with a defined nervous system. Here we show that convulsions mimicking epilepsy can be induced by a mutation in a C. elegans lis-1 allele (pnm-1), in combination with a chemical antagonist of gamma-aminobutyric acid (GABA) neurotransmitter signaling. Identical convulsions were obtained using C. elegans mutants defective in GABA transmission, whereas none of these mutants or the antagonist alone caused convulsions, indicating a threshold was exceeded in response to this combination. Crosses between pnm-1 and fluorescent marker strains designed to exclusively illuminate either the processes of GABAergic neurons or synaptic vesicles surprisingly showed no deviations in neuronal architecture. Instead, presynaptic defects in GABAergic vesicle distribution were clearly evident and could be phenocopied by RNAi directed against cytoplasmic dynein, a known LIS1 interactor. Furthermore, mutations in UNC-104, a neuronal-specific kinesin, and SNB-1, a synaptic vesicle-associated protein termed synaptobrevin, exhibit similar convulsion phenotypes following chemical induction. Taken together, these studies establish C. elegans as a system to investigate subtle cytoskeletal mechanisms regulating intrinsic neuronal activity and suggest that it may be possible to dissociate the epileptic consequences of lissencephaly from the more phenotypically overt cortical defects associated with neuronal migration.

Epileptic-like convulsions associated with LIS-1 in the cytoskeletal control of neurotransmitter signaling in Caenorhabditis elegans.

Malformations corticales sont une collection de troubles qui affectent le d&#xE9;veloppement du cerveau. Des mutations dans le g&#xE8;ne LIS1 conduire &#xE0; un cortex d&#xE9;sorganis&#xE9; et lisse c&#xE9;r&#xE9;brale caus&#xE9;e par une d&#xE9;faillance dans la migration neuronale. Parmi les cons&#xE9;quences cliniques de lissenc&#xE9;phalie sont un retard mental et d&#x26;#39;&#xE9;pilepsie r&#xE9;fractaire. Il reste difficile de savoir si les convulsions r&#xE9;sulter de placement neuronale aberrante, la perturbation des propri&#xE9;t&#xE9;s intrins&#xE8;ques des neurones, ou les deux. Les n&#xE9;matode Caenorhabditis elegans offre l&#x26;#39;occasion d&#x26;#39;&#xE9;tudier de telles convulsions chez un animal simple avec un syst&#xE8;me d&#xE9;fini nerveux. Ici, nous montrons que les convulsions mimant l&#x26;#39;&#xE9;pilepsie peut &#xEA;tre induite par une mutation dans un C. elegans lis-1 all&#xE8;le (PNM-1), en combinaison avec un antagoniste chimique de l&#x26;#39;acide gamma-aminobutyrique (GABA) de signalisation neurotransmetteur. Convulsions identiques ont &#xE9;t&#xE9; obtenus en utilisant C. elegans mutants d&#xE9;fectueux dans la transmission GABA, alors qu&#x26;#39;aucun de ces mutants ou l&#x26;#39;antagoniste seul convulsions provoqu&#xE9;es, indiquant un seuil a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;pass&#xE9; en r&#xE9;ponse &#xE0; cette combinaison. Les croisements entre les souches marqueurs pnm-1 et les lampes fluorescentes con&#xE7;ues pour &#xE9;clairer exclusivement soit les processus de neurones GABAergiques ou des v&#xE9;sicules synaptiques &#xE9;tonnamment montr&#xE9; aucun &#xE9;cart dans l&#x26;#39;architecture neuronale. Au lieu de cela, des d&#xE9;fauts dans la distribution des v&#xE9;sicules pr&#xE9;synaptiques GABAergique &#xE9;taient clairement et pourraient &#xEA;tre ph&#xE9;nocopies par ARNi dirig&#xE9; contre la dyn&#xE9;ine cytoplasmique, une connue LIS1 interacteur. En outre, des mutations dans UNC-104, une kin&#xE9;sine neuronale sp&#xE9;cifique et SNB-1, une v&#xE9;sicule synaptique associ&#xE9;e &#xE0; des prot&#xE9;ines appel&#xE9;es synaptobr&#xE9;vine, pr&#xE9;sentent des ph&#xE9;notypes similaires convulsions suite &#xE0; l&#x26;#39;induction chimique. Pris ensemble, ces &#xE9;tudes &#xE9;tablissent C. elegans comme un syst&#xE8;me d&#x26;#39;enqu&#xEA;ter sur les m&#xE9;canismes subtils du cytosquelette de r&#xE9;gulation intrins&#xE8;que de l&#x26;#39;activit&#xE9; neuronale et sugg&#xE8;rent qu&#x26;#39;il pourrait &#xEA;tre possible de dissocier les cons&#xE9;quences d&#x26;#39;&#xE9;pilepsie de lissenc&#xE9;phalie des d&#xE9;fauts les plus manifestes ph&#xE9;notypiquement corticales associ&#xE9;es &#xE0; la migration neuronale.

Epileptic-comme convulsions associ&#xE9;es &#xE0; la LIS-1 dans le contr&#xF4;le du cytosquelette de neurotransmetteur Signalisation chez Caenorhabditis elegans

Epilepsie-&#xE4;hnliche Kr&#xE4;mpfe mit LIS-1 in der Zytoskelett-Kontrolle von Neurotransmitter-Signalisierung in Caenorhabditis elegans assoziiert.

Malformazioni corticali sono un insieme di disturbi che interessano lo sviluppo del cervello. Le mutazioni del gene LIS1 conducono a una disorganizzata e liscia corteccia cerebrale causata dal fallimento della migrazione neuronale. Tra le conseguenze cliniche di lissencefalia sono il ritardo mentale ed epilessia intrattabile. Non &egrave; chiaro se i sequestri derivino dal posizionamento neuronale aberrante, distruzione di propriet&agrave; intrinseche dei neuroni o entrambi. Il nematode Caenorhabditis elegans offre l&#39;opportunit&agrave; di studiare tali convulsioni in un semplice animale con un sistema nervoso definito. Qui vi mostriamo che convulsioni mimando l&#39;epilessia possono essere indotta da una mutazione di un allele di lis-1 c. elegans (pnm-1), in combinazione con un antagonista chimico di segnalazione di neurotrasmettitore acido gamma - aminobutirrico (GABA). Convulsioni identici sono stati ottenuti utilizzando c. elegans mutanti difettosi nella trasmissione GABA, considerando che nessuno di questi mutanti o l&#39;antagonista solo causato convulsioni, che indica una soglia &egrave; stata superata in risposta a questa combinazione. Incroci fra ceppi pnm-1 e fluorescenti marcatore progettati per illuminare esclusivamente i processi di neuroni GABAergico o vescicole sinaptiche sorprendentemente non mostrate nessun deviazioni in architettura neuronale. Invece, presinaptico difetti nella distribuzione della vescicola GABAergico erano chiaramente evidenti e potrebbero essere phenocopied da RNAi diretto contro la dineina citoplasmatica, un&#39;interazione LIS1 conosciuto. Inoltre, mutazioni in UNC-104, un neurone specifico chinesina e SNB-1, una proteina associata Vescicola sinaptica definito sinaptobrevina, esposizione simile convulsione fenotipi dopo induzione chimica. Presi insieme, questi studi stabiliscono c. elegans come un sistema per indagare i meccanismi citoscheletrici sottile che regolano attivit&agrave; neuronali intrinseche e suggeriscono che potrebbe essere possibile dissociare le conseguenze epilettiche di lissencefalia da fenotipicamente pi&ugrave; palesi difetti corticali associati con la migrazione neuronale.

Epilessia-come convulsioni associati con LIS-1 nel controllo del citoscheletro di neurotrasmettitore segnalazione in Caenorhabditis elegans.

&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x5947;&#x5F62;&#x306F;&#x3001;&#x8133;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x30B3;&#x30EC;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067;&#x3059;&#x3002; LIS1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x904A;&#x8D70;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x7121;&#x79E9;&#x5E8F;&#x304B;&#x3064;&#x5186;&#x6ED1;&#x306A;&#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3002;&#x6ED1;&#x8133;&#x75C7;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x7CBE;&#x795E;&#x9045;&#x6EDE;&#x3068;&#x96E3;&#x6CBB;&#x6027;&#x3066;&#x3093;&#x304B;&#x3093;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x914D;&#x7F6E;&#x306F;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x672C;&#x8CEA;&#x7684;&#x306A;&#x6027;&#x8CEA;&#x306E;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x304B;&#x3089;&#x767A;&#x4F5C;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x4F9D;&#x7136;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x7DDA;&#x866B;Caenorhabditis elegans&#x306F;&#x3001;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x5358;&#x7D14;&#x306A;&#x52D5;&#x7269;&#x3067;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x75D9;&#x6523;&#x3092;&#x52C9;&#x5F37;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x4F1A;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3066;&#x3093;&#x304B;&#x3093;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3057;&#x305F;&#x75D9;&#x6523;&#x304C;&#x3B3;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x916A;&#x9178;&#xFF08;GABA&#xFF09;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x7269;&#x8CEA;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3068;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3067;C. elegans&#x306E;LIS-1&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#xFF08;PNM-1&#xFF09;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x5358;&#x72EC;&#x3067;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x3069;&#x308C;&#x304B;&#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x304C;&#x75D9;&#x6523;&#x3092;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x4E00;&#x65B9;&#x3001;&#x540C;&#x4E00;&#x306E;&#x75D9;&#x6523;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x304D;&#x3044;&#x5024;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;GABA&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;C. elegans&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;&#x8D85;&#x904E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6392;&#x4ED6;&#x7684;&#x306B;GABA&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3084;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x7167;&#x3089;&#x3059;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3055;&#x308C;&#x305F;PNM-1&#x3068;&#x86CD;&#x5149;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x7CFB;&#x7D71;&#x9593;&#x306E;&#x4EA4;&#x914D;&#x306F;&#x9A5A;&#x304F;&#x307B;&#x3069;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30FC;&#x30AD;&#x30C6;&#x30AF;&#x30C1;&#x30E3;&#x306B;&#x306F;&#x504F;&#x5DEE;&#x304C;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3001;GABA&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5E03;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x304C;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x660E;&#x767D;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x3001;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;LIS1&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30E9;&#x30AF;&#x30BF;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;RNAi&#x306B;&#x3088;&#x308A;phenocopied&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;UNC-104&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x7279;&#x6709;&#x306E;&#x30AD;&#x30CD;&#x30B7;&#x30F3;&#x3001;&#x305D;&#x3057;&#x3066;SNB-1&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30C8;&#x30D6;&#x30EC;&#x30D3;&#x30F3;&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5C0F;&#x80DE;&#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x5316;&#x5B66;&#x8A98;&#x5C0E;&#x5F8C;&#x306B;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x3051;&#x3044;&#x308C;&#x3093;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x672C;&#x8CEA;&#x7684;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x5FAE;&#x5999;&#x306A;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x306B;&#x4F34;&#x3046;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x304C;&#x3042;&#x304B;&#x3089;&#x3055;&#x307E;&#x306A;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x304B;&#x3089;&#x6ED1;&#x8133;&#x75C7;&#x306E;&#x3066;&#x3093;&#x304B;&#x3093;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x89E3;&#x96E2;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x7DDA;&#x866B;C. elegans&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x7DDA;&#x866B;Caenorhabditis elegans&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x7269;&#x8CEA;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x306B;LIS-1&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x3066;&#x3093;&#x304B;&#x3093;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x75D9;&#x6523;

&#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xAE30;&#xD615;&#xC740; &#xB1CC; &#xBC1C;&#xB2EC;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xCEEC;&#xB809;&#xC158;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. LIS1 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xBCC0;&#xC774; &#xBB34;&#xC9C8;&#xC11C; &#xD558; &#xACE0; &#xBD80;&#xB4DC;&#xB7EC;&#xC6B4; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC624;&#xB958;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8;. Lissencephaly&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xACB0;&#xACFC; &#xC911;&#xC5D0; &#xC815;&#xC2E0; &#xC9C0;&#xCCB4;&#xC640; &#xB2E4;&#xB8E8;&#xAE30; &#xD798;&#xB4E0; &#xAC04; &#xC9C8;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xBC1C;&#xC791; &#xD0C8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBC30;&#xCE58;, &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xBCF8;&#xC9C8;&#xC801;&#xC778; &#xC18D;&#xC131;&#xC758; &#xC911;&#xB2E8; &#xB610;&#xB294; &#xB458; &#xBAA8;&#xB450;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xBD80; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Caenorhabditis elegans &#xC120; &#xCDA9; &#xB958; &#xAC19;&#xC740; &#xACBD;&#xB828; &#xC815;&#xC758; &#xB41C; &#xC2E0; &#xACBD;&#xACC4;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xAC04;&#xB2E8;&#xD55C; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xD68C;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC10;&#xB9C8;-aminobutyric &#xC0B0; (GABA) &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xB2EC; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xD654;&#xD559;&#xC801; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xACBD;&#xB828; &#xAC04; &#xC9C8;&#xC744; &#xD749;&#xB0B4; &#xB0B8; C. elegans lis 1 (pnm-1) &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xBC1C; &#xB420; &#xC218; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xACBD;&#xB828;&#xC774;&#xC774; &#xC870;&#xD569;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD08;&#xACFC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB610;&#xB294; &#xAE38; &#xD56D; &#xADFC; &#xD63C;&#xC790; &#xC778; &#xD55C; &#xACBD;&#xB828;, &#xC784;&#xACC4;&#xAC12;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; GABA &#xC804;&#xC1A1; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; C. elegans &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5BB;&#xC740; &#xD588;&#xB2E4;. Pnm 1&#xACFC; &#xD615;&#xAD11; &#xD45C;&#xC2DD; &#xAE34;&#xC7A5;&#xC744; &#xB3C5;&#xC810;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; GABAergic &#xC2E0;&#xACBD; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xB610;&#xB294; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC18C;&#xD3EC; &#xC758;&#xC678;&#xB85C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAC74;&#xCD95;&#xC5D0; &#xC544;&#xBB34; &#xD3B8;&#xCC28;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC870;&#xBA85; &#xC124;&#xACC4; &#xC0AC;&#xC774; &#xC2ED;&#xC790;&#xAC00;. &#xB300;&#xC2E0;, presynaptic &#xACB0;&#xD568; GABAergic &#xAE30; &#xBC30;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xBA85;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xBD84;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4; &#xACE0; RNAi &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xD68C;, &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; LIS1 interactor&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC10;&#xB3C5;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; phenocopied &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, UNC-104, &#xC2E0;&#xACBD; &#xAD00;&#xB828; kinesin SNB 1&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;, &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC18C;&#xD3EC; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC774; &#xBD88;&#xB9B0;&#xB2E4; synaptobrevin&#xC744;, &#xD654;&#xD559; &#xC720;&#xB3C4; &#xB530;&#xB77C; &#xC804;&#xC2DC; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xB780; &#xACE0;&#xAE30;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xB0B4;&#xC7A5; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xADDC;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xBBF8;&#xBB18;&#xD55C; cytoskeletal &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xB294; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC73C;&#xB85C; C. elegans&#xB97C; &#xD655;&#xB9BD; &#xD558; &#xACE0; &#xAC04; &#xC9C8; lissencephaly &#xC2E0;&#xACBD; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC5F0;&#xAD00; phenotypically &#xB354; &#xBA85;&#xBC31;&#xD55C; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xACB0;&#xD568;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBD84;&#xB9AC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Epileptic &#xAC19;&#xC740; &#xACBD;&#xB828; Caenorhabditis elegans&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xB2EC; &#xBB3C;&#xC9C8;&#xC758; cytoskeletal &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; LIS 1&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C;.

Malformaciones corticales son un conjunto de trastornos que afectan el desarrollo del cerebro. Las mutaciones en el gen LIS1 dar lugar a una corteza cerebral desorganizada y sin problemas causados &#x200B;&#x200B;por el fracaso en la migraci&#xF3;n neuronal. Entre las consecuencias cl&#xED;nicas de la lisencefalia son el retraso mental y epilepsia intratable. No est&#xE1; claro si las convulsiones como resultado de la colocaci&#xF3;n aberrante neuronal, la alteraci&#xF3;n de las propiedades intr&#xED;nsecas de las neuronas, o ambas cosas. Los nematodo Caenorhabditis elegans ofrece una oportunidad de estudiar convulsiones tales en un animal sencilla con un sistema nervioso definido. Aqu&#xED; nos muestran que las convulsiones que simulan la epilepsia puede ser inducida por una mutaci&#xF3;n en un C. elegans lis-1 alelo (PNM-1), en combinaci&#xF3;n con un antagonista de la qu&#xED;mica del &#xE1;cido gamma-aminobut&#xED;rico (GABA), neurotransmisor de se&#xF1;alizaci&#xF3;n. Convulsiones id&#xE9;nticos se obtuvieron utilizando C. elegans mutantes defectuosos en la transmisi&#xF3;n de GABA, mientras que ninguno de estos mutantes o el antagonista solo convulsiones causadas, lo que indica un umbral se super&#xF3; en respuesta a esta combinaci&#xF3;n. Los cruzamientos entre cepas de marcadores PNM-1 y fluorescentes dise&#xF1;ados exclusivamente para iluminar tanto los procesos de las neuronas GABA&#xE9;rgicas o ves&#xED;culas sin&#xE1;pticas es sorprendente que no mostraron desviaciones en la arquitectura neuronal. En cambio, los defectos en la distribuci&#xF3;n de las ves&#xED;culas presin&#xE1;pticas GABA&#xE9;rgicas son claramente evidentes y podr&#xED;an ser phenocopied de RNAi dirigidas contra dine&#xED;na citoplasm&#xE1;tica, un conocido LIS1 interactor. Por otra parte, las mutaciones en UNC-104, un kinesin neuronal espec&#xED;fica y SNB-1, una ves&#xED;cula sin&#xE1;ptica asociada a la prote&#xED;na llamada sinaptobrevina, exhiben fenotipos similares convulsiones despu&#xE9;s de la inducci&#xF3;n qu&#xED;mica. En conjunto, estos estudios establecen C. elegans como un sistema para investigar los mecanismos sutiles del citoesqueleto neuronal que regulan la actividad intr&#xED;nseca y sugieren que es posible disociar las consecuencias epil&#xE9;pticos de lisencefalia de los defectos m&#xE1;s manifiesta fenot&#xED;picamente corticales asociadas a la migraci&#xF3;n neuronal.

Epil&#xE9;ptico-como convulsiones asociadas con LIS-1 en el control del citoesqueleto de neurotransmisor de se&#xF1;alizaci&#xF3;n en Caenorhabditis elegans

&#x766B;&#x75EB;&#x4F30;&#x8BA1;&#x4F1A;&#x5F71;&#x54CD; 1-2%&#x7684;&#x4E16;&#x754C;&#x4EBA;&#x53E3;&#xFF0C;&#x7136;&#x800C;&#x5728;&#x5206;&#x5B50;&#x6C34;&#x5E73;&#x4ECD;&#x7136;&#x77E5;&#x4E4B;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8C03;&#x67E5;&#x6263;&#x62BC;&#x6837;&#x62BD;&#x6410;&#x4F53;&#x5185;&#x9057;&#x4F20;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x6A21;&#x578B;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x86D4;&#x866B;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x964D;&#x4F4E;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x5185; LIS1 &#x901A;&#x8DEF;&#x90FD;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x76AE;&#x8D28;&#x7578;&#x5F62;&#xFF0C;&#x79F0;&#x4E3A; lissencephaly &#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x7EBF;&#x866B;&#x57FA;&#x56E0;&#x540C;&#x6E90;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x540E;&#x679C;&#x3002;&#x751F;&#x7269;&#x4FE1;&#x606F;&#x5B66;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#x88F8;&#x9F20;-2 &#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x7F16;&#x7801;&#x8815;&#x866B;&#x75C5;&#x6BD2;&#x540C;&#x6E90;&#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x6548;&#x5E94;&#x5668;&#x7684; LIS1&#xFF0C;&#x6240;&#x8C13;&#x7684; NDE1 &#x548C; NDEL1&#x3002;&#x8868;&#x578B;&#x5206;&#x6790;&#x52A8;&#x7269;&#x7684; RNA &#x5E72;&#x6270; (RNAi) &#x76EE;&#x6807;&#x662F;&#x4F7F;&#x7528;&#x620A;&#x56DB;&#x6C2E; (PTZ) &#x66B4;&#x9732;&#x8303;&#x5F0F;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x62BD;&#x6410;&#x6267;&#x884C;&#x7684;&#x3002;&#x8815;&#x866B;&#x67AF;&#x7AED;&#x7684; LIS1 &#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x5143;&#x4EF6; &#xFF08;&#x88F8;&#x9F20; 1&#x3001; &#x88F8;&#x9F20; 2&#x3001; &#x534E;&#x4FE1; 1&#x3001; CDK-5 &#x548C; CDKA-1) &#x5C55;&#x51FA;&#x4E91;&#x53F0;&#x548C; RNAi &#x6CBB;&#x7597;&#x540E;&#x660E;&#x663E;&#x62BD;&#x6410;&#x3002;&#x7A9D;&#x85CF;&#x5B89;&#x57FA;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6;&#x56CA;&#x6CE1;&#x8D29;&#x5356;&#x7684;&#x8367;&#x5149;&#x6807;&#x8BB0;&#x7684;&#x83CC;&#x682A;&#x88AB;&#x96C7;&#x7528;&#x6765;&#x8FA8;&#x660E;&#x8861;&#x89C2;&#x5BDF;&#x7684;&#x60CA;&#x53A5;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; LIS1 &#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x5143;&#x4EF6;&#x7684;&#x67AF;&#x7AED;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7F3A;&#x9677; GABA &#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x56CA;&#x6CE1;&#x8D29;&#x5356;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x5229;&#x7528;&#x7279;&#x5B9A;&#x9057;&#x4F20;&#x80CC;&#x666F;&#x521B;&#x5EFA;&#x60CA;&#x53A5;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#x81F4;&#x654F;&#x7684;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#xFF0C;&#x5E76;&#x53D1;&#x73B0;&#x60CA;&#x53A5;&#x4F5C;&#x7528;&#x5927;&#x5927;&#x52A0;&#x5F3A;&#x4E86;&#x5F53; LIS-1 &#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x5143;&#x4EF6;&#x53D7;&#x5230;&#x5185;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x4E0E; LIS-1 &#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x7269;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x8C03;&#x89E3;&#x5185;&#x5728;&#x9608;&#x503C;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x540C;&#x6B65;&#x6027;&#x3002;

&#x5F71;&#x54CD;&#x4E0E;&#x7EBF;&#x866B;&#x4E2D;&#x60CA;&#x53A5;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#x7684;&#x76AE;&#x8D28;&#x7578;&#x5F62;&#x57FA;&#x56E0;&#x9057;&#x4F20;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Epilepsy is estimated to affect 1-2% of the world population, yet remains poorly understood at a molecular level. We have previously established the roundworm Caenorhabditis elegans as a model for investigating genetic susceptibilities to seizure-like convulsions in vivo. Here we investigate the behavioral consequences of decreasing the activity of nematode gene homologs within the LIS1 pathway that are associated with a human cortical malformation termed lissencephaly. Bioinformatic analysis revealed the nud-2 gene, encoding the worm homolog of mammalian effectors of LIS1, termed NDE1 and NDEL1. Phenotypic analysis of animals targeted by RNA interference (RNAi) was performed using a pentylenetetrazole (PTZ) exposure paradigm to induce convulsions. Worms depleted for LIS1 pathway components (NUD-1, NUD-2, DHC-1, CDK-5, and CDKA-1) exhibited significant convulsions following PTZ and RNAi treatment. Strains harboring fluorescent markers for GABAergic neuronal architecture and synaptic vesicle trafficking were employed to discern putative mechanisms accounting for observed convulsion behaviors. We found that depletion of LIS1 pathway components resulted in defective GABA synaptic vesicle trafficking. We also utilized combinations of specific genetic backgrounds to create a sensitized state for convulsion susceptibility and discovered that convulsion effects were significantly enhanced when LIS-1 and other pathway components were compromised within the same animals. Thus, interactions among gene products with LIS-1 may mediate intrinsic thresholds of neuronal synchrony.

Genetic interactions among cortical malformation genes that influence susceptibility to convulsions in C. elegans.

L&#x26;#39;&#xE9;pilepsie est estim&#xE9; &#xE0; affecter 1-2% de la population mondiale, mais elle reste mal comprise &#xE0; un niveau mol&#xE9;culaire. Nous avons d&#xE9;j&#xE0; &#xE9;tabli les ascaris Caenorhabditis elegans comme mod&#xE8;le pour &#xE9;tudier les susceptibilit&#xE9;s g&#xE9;n&#xE9;tiques &#xE0; la saisie-comme les convulsions in vivo. Nous &#xE9;tudions ici les cons&#xE9;quences du comportement de la diminution de l&#x26;#39;activit&#xE9; de g&#xE8;nes homologues de n&#xE9;matodes dans la voie LIS1 qui sont associ&#xE9;s &#xE0; une malformation corticale humaine appel&#xE9;e lissenc&#xE9;phalie. Analyse bioinformatique a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; le g&#xE8;ne nud-2, codant pour l&#x26;#39;homologue ver des effecteurs de mammif&#xE8;res de LIS1, appel&#xE9; NDE1 et Ndel1. L&#x26;#39;analyse ph&#xE9;notypique des animaux vis&#xE9;s par interf&#xE9;rence ARN (ARNi) a &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;alis&#xE9;e en utilisant un paradigme d&#x26;#39;exposition pentyl&#xE8;net&#xE9;trazole (PTZ) pour induire des convulsions. Worms &#xE9;puis&#xE9;s pour LIS1 composants de la voie (NUD-1, NUD-2, DHC-1, CDK-5, et CDKA-1) expose des convulsions &#xE0; la suite d&#x26;#39;importantes PTZ et le traitement RNAi. Les souches h&#xE9;bergeant des marqueurs fluorescents pour l&#x26;#39;architecture neuronale GABAergique et le trafic des v&#xE9;sicules synaptiques ont &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9;es pour discerner putatif de comptabilit&#xE9; des m&#xE9;canismes de comportements observ&#xE9;s convulsion. Nous avons trouv&#xE9; que l&#x26;#39;appauvrissement de LIS1 composants de la voie a entra&#xEE;n&#xE9; le trafic des v&#xE9;sicules synaptiques d&#xE9;fectueux GABA. Nous avons &#xE9;galement utilis&#xE9; des combinaisons de certains fonds g&#xE9;n&#xE9;tiques pour cr&#xE9;er un &#xE9;tat sensibilis&#xE9;s pour la susceptibilit&#xE9; des convulsions et a d&#xE9;couvert que les effets ont &#xE9;t&#xE9; consid&#xE9;rablement am&#xE9;lior&#xE9; convulsion quand LIS-1 et d&#x26;#39;autres composants de la voie ont &#xE9;t&#xE9; compromis dans les m&#xEA;mes animaux. Ainsi, les interactions entre les produits des g&#xE8;nes avec LIS-1 peut servir de m&#xE9;diateur seuils intrins&#xE8;ques de la synchronie neuronale.

Interactions g&#xE9;n&#xE9;tiques entre les g&#xE8;nes malformation corticale qui influencent la susceptibilit&#xE9; &#xE0; des convulsions chez C. elegans

Epilepsie wird gesch&auml;tzt, dass 1-2 % der Weltbev&ouml;lkerung betroffen sein, dennoch bleibt auf molekularer Ebene weitgehend unverstanden. Wir haben zuvor der Fadenwurm Caenorhabditis Elegans als Modell f&uuml;r die Untersuchung von genetischer Empfindlichkeiten zur Beschlagnahme-&auml;hnliche Kr&auml;mpfe in-vivo etabliert. Hier untersuchen wir die verhaltensbasierten Folgen der Verringerung der Aktivit&auml;t der Fadenwurm gen UCP1 innerhalb der LIS1-Pathway, die verbunden mit menschlichen kortikale Fehlbildung genannt Lissenzephalie sind. Bioinformatische Analyse ergab, dass das hat-2 gen, die Wurm-Homolog von S&auml;ugetier-Effektoren der LIS1, NDE1 und NDEL1 genannt. Ph&auml;notypische Analyse der Tiere von RNA-Interferenz (RNAi) ausgerichtet wurde mithilfe von Pentylenetetrazole (PTZ) Exposition Paradigma Kr&auml;mpfe veranlassen durchgef&uuml;hrt. Worms ersch&ouml;pft f&uuml;r LIS1-Weg-Komponenten (hat-1, hat-2, DHC-1, CDK-5 und CDKA-1) zeigte signifikante Kr&auml;mpfe nach PTZ und RNAi-Behandlung. St&auml;mme beherbergen fluoreszierenden Marker f&uuml;r GABAergic neuronalen Architektur und synaptische Vesikel Menschenhandel wurden eingesetzt, um vermeintliche Mechanismen Bilanzierung beobachteten Zuckung Verhaltensweisen zu erkennen. Wir fanden, dass Ersch&ouml;pfung LIS1 Weg Komponenten defekt GABA synaptische Vesikel des Menschenhandels gef&uuml;hrt. Wir auch genutzte Kombinationen von bestimmten genetischen Hintergrund um einen sensibilisierten Zustand von Zuckung Anf&auml;lligkeit und entdeckte, dass Kr&auml;mpfe Effekte deutlich verbessert wurden, als LIS-1 und andere Weg-Komponenten innerhalb der gleichen Tiere gef&auml;hrdet wurden. Somit k&ouml;nnen Interaktionen zwischen Genprodukte mit LIS-1 systeminterne Schwellenwerte neuronale Synchronizit&auml;t vermitteln.

Genetische Interaktionen zwischen kortikalen Fehlbildung-Gene, die Anf&auml;lligkeit f&uuml;r Kr&auml;mpfe in C. Elegans zu beeinflussen.

L&#39;epilessia si stima colpisca 1-2% della popolazione mondiale, eppure rimane scarsamente comprensibile a livello molecolare. In precedenza abbiamo stabilito il nematode Caenorhabditis elegans come un modello per indagare la suscettibilit&agrave; genetica al grippaggio-come convulsioni in vivo. Qui si indaga le conseguenze comportamentali di diminuire l&#39;attivit&agrave; degli omologhi di nematodi gene all&#39;interno del percorso di LIS1 che sono associati con una malformazione corticale umana definita lissencefalia. L&#39;analisi bioinformatica ha rivelato il gene nud-2, che codifica l&#39;omologo di verme di mammiferi effettori di LIS1, chiamati NDE1 e NDEL1. Analisi fenotipica di animali presi di mira da interferenza del RNA (RNAi) &egrave; stata eseguita utilizzando un paradigma di esposizione pentylenetetrazole (PTZ) per indurre le convulsioni. Vermi impoverito per componenti di pathway LIS1 (NUD-1 NUD-, DHC-1, CDK-5 e 2 CDKA-1) esposto convulsioni significativi dopo il trattamento PTZ e RNAi. Ceppi harboring marcatori fluorescenti per architettura un neurone GABAergico e il traffico di Vescicola sinaptica sono stati impiegati per discernere putativi meccanismi contabili per i comportamenti osservati convulsione. Abbiamo trovato che esaurimento delle componenti del pathway LIS1 provocato difettoso GABA Vescicola sinaptica traffico. Abbiamo anche utilizzate combinazioni di sfondi genetici specifici per creare un sensibile stato di suscettibilit&agrave; di convulsione e scoperto che gli effetti di convulsione erano significativamente migliorati quando LIS-1 e gli altri componenti del percorso sono stati compromessi entro gli stessi animali. Cos&igrave;, le interazioni tra i prodotti del gene con LIS-1 possono mediare intrinseche delle soglie di sincronia neuronale.

Interazioni genetiche tra geni malformazione corticale che influenzano la predisposizione alle convulsioni in c. elegans.

&#x3066;&#x3093;&#x304B;&#x3093;&#x306F;&#x3001;&#x4E16;&#x754C;&#x4EBA;&#x53E3;&#x306E;1-2&#xFF05;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3068;&#x63A8;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x307E;&#x3060;&#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x5206;&#x5B50;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x7406;&#x89E3;&#x3057;&#x305F;&#x307E;&#x307E;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;in vivo&#x3067;&#x767A;&#x4F5C;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x75D9;&#x6523;&#x3078;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x56DE;&#x866B;&#x866B;Caenorhabditis elegans&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6ED1;&#x8133;&#x75C7;&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x8133;&#x5947;&#x5F62;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;LIS1&#x7D4C;&#x8DEF;&#x5185;&#x306B;&#x7DDA;&#x866B;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30DE;&#x30C6;&#x30A3;&#x30AF;&#x30B9;&#x89E3;&#x6790;&#x306F;LIS1&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x30EF;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x3001;NUD-2&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3001;NDE1&#x3068;NDEL1&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x3002; RNA&#x5E72;&#x6E09;&#xFF08;RNAi&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6A19;&#x7684;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x89E3;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x75D9;&#x6523;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30DA;&#x30F3;&#x30C1;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB;&#xFF08;PTZ&#xFF09;&#x9732;&#x5149;&#x30D1;&#x30E9;&#x30C0;&#x30A4;&#x30E0;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002; LIS1&#x7D4C;&#x8DEF;&#x6210;&#x5206;&#xFF08;NUD-1&#x3001;NUD-2&#x3001;DHC-1&#x3001;CDK-5&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;CDKA-1&#xFF09;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x30EF;&#x30FC;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;PTZ&#x304A;&#x3088;&#x3073;RNAi&#x6CBB;&#x7642;&#x5F8C;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x75D9;&#x6523;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; GABA&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30FC;&#x30AD;&#x30C6;&#x30AF;&#x30C1;&#x30E3;&#x3068;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5C0F;&#x80DE;&#x8F38;&#x9001;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x86CD;&#x5149;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3092;&#x4FDD;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x682A;&#x304C;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x75D9;&#x6523;&#x306E;&#x6319;&#x52D5;&#x3092;&#x5360;&#x3081;&#x3066;&#x63A8;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x63A1;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;LIS1&#x7D4C;&#x8DEF;&#x6210;&#x5206;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x306B;&#x6B20;&#x9665;&#x304C;GABA&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x8F38;&#x9001;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x3051;&#x3044;&#x308C;&#x3093;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x5897;&#x611F;&#x72B6;&#x614B;&#x3092;&#x4F5C;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x80CC;&#x666F;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x3057;&#x3001;LIS-1&#x3068;&#x4ED6;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x304C;&#x540C;&#x3058;&#x52D5;&#x7269;&#x5185;&#x306B;&#x4FB5;&#x5165;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306B;&#x3051;&#x3044;&#x308C;&#x3093;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x5897;&#x5F37;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;LIS-1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7523;&#x7269;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x540C;&#x671F;&#x306E;&#x672C;&#x8CEA;&#x7684;&#x306A;&#x3057;&#x304D;&#x3044;&#x5024;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

C. elegans&#x306E;&#x75D9;&#x6523;&#x3078;&#x306E;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x8133;&#x5947;&#x5F62;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x9593;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;

&#xAC04; &#xC9C8; &#xC138;&#xACC4; &#xC778;&#xAD6C;&#xC758; 1-2%&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xCD94;&#xC815; &#xB41C;&#xB2E4; &#xC544;&#xC9C1; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC774;&#xD574; &#xBD84;&#xC790; &#xC218;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC791; &#xAC19;&#xC740; &#xACBD;&#xB828; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAC10;&#xC815; &#xC870;&#xC0AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB85C; Caenorhabditis elegans &#xAC70; &#xC704;&#xB97C; &#xC124;&#xB9BD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xB294; &#xC120; &#xCDA9; &#xB958; &#xC9C4; homologs LIS1 &#xD1B5;&#xB85C; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; lissencephaly &#xB418; &#xB098; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xAE30;&#xD615;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xD589;&#xB3D9; &#xACB0;&#xACFC; &#xC870;&#xC0AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Bioinformatic &#xBD84;&#xC11D; nud 2 &#xC9C4;, LIS1, &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC774;&#xD399;&#xD130;&#xC758; &#xC6DC; &#xCCB4; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xB418; &#xB098; NDE1 &#xBC0F; ndel1&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. RNA &#xAC04;&#xC12D; (RNAi) &#xB300;&#xC0C1; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; phenotypic &#xBD84;&#xC11D; &#xACBD;&#xB828; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; pentylenetetrazole (PTZ) &#xB178;&#xCD9C; &#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC218;&#xD589; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6DC; LIS1 &#xACBD;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; (NUD 1, NUD 2, DHC 1, CDK 5 &#xBC0F; CDKA-1)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC18C;&#xC9C4; PTZ &#xBC0F; RNAi &#xCE58;&#xB8CC; &#xB2E4;&#xC74C;&#xACFC; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xACBD;&#xB828; &#xC804;&#xC2DC;. &#xBCC0;&#xC885; GABAergic &#xC2E0;&#xACBD; &#xAC74;&#xCD95;&#xACFC; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC18C;&#xD3EC; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD615;&#xAD11; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xC740;&#xB2C9; &#xAD00;&#xCC30; &#xB41C; &#xACBD;&#xB828; &#xB3D9;&#xC791;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD68C;&#xACC4; &#xC0C1; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD310;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xACE0;&#xC6A9; &#xD588;&#xB2E4;. LIS1 &#xD1B5;&#xB85C; &#xBD80;&#xD488;&#xC758; &#xC18C;&#xBAA8; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xB294; GABA &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC18C;&#xD3EC; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4; &#xACB0;&#xACFC; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xB780; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD558;&#xAC8C; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB97C; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xB824;&#xBA74; &#xD2B9;&#xC815; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xC778; &#xBC30;&#xACBD; &#xC870;&#xD569; &#xD65C;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; LIS 1&#xACFC; &#xB2E4;&#xB978; &#xD1B5;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xAC19;&#xC740; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD6FC;&#xC190; &#xB410;&#xB2E4; &#xB54C; &#xACBD;&#xB828; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB300;&#xD3ED; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, LIS 1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC81C;&#xD488; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC2E0;&#xACBD; synchrony&#xC758; &#xBCF8;&#xC9C8;&#xC801;&#xC778; &#xC784;&#xACC4;&#xAC12; &#xC911;&#xC7AC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

C. elegans&#xC5D0; &#xACBD;&#xB828;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xAE30;&#xD615; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAC04;&#xC758; &#xC720;&#xC804; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;.

La epilepsia afecta a un 1-2% de la poblaci&#xF3;n mundial, sin embargo, sigue siendo poco conocida a nivel molecular. Hemos establecido con anterioridad Caenorhabditis elegans gusano redondo como un modelo para investigar la susceptibilidad gen&#xE9;tica a la crisis-como convulsiones in vivo. Este sentido, investigar las consecuencias del comportamiento de la disminuci&#xF3;n de la actividad de los genes hom&#xF3;logos de nematodos dentro de la v&#xED;a LIS1 que est&#xE1;n asociados con una malformaci&#xF3;n cortical humana llamado lisencefalia. El an&#xE1;lisis bioinform&#xE1;tico revel&#xF3; el gen nud-2, que codifica para el hom&#xF3;logo del gusano de efectores de mam&#xED;feros de LIS1, denominado Nde1 y NDEL1. El an&#xE1;lisis fenot&#xED;pico de los animales seleccionados por el ARN de interferencia (RNAi) se realiz&#xF3; con un pentilentetrazol (PTZ), paradigma de la exposici&#xF3;n para inducir convulsiones. Worms agotadas para LIS1 componentes de la v&#xED;a (DNU-1, DNU-2, DHC-1, CDK-5, y CDKA 1) present&#xF3; convulsiones significativas despu&#xE9;s de PTZ y el tratamiento de RNAi. Cepas portadoras de marcadores fluorescentes para la arquitectura neuronal GABA&#xE9;rgico y el tr&#xE1;fico de ves&#xED;culas sin&#xE1;pticas fueron empleados para distinguir los mecanismos de contabilidad supuesto para los comportamientos observados convulsi&#xF3;n. Hemos encontrado que el agotamiento de LIS1 componentes de la v&#xED;a dio lugar a defectos tr&#xE1;fico de ves&#xED;culas sin&#xE1;pticas GABA. Tambi&#xE9;n se utilizan combinaciones de bases gen&#xE9;ticas espec&#xED;ficas para crear un estado sensibilizado para la susceptibilidad convulsiones y descubri&#xF3; que los efectos de convulsiones se incrementaron significativamente cuando LIS-1 y otros componentes de la v&#xED;a se vieron comprometidas dentro de los mismos animales. Por lo tanto, las interacciones entre los productos de los genes con LIS-1 puede mediar en los umbrales intr&#xED;nsecos de la sincron&#xED;a neuronal.

Interacciones gen&#xE9;ticas entre los genes que influyen en Malformaci&#xF3;n corticales susceptibilidad a convulsiones en C. elegans

&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x662F;&#x4EBA;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x969C;&#x788D;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x5927;&#x7EA6; 2%&#x5E74;&#x9F84; 65 &#x60A3;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;PD &#x5371;&#x9669;&#x56E0;&#x7D20;&#x6D89;&#x53CA;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x660E;&#x786E;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x4E0E;&#x975E;&#x9057;&#x4F20;&#x6350;&#x52A9;&#x8005;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x6C47;&#x96C6;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x8C03;&#x548C;&#x4E86;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x9519;&#x8BEF;&#x6298;&#x53E0;&#x4E0E;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x5BFC;&#x81F4;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x4E22;&#x5931;&#x3002;&#x65B0;&#x7684;&#x6216;&#x6539;&#x53D8;&#x7528;&#x9014;&#x7684;&#x836F;&#x54C1;&#x5C55;&#x89C8;&#x6548;&#x76CA;&#x51CF;&#x7F13; PD &#x4E2D;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x76F8;&#x5173;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x635F;&#x5BB3;&#x662F;&#x591A;&#x6B63;&#x5728;&#x8FDB;&#x884C;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x4E00;&#x9879;&#x91CD;&#x8981;&#x76EE;&#x6807;&#x7684;&#x6807;&#x8BC6;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5229;&#x7528;&#x7EBF;&#x866B;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6A21;&#x578B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x5BF9;&#x4E59;&#x9170;&#x6C28;&#x57FA;&#x915A;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x80FD;&#x591F;&#x8FC5;&#x901F;&#x8BC4;&#x4F30;&#x6548;&#x679C;&#x8870;&#x51CF;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA; (DA) &#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x7EBF;&#x866B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E09;&#x4E2A;&#x72EC;&#x7ACB;&#x548C;&#x65E2;&#x5B9A;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x5BF9;&#x4E59;&#x9170;&#x6C28;&#x57FA;&#x915A;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6551;&#x63F4;&#x54CD;&#x5E94;&#xFF1A; (1) &#x8FC7;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; PD &#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D;&#x3001; &alpha;-synuclein &#xFF1B;(6-&#x7F9F;&#x57FA;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA; (6-OHDA) &#xFF1B; 2) &#x6025;&#x6027;&#x63A5;&#x89E6;(3) &#x8FC7;&#x91CF;&#x80DE;&#x5185; DA &#x751F;&#x4EA7;&#x7531;&#x4E8E;&#x8FC7;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; DA &#x751F;&#x7269;&#x5408;&#x6210;&#x7684;&#x9176;&#x3001; &#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x7F9F;&#x5316;&#x9176; (TH)&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x5BF9;&#x4E59;&#x9170;&#x6C28;&#x57FA;&#x915A;&#x663E;&#x8457;&#x4FDD;&#x62A4; C.&#x7EBF;&#x866B; DA &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4ECE;&#x5E94;&#x6FC0;&#x6E90;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x6C27;&#x5316;&#x635F;&#x4F24;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6298;&#x53E0;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x610F;&#x5473;&#x7740;&#x4E00;&#x9879;&#x6D3B;&#x52A8;&#x4E2D;&#x7684; DA &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E22;&#x5931;&#x7684;&#x8868;&#x793A;&#xFF0C;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F50;&#x8BC1;&#x5206;&#x6790;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x597D;&#x5904;&#x4E3A; PD &#x8870;&#x51CF;&#x5BF9;&#x4E59;&#x9170;&#x6C28;&#x57FA;&#x915A;&#x3002;

&#x5BF9;&#x4E59;&#x9170;&#x6C28;&#x57FA;&#x915A;&#x6291;&#x5236;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder with approximately 2% of people over age 65 suffering from this disease. Risk factors for PD involve interplay between still poorly defined genetic and non-genetic contributors, but appear to converge upon cellular pathways that mediate protein misfolding and oxidative stress that lead to dopaminergic neuron loss. The identification of either new or repurposed drugs that exhibit benefit in slowing the age-dependent neuronal damage that occurs in PD is a significant goal of much ongoing research. We have exploited the nematode Caenorhabditis elegans as a model system by which the neuroprotective capacity of acetaminophen could be rapidly evaluated for efficacy in attenuating dopamine (DA) neurodegeneration. Using three independent and established neurodegenerative models in C. elegans, we assayed for acetaminophen-dependent rescue in response to: (1) over-expression of the PD-associated protein, alpha-synuclein; (2) acute exposure to 6-hydroxydopamine (6-OHDA); (3) excess intracellular DA production due to over-expression of the DA biosynthetic enzyme, tyrosine hydroxylase (TH). These data suggest that acetaminophen significantly protected C. elegans DA neurons from stressors related to oxidative damage, but not protein misfolding. Taken together, these studies imply an activity for acetaminophen in the attenuation of DA neuron loss that, following essential corroborative analyses in mammalian systems, may represent a potential benefit for PD.

Acetaminophen attenuates dopamine neuron degeneration in animal models of Parkinson's disease.

La maladie de Parkinson (PD) est le deuxi&#xE8;me trouble neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rative la plus fr&#xE9;quente avec environ 2% des personnes de plus de 65 ans qui souffrent de cette maladie. Les facteurs de risque pour PD impliquent l&#x26;#39;interaction entre encore mal d&#xE9;finies contributeurs g&#xE9;n&#xE9;tiques et non g&#xE9;n&#xE9;tiques, mais semblent converger sur les voies cellulaires qui interviennent dans le mauvais repliement des prot&#xE9;ines et le stress oxydatif qui conduisent &#xE0; la perte de neurone dopaminergique. L&#x26;#39;identification de nouveaux m&#xE9;dicaments ou soit r&#xE9;orient&#xE9;s qui pr&#xE9;sentent des avantages dans de ralentir les dommages d&#xE9;pendant de l&#x26;#39;&#xE2;ge neuronale qui se produit dans PD est un objectif important de la recherche en cours beaucoup plus. Nous avons exploit&#xE9; le n&#xE9;matode Caenorhabditis elegans comme syst&#xE8;me mod&#xE8;le par lequel la capacit&#xE9; neuroprotecteur de l&#x26;#39;ac&#xE9;taminoph&#xE8;ne pourrait &#xEA;tre rapidement &#xE9;valu&#xE9;s pour l&#x26;#39;efficacit&#xE9; dans l&#x26;#39;att&#xE9;nuation de la dopamine (DA) neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence. Utilisation de trois ind&#xE9;pendants et &#xE9;tabli des mod&#xE8;les neuro-d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives chez C. elegans, nous avons dos&#xE9; pour l&#x26;#39;ac&#xE9;taminoph&#xE8;ne-d&#xE9;pendante de sauvetage en r&#xE9;ponse &#xE0;: (1) sur-expression de la prot&#xE9;ine PD-associ&#xE9;, l&#x26;#39;alpha-synucl&#xE9;ine, (2) l&#x26;#39;exposition aigu&#xEB; &#xE0; la 6-hydroxydopamine ( 6-OHDA), (3) exc&#xE8;s de la production intracellulaire DA en raison de la sur-expression de l&#x26;#39;enzyme de biosynth&#xE8;se DA, la tyrosine hydroxylase (TH). Ces donn&#xE9;es sugg&#xE8;rent que l&#x26;#39;ac&#xE9;taminoph&#xE8;ne significativement prot&#xE9;g&#xE9;s C. elegans neurones DA de facteurs de stress li&#xE9;s &#xE0; des dommages oxydatifs, mais pas mauvais repliement des prot&#xE9;ines. Pris ensemble, ces &#xE9;tudes montrent une activit&#xE9; de l&#x26;#39;ac&#xE9;taminoph&#xE8;ne dans l&#x26;#39;att&#xE9;nuation de la perte des neurones DA que, suite &#xE0; des analyses concordantes essentiels dans les syst&#xE8;mes mammif&#xE8;res, peut repr&#xE9;senter un avantage potentiel pour les PD.

L&#x26;#39;ac&#xE9;taminoph&#xE8;ne Att&#xE9;nue la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence des neurones dopaminergiques dans les mod&#xE8;les animaux de la maladie de Parkinson

Parkinson-Krankheit (PD) ist die zweith&auml;ufigste Neurodegenerative Erkrankung mit etwa 2 % der Menschen &uuml;ber 65 Jahren leiden an dieser Krankheit. Risikofaktoren f&uuml;r PD um Wechselspiel zwischen noch unzureichend definierte genetische und nicht-genetisch bedingte beigesteuert, sondern konvergieren auf zellularen Bahnen, die Protein Fehlfaltung und oxidativen Stress zu vermitteln, die zu dopaminergen Neuron Verlust erscheinen. Die Identifizierung der entweder neue oder neu zugewiesene Drogen, dass Ausstellung nutzen f&uuml;r die Verlangsamung der altersbedingt neuronalen Sch&auml;den, die auftritt, PD eine bedeutende Ziel viel aktueller ist. Wir haben den Fadenwurm Caenorhabditis Elegans als Modellsystem genutzt, mit denen die neuroprotektive Kapazit&auml;t von Paracetamol schnell zur Wirksamkeit in schallschw&auml;chenden Dopamin (DA) Neurodegeneration ausgewertet werden konnte. Mit drei unabh&auml;ngigen und etablierten neurodegenerativen Modelle in C. Elegans, wir hemmende gegen Paracetamol-abh&auml;ngige Rettung in Antwort auf: (1) &Uuml;berexpression von der PD-assoziierte Protein, Alpha-Synuclein; (2) akute Exposition gegen&uuml;ber 6-Hydroxydopamine (6-OHDA); (3) intrazellul&auml;re DA &Uuml;berproduktion durch &Uuml;berexpression des DA biosynthetischen Enzyms, Tyrosin-Hydroxylase (TH). Diese Daten legen nahe, dass Paracetamol erheblich C. Elegans DA Neuronen von Stressoren mit Bezug zu oxidativen Sch&auml;den, aber nicht Protein gesch&uuml;tzt misfolding. Zusammengenommen implizieren diese Studien eine Aktivit&auml;t f&uuml;r Paracetamol in der D&auml;mpfung von DA-Neuron-Verlust, die nach wesentliche erh&auml;rtendes Analysen im S&auml;ugetier-Systeme, einen potenziellen Nutzen f&uuml;r PD darstellen kann.

Paracetamol d&auml;mpft Dopamin-Neuron-Degeneration in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit.

Malattia di Parkinson (MdP) &egrave; la seconda pi&ugrave; comune malattia neurodegenerativa con circa il 2% delle persone over 65 sofferenza et&agrave; da questa malattia. Fattori di rischio per il PD, comportano l&#39;interazione tra collaboratori genetici e non genetici ancora mal definiti, ma sembrano convergere su percorsi cellulare che mediano lo stress ossidativo e misfolding proteico che portano alla perdita di Neuroni dopaminergici. L&#39;identificazione di farmaci nuovi o riproposto che mostra beneficio nel rallentare il danno neuronale et&agrave;-dipendente che si verifica nel PD &egrave; un obiettivo importante di ricerca molto attuale. Noi abbiamo sfruttato il nematode Caenorhabditis elegans come un modello del sistema mediante il quale la capacit&agrave; neuroprotettive del paracetamolo pu&ograve; essere valutata rapidamente per efficacia nell&#39;attenuare la neurodegenerazione della dopamina (DA). Utilizzando tre modelli neurodegenerative indipendente e con sede in c. elegans, abbiamo dosato per il salvataggio di paracetamolo-dipendente in risposta a: (1) sovraespressione di PD-associated protein, alfa-sinucleina; (2) l&#39;esposizione acuta a 6-hydroxydopamine (6-OHDA); (3) in eccesso intracellulare DA produzione a causa della sovraespressione dell&#39;enzima biosintetico DA tirosina idrossilasi (TH). Questi dati suggeriscono che paracetamolo significativamente protetti c. elegans DA neuroni da fattori di stress correlati al danno ossidativo, ma non della proteina misfolding. Presi insieme, questi studi implicano un&#39;attivit&agrave; per paracetamolo nell&#39;attenuazione della perdita di neuroni DA che, a seguito di analisi concordanti essenziale nei sistemi dei mammiferi, possa rappresentare un potenziale beneficio per PD.

Paracetamolo attenua la degenerazione neuroni della dopamina in modelli animali di malattia di Parkinson.

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x3092;&#x60A3;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;65&#x6B73;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x4EBA;&#x3005;&#x306E;&#x7D04;2&#xFF05;&#x3068;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; PD&#x306E;&#x5371;&#x967A;&#x56E0;&#x5B50;&#x306B;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x3088;&#x304F;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x975E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x8CA2;&#x732E;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x304C;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x53CE;&#x675F;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3002; PD&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x5E74;&#x9F62;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x640D;&#x50B7;&#x3092;&#x9045;&#x3089;&#x305B;&#x308B;&#x5229;&#x70B9;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x65B0;&#x898F;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x518D;&#x5229;&#x7528;&#x85AC;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;&#x306F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x9032;&#x884C;&#x4E2D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x76EE;&#x6A19;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C8;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x80FD;&#x529B;&#x304C;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#xFF08;DA&#xFF09;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x5F31;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x969B;&#x306B;&#x306F;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x7DDA;&#x866B;Caenorhabditis elegans&#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7DDA;&#x866B;C. elegans&#x306E;3&#x3064;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C8;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6551;&#x52A9;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3057;&#x305F;&#xFF1A;PD-&#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;&#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;1&#xFF09;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;6  - &#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x3078;&#xFF08;2&#xFF09;&#x6025;&#x6027;&#x66B4;&#x9732;&#xFF08; 6-OHDA&#xFF09;DA&#x751F;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x3001;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;TH&#xFF09;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#xFF08;3&#xFF09;&#x904E;&#x5270;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;DA&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C8;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x640D;&#x50B7;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x3001;C. elegans&#x306E;DA&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x306B;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066;&#x3001;PD&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x5229;&#x76CA;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x3001;DA&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x640D;&#x5931;&#x306E;&#x6E1B;&#x8870;&#x3067;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C8;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x610F;&#x5473;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30BB;&#x30C8;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306F;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x8870;

&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD)&#xC774;&#xC774; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB098;&#xC774; 65 &#xACE0;&#xD1B5;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC0AC;&#xB78C;&#xB4E4;&#xC758; &#xC57D; 2%&#xB85C; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8;&#xB85C; &#xD754;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC7A5;&#xC560; &#xC774;&#xB2E4;. PD&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC704;&#xD5D8; &#xC694;&#xC778; &#xC5EC;&#xC804;&#xD788; &#xC800;&#xC870;&#xD55C; &#xC815;&#xC758; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBE44; &#xCC38;&#xAC00;&#xC790; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC218;&#xB834; dopaminergic &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC2E4; &#xB420; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; misfolding &#xBC0F; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC911;&#xC7AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xACBD;&#xB85C; &#xB530;&#xB77C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4;. PD&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC5F0;&#xB839;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1; &#xB454;&#xD654;&#xC5D0; &#xC804;&#xC2DC; &#xD61C;&#xD0DD; &#xB9CE;&#xC774; &#xC9C4;&#xD589; &#xD558;&#xB294; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xB610;&#xB294; repurposed &#xB9C8;&#xC57D;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC544; &#xC138;&#xD2B8; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178; &#xD39C;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xC6A9;&#xB7C9; &#xACC4;&#xC0B0; &#xB420; &#xC218; &#xAE09;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; (DA) neurodegeneration &#xAC10;&#xC1E0;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC73C;&#xB85C; &#xC120; &#xCDA9; &#xB958; Caenorhabditis elegans&#xB97C; &#xC545;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. C. elegans&#xC5D0; 3 &#xAC1C;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xC124;&#xB9BD; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC544; &#xC138;&#xD2B8; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178; &#xD39C;&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBD84;&#xC11D;: PD &#xAD00;&#xB828;&#xC758; (1) over-expression &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xC54C;&#xD30C;-synuclein; (2) &#xAE09;&#xC131; &#xB178;&#xCD9C; 6-hydroxydopamine (OHDA 6); (&#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xB2E4; &#xC0DD; &#xD569;&#xC131; &#xD6A8;&#xC18C;, &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; hydroxylase (TH) over-expression 3) &#xCD08;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xB2E4; &#xC0DD;&#xC0B0;. &#xC544; &#xC138;&#xD2B8; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178; &#xD39C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC0B0;&#xD654; &#xC190;&#xC0C1; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; C. elegans DA &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCF4;&#xD638;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; misfolding &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD65C;&#xB3D9;, &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xD655;&#xC99D; &#xC801;&#xC778; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; PD&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xD61C;&#xD0DD;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0BC; &#xC218; &#xC788;&#xB294; DA &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC190;&#xC2E4;&#xC758; &#xAC10;&#xC1C4;&#xC5D0; &#xC544; &#xC138;&#xD2B8; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178; &#xD39C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC758;&#xBBF8;.

&#xC544; &#xC138;&#xD2B8; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178; &#xD39C;&#xC758; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCC0;&#xC131; &#xC57D;&#xD654;.

La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo m&#xE1;s com&#xFA;n con aproximadamente 2% de las personas mayores de 65 a&#xF1;os que sufren de esta enfermedad. Los factores de riesgo para la enfermedad implican interacci&#xF3;n entre la a&#xFA;n poco definidos contribuyentes gen&#xE9;ticos y no gen&#xE9;ticos, pero parece que convergen en las v&#xED;as celulares que median mal plegamiento de prote&#xED;nas y el estr&#xE9;s oxidativo que conducen a la p&#xE9;rdida de neuronas dopamin&#xE9;rgicas. La identificaci&#xF3;n de cualquiera de los medicamentos nuevos o reutilizados que presentan beneficios para la disminuci&#xF3;n del da&#xF1;o neuronal dependiente de la edad que se produce en la EP es un objetivo importante de la investigaci&#xF3;n en curso mucho m&#xE1;s. Hemos explotado el nematodo Caenorhabditis elegans como modelo por el cual podr&#xED;a ser la capacidad neuroprotectora de acetaminof&#xE9;n r&#xE1;pidamente se eval&#xFA;a su eficacia en la atenuaci&#xF3;n de la dopamina (DA) neurodegeneraci&#xF3;n. Utilizando tres modelos neurodegenerativas independientes y establecidos en C. elegans, se ensayaron para acetaminofeno dependiente de rescate en respuesta a: (1) sobre-expresi&#xF3;n de la prote&#xED;na asociada a la EP, alfa-sinucle&#xED;na, (2) la exposici&#xF3;n aguda a 6-hidroxidopamina ( 6-OHDA), (3) el exceso de producci&#xF3;n intracelular DA debido a la sobre-expresi&#xF3;n de la enzima biosint&#xE9;tico DA, tirosina hidroxilasa (TH). Estos datos sugieren que el paracetamol proteg&#xED;a significativamente en C. elegans neuronas DA de los factores de estr&#xE9;s relacionados con el da&#xF1;o oxidativo, pero no mal plegamiento de prote&#xED;nas. En conjunto, estos estudios implican una actividad de acetaminofeno en la atenuaci&#xF3;n de la p&#xE9;rdida de neuronas DA que, tras los an&#xE1;lisis corroboran esenciales en los sistemas de mam&#xED;feros, puede representar un beneficio potencial para la enfermedad de Parkinson.

El acetaminofeno Aten&#xFA;a degeneraci&#xF3;n de las neuronas de dopamina en modelos animales de enfermedad de Parkinson

&#x8111;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x56FA;&#x6709;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x3002;&#x4F8B;&#x5982;&#xFF0C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x8FC1;&#x79FB;&#x7F3A;&#x9677;&#x5173;&#x8054;&#x4E0E;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#xFF0C;&#x5982; LIS1 &#x548C;&#x808C;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4E0E;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; Rac &#x9176;&#x548C;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#xFF0C;&#x548C;&#x60F3;&#x80CC;&#x540E;&#x76AE;&#x8D28;&#x7578;&#x5F62;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x766B;&#x75EB;&#x53D1;&#x4F5C;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5B83;&#x662F;&#x53EF;&#x4FE1; post-developmental &#x51FD;&#x6570;&#x7684;&#x7279;&#x5B9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x66F4;&#x77AC;&#x6001;&#x5F02;&#x5E38;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x6027;&#x8D28;&#x548C;&#x53EF;&#x80FD;&#x63A9;&#x76D6;&#x4E86;&#x53D1;&#x80B2;&#x5F02;&#x5E38;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x5177;&#x6709;&#x7167;&#x660E;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x6709;&#x522B;&#x4E8E;&#x53D1;&#x5C55;&#x6350;&#x6B3E;&#xFF0C;&#x79C0;&#x4E3D;&#x9690;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B; orthologs LIS1 &#x548C;&#x5B89;&#x57FA;&#x7A81;&#x89E6;&#x56CA;&#x6CE1;&#x8FD0;&#x8F93;&#x4E2D;&#x7684;&#x808C;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x8BE5;&#x7EBF;&#x866B;&#x4E0E;&#x529F;&#x80FD;&#x6539;&#x53D8;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x89C4;&#x8303; Rac &#x86CB;&#x767D;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x6210;&#x5458;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x5BF9; GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#xFF0C;&#x620A;&#x9C81;&#x68D2;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;Rac &#x7A81;&#x53D8;&#x4E5F;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x8FC7;&#x654F;&#x7684;&#x4E59;&#x9170;&#x80C6;&#x78B1;&#x916F;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x6D95;&#x706D;&#x5A01;&#xFF0C;&#x63ED;&#x9732;&#x6291;&#x5236;&#x4F20;&#x5BFC;&#x4E2D;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;RNA &#x5E72;&#x6270; Rac hypomorphs &#x900F;&#x9732;&#x534F;&#x540C;&#x589E;&#x6548;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0E;&#x808C;&#x7535;&#x673A;&#x590D;&#x6742;&#x4E00;&#x4E9B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x6240;&#x6709;&#x6210;&#x5458;&#x7684; Rac &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x4EA4;&#x4E92;&#x4E0E;&#x5047;&#x5B9A;&#x4F9D;&#x8D56; Rac &#x7684;&#x89C4;&#x4F8B;&#x7684;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x7F51;&#x7EDC;&#x4E00;&#x81F4;&#x5E76;&#x4E14;&#x8868;&#x660E;&#x4E00;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x8FDB;&#x884C;&#x5408;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x552F;&#x4E00;&#x7BA1;&#x8F96;&#x808C;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5B89;&#x57FA;&#x56CA;&#x6CE1;&#x8FD0;&#x8F93;&#x7EBF;&#x866B;&#x4E2D;&#x901A;&#x8FC7;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x540C;&#x6B65;&#x6027;&#x3002;

&#x9057;&#x4F20;&#x836F;&#x7406;&#x5B66;&#x5206;&#x6790;&#x4E2D;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x5B89;&#x57FA;&#x611F;&#x53D7;&#x5668; Rac &#x86CB;&#x767D;&#x663E;&#x793A; post-developmental &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

The nerve-cell cytoskeleton is essential for the regulation of intrinsic neuronal activity. For example, neuronal migration defects are associated with microtubule regulators, such as LIS1 and dynein, as well as with actin regulators, including Rac GTPases and integrins, and have been thought to underlie epileptic seizures in patients with cortical malformations. However, it is plausible that post-developmental functions of specific cytoskeletal regulators contribute to the more transient nature of aberrant neuronal activity and could be masked by developmental anomalies. Accordingly, our previous results have illuminated functional roles, distinct from developmental contributions, for Caenorhabditis elegans orthologs of LIS1 and dynein in GABAergic synaptic vesicle transport. Here, we report that C. elegans with function-altering mutations in canonical Rac GTPase-signaling-pathway members demonstrated a robust behavioral response to a GABA(A) receptor antagonist, pentylenetetrazole. Rac mutants also exhibited hypersensitivity to an acetylcholinesterase inhibitor, aldicarb, uncovering deficiencies in inhibitory neurotransmission. RNA interference targeting Rac hypomorphs revealed synergistic interactions between the dynein motor complex and some, but not all, members of Rac-signaling pathways. These genetic interactions are consistent with putative Rac-dependent regulation of actin and microtubule networks and suggest that some cytoskeletal regulators cooperate to uniquely govern neuronal synchrony through dynein-mediated GABAergic vesicle transport in C. elegans.

Pharmacogenetic analysis reveals a post-developmental role for Rac GTPases in Caenorhabditis elegans GABAergic neurotransmission.

Le cytosquelette des cellules nerveuses est essentielle pour la r&#xE9;gulation de l&#x26;#39;activit&#xE9; neuronale intrins&#xE8;que. Par exemple, des d&#xE9;fauts de migration neuronale sont associ&#xE9;s avec les r&#xE9;gulateurs des microtubules, comme LIS1 et la dyn&#xE9;ine, ainsi que des organismes de r&#xE9;glementation, y compris d&#x26;#39;actine GTPases Rac et int&#xE9;grines, et ont &#xE9;t&#xE9; pens&#xE9;s &#xE0; la base des crises d&#x26;#39;&#xE9;pilepsie chez les patients atteints de malformations corticales. Cependant, il est plausible que l&#x26;#39;apr&#xE8;s-d&#xE9;veloppement des fonctions de r&#xE9;glementation sp&#xE9;cifiques du cytosquelette contribuer &#xE0; la nature plus transitoire de l&#x26;#39;activit&#xE9; neuronale aberrante et pourrait &#xEA;tre masqu&#xE9;e par des anomalies du d&#xE9;veloppement. En cons&#xE9;quence, nos r&#xE9;sultats pr&#xE9;c&#xE9;dents ont mis en lumi&#xE8;re les r&#xF4;les fonctionnels, distinctes de contributions au d&#xE9;veloppement, pour Caenorhabditis elegans orthologues de LIS1 et la dyn&#xE9;ine dans le transport v&#xE9;siculaire synaptique GABAergique. Ici, nous d&#xE9;clarons que C. elegans avec la fonction qui alt&#xE8;rent des mutations dans canoniques Rac GTPase de signalisation de la voie-membres ont d&#xE9;montr&#xE9; une r&#xE9;ponse robuste &#xE0; un comportement GABA (A) un antagoniste des r&#xE9;cepteurs, pentyl&#xE8;net&#xE9;trazole. Mutants RAC a &#xE9;galement pr&#xE9;sent&#xE9; une hypersensibilit&#xE9; &#xE0; un inhibiteur de l&#x26;#39;ac&#xE9;tylcholinest&#xE9;rase, l&#x26;#39;aldicarbe, d&#xE9;tection d&#x26;#39;anomalies de la neurotransmission inhibitrice. Interf&#xE9;rence de l&#x26;#39;ARN ciblant hypomorphs Rac a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; des interactions synergiques entre le complexe dyn&#xE9;ine moteur et quelques-uns, mais pas tous, les membres de Rac-voies de signalisation. Ces interactions g&#xE9;n&#xE9;tiques sont compatibles avec putatif Rac-r&#xE9;gulation d&#xE9;pendante de l&#x26;#39;actine et microtubules r&#xE9;seaux et sugg&#xE8;rent que certains r&#xE9;gulateurs du cytosquelette coop&#xE9;rer de mani&#xE8;re unique r&#xE9;gissent synchronie neuronale par la dyn&#xE9;ine m&#xE9;di&#xE9;e par le transport des v&#xE9;sicules GABAergique chez C. elegans.

Analyse pharmacog&#xE9;n&#xE9;tique r&#xE9;v&#xE8;le un r&#xF4;le post-d&#xE9;veloppement pour les GTPases Rac dans la neurotransmission GABAergique Caenorhabditis elegans

Nervenzelle Zytoskeletts ist unerl&auml;sslich f&uuml;r die Regulierung der systeminternen neuronale Aktivit&auml;t. Beispielsweise der neuronalen Migration M&auml;ngel sind verbunden mit Microtubule-Regulatoren, wie LIS1 und Dynein, sowie mit dem Aktin-Regulatoren, einschlie&szlig;lich Rac GTPases und Integrine, und haben gedacht worden, um epileptische Anf&auml;lle bei Patienten mit kortikalen Fehlbildungen zugrunde liegen. Jedoch ist es plausibel, dass post-developmental Funktionen von bestimmten Zytoskelett Regulierungsbeh&ouml;rden mehr vor&uuml;bergehender Natur aberrante neuronaler Aktivit&auml;t zur und mit Entwicklungsanomalien maskiert werden konnte. Dementsprechend haben unsere bisherigen Ergebnisse beleuchtete Funktionsrollen, entwicklungsbedingte Beitr&auml;ge f&uuml;r Caenorhabditis Elegans Orthologen LIS1 und Dynein in GABAergic synaptische Vesikel Transport unterscheidet. Wir berichten hier, dass C. Elegans mit Funktion ver&auml;ndern Mutationen im kanonischen Rac GTPase-Signalisierung-Weg-Mitglieder nachgewiesen eine robuste Verhaltens Reaktion auf einen GABA(A)-Rezeptor-Antagonisten, Pentylenetetrazole. RAC Mutanten stellte auch &Uuml;berempfindlichkeit gegen ein Acetylcholinesterase-Hemmer, Aldicarb, Aufdeckung von M&auml;ngeln in inhibitorischen Neurotransmission. RNA-Interferenz f&uuml;r Rac Hypomorphs zeigte synergistische Wechselwirkungen zwischen der Dynein-motor-komplex und einige, aber nicht f&uuml;r alle Mitglieder des Rac-Signalisierung Wege. Diese genetischen Interaktionen stehen im Einklang mit vermeintlichen Rac-abh&auml;ngige Verordnung Aktin und Microtubule Netze und schlagen vor, da&szlig; einige Zytoskelett Regulierungsbeh&ouml;rden zusammenarbeiten, um neuronale Synchronit&auml;t durch Dynein-vermittelte GABAergic Vesikel Transport in C. Elegans eindeutig zu Regeln.

Pharmakogenomische Analyse zeigt eine post-developmental Rolle f&uuml;r Rac GTPases in Caenorhabditis Elegans GABAergic Neurotransmission.

Il citoscheletro della cellula nervosa &egrave; essenziale per la regolazione delle attivit&agrave; neuronali intrinseche. Per esempio, difetti di migrazione neuronale sono associati con regolatori di microtubuli, come LIS1 e dineina, nonch&eacute; con regolatori di actina, compreso Rac GTPases e integrine e hanno pensati a sottendono alla crisi epilettiche in pazienti con malformazioni corticali. Tuttavia, &egrave; plausibile che post-developmental funzioni dei regolatori specifici citoscheletriche contribuiscono alla natura pi&ugrave; transitoria dell&#39;attivit&agrave; neuronale aberrante e potrebbero essere mascherate da anomalie dello sviluppo. Di conseguenza, i nostri risultati precedenti hanno illuminati ruoli funzionali, distinti da contributi dello sviluppo, per Caenorhabditis elegans orthologs LIS1 e dineina nei trasporti Vescicola sinaptica GABAergico. Qui, segnaliamo che c. elegans con funzione di alterazione mutazioni nei membri Rac GTPase-signaling pathway Canonici ha dimostrato una robusta risposta comportamentale di un antagonista del recettore GABA(A), pentylenetetrazole. RAC mutanti anche esposti ipersensibilit&agrave; ad un inibitore dell&#39;acetilcolinesterasi, aldicarb, scoprendo le carenze nella neurotrasmissione inibitoria. RNA interference targeting Rac hypomorphs rivelato interazioni sinergiche tra il complesso motore dineina e alcuni, ma non tutti, i membri del Rac-signaling pathways. Queste interazioni genetiche sono coerenti con regolazione Rac-dipendente putativo di actina e i microtubuli reti e suggeriscono che alcuni regolatori citoscheletrici cooperano per governare in modo univoco la sincronia neuronale attraverso la dineina-mediata di trasporto vescicola GABAergico in c. elegans.

Analisi farmacogenetica rivelano un ruolo post-developmental per Rac GTPases in Caenorhabditis elegans GABAergic neurotrasmissione.

&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306F;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x305F;&#x3068;&#x3048;&#x3070;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x904A;&#x8D70;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;LIS1&#x3068;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x5F53;&#x5C40;&#x3068;&#x306E;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x3001;Rac&#x306E;GTP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#xB7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3001;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x5947;&#x5F62;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x3066;&#x3093;&#x304B;&#x3093;&#x767A;&#x4F5C;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x304D;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x30DD;&#x30B9;&#x30C8;&#xB7;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x3088;&#x308A;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306A;&#x6027;&#x8CEA;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x59A5;&#x5F53;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x767A;&#x9054;&#x7570;&#x5E38;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30DE;&#x30B9;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;GABA&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5C0F;&#x80DE;&#x8F38;&#x9001;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;LIS1&#x3068;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x7DDA;&#x866B;Caenorhabditis elegans&#x306E;&#x30AA;&#x30EB;&#x30BD;&#x30ED;&#x30B0;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x8CA2;&#x732E;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x3001;&#x70B9;&#x706F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6A19;&#x6E96;&#x7684;&#x306A;Rac&#x306E;GTP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;-&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3067;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5909;&#x3048;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x7DDA;&#x866B;C. elegans&#x306F;&#x3001;GABA&#x306B;&#x5805;&#x7262;&#x306A;&#x884C;&#x52D5;&#x53CD;&#x5FDC;&#xFF08;&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3001;&#x30DA;&#x30F3;&#x30C1;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; Rac&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6291;&#x5236;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x66B4;&#x304F;&#x3001;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x30B3;&#x30EA;&#x30F3;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B8;&#x30AB;&#x30EB;&#x30D6;&#x306B;&#x904E;&#x654F;&#x75C7;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; Rac&#x306E;hypomorphs&#x3092;&#x6A19;&#x7684;RNA&#x5E72;&#x6E09;&#x306F;&#x3001;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3068;RAC-&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x3001;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E57;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x3068;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x63A8;&#x5B9A;RAC-&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x3068;&#x6574;&#x5408;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x5F53;&#x5C40;&#x304C;&#x72EC;&#x81EA;&#x306B;&#x7DDA;&#x866B;C. elegans&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x5A92;&#x4ECB;GABA&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x5C0F;&#x80DE;&#x8F38;&#x9001;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x540C;&#x671F;&#x3092;&#x7BA1;&#x7406;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5354;&#x529B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x85AC;&#x7406;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x89E3;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x7DDA;&#x866B;&#xFF08;Caenorhabditis elegans&#xFF09;GABA&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Rac&#x306E;GTP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30DD;&#x30B9;&#x30C8;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;

&#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; cytoskeleton &#xB0B4;&#xC7A5; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xACB0;&#xD568; microtubule &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;, LIS1 &#xD68C;, &#xB4F1; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xB9D0;&#xB77C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;, Rac GTPases &#xB4F1; integrins, &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xBA70; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xAE30;&#xD615; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC04; &#xC9C8; &#xBC1C;&#xC791;&#xC758; &#xAE30;&#xCD08;&#xAC00; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xD2B9;&#xC815; cytoskeletal &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xC758; post-developmental &#xAE30;&#xB2A5; &#xD0C8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xB354; &#xACFC;&#xB3C4; &#xD2B9;&#xC131;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC608;&#xC678; &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD06C; &#xC218; &#xADF8;&#xB7F4; &#xB4EF; &#xD558; &#xAC8C;. &#xC774; &#xB530;&#xB77C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xACB0;&#xACFC; &#xC870;&#xBA85;&#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC5ED;&#xD560;, LIS1 &#xBC0F; GABAergic &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC18C;&#xD3EC; &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD68C; Caenorhabditis elegans orthologs&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xAE30;&#xC5EC; &#xB2E4; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD568;&#xC218; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC73C;&#xB85C; C. elegans&#xB97C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xC815;&#xC2DD; Rac GTPase &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC2DC;&#xC5F0; GABA(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC801;, pentylenetetrazole&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xD589;&#xB3D9; &#xC751;&#xB2F5;. Rac &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC804;&#xC2DC; &#xACFC;&#xBBFC;&#xC131; acetylcholinesterase &#xC5B5;&#xC81C; &#xBB3C;, aldicarb, &#xACB0;&#xD568; &#xC5B5;&#xC81C; neurotransmission&#xC5D0; &#xC7A0;&#xBCF5; &#xD558;. Rac hypomorphs&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; RNA &#xAC04;&#xC12D; Rac &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;, &#xD68C;&#xC6D0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD68C; &#xBAA8;&#xD130; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC0AC;&#xC774; &#xACE0; &#xC77C;&#xBD80;, &#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB9D0;&#xB77C;&#xC640; microtubule &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xC758; putative Rac&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xADDC;&#xC81C;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294; &#xBC0F; &#xC77C;&#xBD80; cytoskeletal &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xACE0;&#xC720; &#xD558; &#xAC8C; &#xC801;&#xC6A9; C. elegans&#xC5D0; GABAergic &#xAE30; &#xC804;&#xC1A1; &#xD68C; &#xC911;&#xC7AC;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xACBD; synchrony &#xD611;&#xC870;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Pharmacogenetic &#xBD84;&#xC11D; Caenorhabditis elegans GABAergic neurotransmission&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; Rac GTPases &#xC704;&#xD55C; post-developmental &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;.

El citoesqueleto de las c&#xE9;lulas nerviosas es esencial para la regulaci&#xF3;n de la actividad neuronal intr&#xED;nseca. Por ejemplo, defectos de migraci&#xF3;n neuronal se asocian con los reguladores de los microt&#xFA;bulos, como LIS1 y dine&#xED;na, as&#xED; como con los reguladores de actina, incluyendo GTPasas Rac y las integrinas, y se han pensado que la base de las crisis epil&#xE9;pticas en pacientes con malformaciones corticales. Sin embargo, es posible que despu&#xE9;s del desarrollo de las funciones espec&#xED;ficas reguladores del citoesqueleto contribuyen a la naturaleza m&#xE1;s transitoria de actividad neuronal aberrante y podr&#xED;a ser enmascarada por anomal&#xED;as del desarrollo. En consecuencia, nuestros resultados anteriores han arrojado luz sobre los roles funcionales, distintas de las contribuciones en el desarrollo, para Caenorhabditis elegans orthologs de LIS1 y dine&#xED;na en el transporte de ves&#xED;culas sin&#xE1;pticas GABA&#xE9;rgicas. En este caso, nos informan de que C. elegans, con alteraci&#xF3;n de la funci&#xF3;n de las mutaciones en can&#xF3;nicos Rac GTPasa de la v&#xED;a de se&#xF1;alizaci&#xF3;n miembros demostraron una respuesta contundente a un comportamiento GABA (A) antagonista de los receptores, pentilentetrazol. Rac mutantes tambi&#xE9;n mostraron hipersensibilidad a un inhibidor de la acetilcolinesterasa, el aldicarb, la detecci&#xF3;n de deficiencias en la neurotransmisi&#xF3;n inhibitoria. La interferencia del ARN dirigida hypomorphs Rac revel&#xF3; interacciones sin&#xE9;rgicas entre el complejo dine&#xED;na motor y algunos, pero no todos, los miembros de Rac-las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n. Estas interacciones gen&#xE9;ticas son consistentes con la supuesta Rac-dependen de la regulaci&#xF3;n de la actina y las redes de microt&#xFA;bulos, y sugieren que algunos reguladores del citoesqueleto cooperar para regular &#xFA;nicamente la sincron&#xED;a neuronal a trav&#xE9;s de dine&#xED;na mediada por el transporte de ves&#xED;culas GABA&#xE9;rgica en C. elegans.

El an&#xE1;lisis farmacogen&#xE9;tico revela un papel post-desarrollo de GTPasas Rac en Caenorhabditis elegans neurotransmisi&#xF3;n GABA&#xE9;rgica

&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6811;&#x7A81;&#x3001; &#x8F74;&#x7A81;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6;&#x7684;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x7684;&#x5C3A;&#x5BF8;&#x53EF;&#x590D;&#x7528;&#x6307;&#x5B9A;&#x7684;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7C7B;&#x578B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5B83;&#x4ECD;&#x7136;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x6784;&#x5982;&#x4F55;&#x83B7;&#x5F97;&#x5176;&#x5C3A;&#x5BF8;&#x7CBE;&#x786E;&#x7684;&#x957F;&#x5EA6;&#x548C;&#x76F4;&#x5F84;&#x3002;&#x540C;&#x6837;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4ECD;&#x7136;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x5982;&#x4F55;&#x6D3B;&#x8DC3;&#x533A;&#x6570;&#x76EE;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x662F;&#x6307;&#x5B9A;&#x7684;&#x76F8;&#x5BF9;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D; boutons &#x7684;&#x7CBE;&#x786E;&#x5C3A;&#x5BF8;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x6587;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC1;&#x660E; S6 &#x6FC0;&#x9176; (S6K) &#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x5230;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D;&#x6D3B;&#x52A8;&#x533A;&#x3002;&#x5177;&#x4F53;&#x6765;&#x8BF4;&#xFF0C;S6K colocalizes &#x4E0E;&#x7A81;&#x89E6;&#x86CB;&#x767D; Bruchpilot (Brp) &#x548C;&#x8981;&#x6C42; Brp &#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x533A;&#x57DF;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7136;&#x540E;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D; PDK1 &#x63A7;&#x5236;&#x7A81;&#x89E6; bouton &#x5927;&#x5C0F;&#x3001; &#x6D3B;&#x52A8;&#x533A;&#x57DF;&#x53F7;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D; bouton &#x6570;&#x4E0B;&#x6E38;&#xFF0C;S6K &#x51FD;&#x6570;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8BC1;&#x660E; PDK1 &#x4E5F;&#x662F;&#x7A81;&#x89E6;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x5B83;&#x66F4;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x5730;&#x5206;&#x53D1;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6; S6K &#x54CD;&#x5E94;&#x672C;&#x5730;&#x80DE;&#x5916;&#x8425;&#x517B;&#x548C;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x7A81;&#x89E6;&#x53D1;&#x80B2;&#x5927;&#x5C0F;&#x89C4;&#x683C;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5927;&#x5C0F;&#x3001; bouton &#x5927;&#x5C0F;&#x3001; &#x6D3B;&#x52A8;&#x533A;&#x57DF;&#x6570;&#x76EE;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x6A21;&#x5F0F;&#x3002;

S6 &#x6FC0;&#x9176;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D;&#x6D3B;&#x52A8;&#x533A;&#x548C;&#x4E0E; PDK1 &#x63A7;&#x5236;&#x7A81;&#x89E6;&#x53D1;&#x5C55;&#x804C;&#x80FD;&#x3002;

The dimensions of neuronal dendrites, axons, and synaptic terminals are reproducibly specified for each neuron type, yet it remains unknown how these structures acquire their precise dimensions of length and diameter. Similarly, it remains unknown how active zone number and synaptic strength are specified relative the precise dimensions of presynaptic boutons. In this paper, we demonstrate that S6 kinase (S6K) localizes to the presynaptic active zone. Specifically, S6K colocalizes with the presynaptic protein Bruchpilot (Brp) and requires Brp for active zone localization. We then provide evidence that S6K functions downstream of presynaptic PDK1 to control synaptic bouton size, active zone number, and synaptic function without influencing presynaptic bouton number. We further demonstrate that PDK1 is also a presynaptic protein, though it is distributed more broadly. We present a model in which synaptic S6K responds to local extracellular nutrient and growth factor signaling at the synapse to modulate developmental size specification, including cell size, bouton size, active zone number, and neurotransmitter release.

S6 kinase localizes to the presynaptic active zone and functions with PDK1 to control synapse development.

Les dimensions des terminaux synaptiques neuronales dendrites et axones sont reproductibles sp&eacute;cifi&eacute;es pour chaque type de neurone, mais on ne sait toujours pas comment ces structures acqui&egrave;rent leurs dimensions pr&eacute;cises de la longueur et le diam&egrave;tre. De m&ecirc;me, il reste inconnu Comment active num&eacute;ro de zone et de la force synaptique est parent sp&eacute;cifi&eacute; les dimensions pr&eacute;cises de boutons pr&eacute;synaptiques. Dans cet article, nous d&eacute;montrons que la S6 kinase (S6K) se localise &agrave; la zone active pr&eacute;synaptique. Plus pr&eacute;cis&eacute;ment, S6K putative avec la prot&eacute;ine pr&eacute;synaptique Bruchpilot (Brp) et n&eacute;cessite de Brp pour la localisation de la zone active. Nous fournissons alors preuve qui fonctionne S6K en aval de pr&eacute;synaptique PDK1 pour contr&ocirc;ler la taille du bouton synaptique, le num&eacute;ro de zone active et fonction synaptique sans influencer le nombre de bouton pr&eacute;synaptique. Par ailleurs, nous d&eacute;montrent que PDK1 est &eacute;galement une prot&eacute;ine pr&eacute;synaptique, bien qu&#39;il soit distribu&eacute; plus largement. Nous pr&eacute;sentons un mod&egrave;le dans lequel S6K synaptique r&eacute;pond aux nutriments extracellulaire locale et de la signalisation au niveau de la synapse pour moduler la sp&eacute;cification de la taille du d&eacute;veloppement, y compris la taille des cellules, la taille du bouton, num&eacute;ro de zone active et la lib&eacute;ration des neurotransmetteurs du facteur de croissance.

S6 kinase se localise &agrave; la zone active pr&eacute;synaptique et fonctions avec PDK1 pour contr&ocirc;ler le d&eacute;veloppement de la synapse.

Die Abmessungen des neuronalen Dendriten, Axone und synaptische Terminals werden reproduzierbar f&uuml;r jedes Neuron-Typ angegeben, aber es bleibt unklar, wie diese Strukturen ihre exakte Abmessungen von L&auml;nge und Durchmesser erwerben. Ebenso bleibt unbekannt wie aktiv Zonennummer und synaptische St&auml;rke sind angegebene Relative die genauen Abmessungen des pr&auml;synaptischen Bottoni. In diesem Beitrag zeigen wir, dass S6 Kinase (S6K) der pr&auml;synaptischen aktive Zone lokalisiert. Insbesondere S6K colocalizes mit dem pr&auml;synaptischen Protein Bruchpilot (Brp) und Brp f&uuml;r die aktive Zone Lokalisierung erfordert. Wir liefern dann Beweis, S6K Funktionen stromabw&auml;rts des pr&auml;synaptischen PDK1 synaptische Bouton Gr&ouml;&szlig;e, Anzahl der aktiven Zone und synaptische Funktion zu steuern, ohne Beeinflussung der pr&auml;synaptischen Bouton Anzahl. Wir zeigen weiter, dass PDK1 auch eine pr&auml;synaptische Protein, obwohl es breiter verteilt wird. Wir pr&auml;sentieren ein Modell in dem synaptischen S6K auf lokale extrazellul&auml;re N&auml;hrstoff- und Wachstumsfaktor Signalisierung an der Synapse Entwicklungsst&ouml;rungen Gr&ouml;&szlig;enangabe reagiert, Zellengr&ouml;&szlig;e Bouton Gr&ouml;&szlig;e, Anzahl der aktiven Zone und Neurotransmitter-Freisetzung zu modulieren.

S6 Kinase lokalisiert die pr&auml;synaptische aktive Zone und Funktionen mit PDK1 Synapse Entwicklung zu steuern.

Le dimensioni dei terminali sinaptici, assoni e dendriti neuronali riproducibile sono specificate per ogni tipo di neurone, ma rimane sconosciuto come queste strutture acquisiscono loro precise dimensioni di lunghezza e diametro. Allo stesso modo, rimane sconosciuto numero di zona come attivo e la forza sinaptica &egrave; parente specificato le dimensioni precise di boutons presinaptica. In questa carta, dimostreremo che S6 chinasi (S6K) si localizza nella zona attiva presinaptica. In particolare, S6K colocalizza con la proteina presinaptica Bruchpilot (Brp) e richiede Brp per localizzazione zona attiva. Forniamo quindi prove che funzioni S6K a valle di PDK1 presinaptica per controllare la dimensione bouton sinaptico, il numero di zona attiva e funzione sinaptica senza influenzare il numero bouton presinaptica. Noi dimostrare ulteriormente che PDK1 &egrave; anche una proteina presinaptica, anche se &egrave; distribuito in modo pi&ugrave; ampio. Vi presentiamo un modello in cui S6K synaptic risponde al locali nutrienti extracellulari e fattore di crescita di segnalazione presso la sinapsi per modulare specifica della dimensione dello sviluppo, tra cui cell size, dimensione bouton, numero di zona attiva e rilascio di neurotrasmettitore.

S6 chinasi localizza la zona attiva presinaptica e funzioni con PDK1 per controllare lo sviluppo di sinapsi.

&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6A39;&#x72B6;&#x7A81;&#x8D77;&#x30FB;&#x8EF8;&#x7D22;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x7AEF;&#x5B50;&#x30FB;&#x5BF8;&#x6CD5;&#x306F;&#x4E00;&#x5869;&#x57FA;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x3054;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x6307;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x307E;&#x3060;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x4F53;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x5BF8;&#x6CD5;&#x306E;&#x9577;&#x3055;&#x3068;&#x76F4;&#x5F84;&#x3092;&#x53D6;&#x5F97;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3002;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x30BE;&#x30FC;&#x30F3;&#x6570;&#x4E0D;&#x660E;&#x3068;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5F37;&#x5EA6;&#x307E;&#x307E;&#x6307;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x76F8;&#x5BFE;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D42;&#x672B;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x5BF8;&#x6CD5;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7A3F;&#x3067;&#x306F;, &#x6211;&#x3005; S6 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; (S6K) &#x3059;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D42;&#x672B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; &#x30BE;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3092;&#x30C7;&#x30E2;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;S6K &#x30D7;&#x30EC;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x86CB;&#x767D; Bruchpilot (Brp) &#x3092; colocalizes&#x3001;Brp &#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; &#x30BE;&#x30FC;&#x30F3; &#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x7528;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x524D;&#x30D6;&#x30FC;&#x30C8;&#x30F3;&#x6570;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x306A;&#x304F;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9; &#x30D6;&#x30FC;&#x30C8;&#x30F3; &#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x30BE;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x6570;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x524D; PDK1 S6K &#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x3088;&#x308A;&#x5E83;&#x304F;&#x5206;&#x5E03;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C; PDK1 &#x3082;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3082;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9; S6K &#x304C;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EB;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x6804;&#x990A;&#x7D20;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x3067;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x7269;&#x8CEA;&#x653E;&#x51FA;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x30BE;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x6570;&#x3084;&#x30D6;&#x30FC;&#x30C8;&#x30F3; &#x30B5;&#x30A4;&#x30BA; &#x30BB;&#x30EB; &#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x767A;&#x9054;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x4ED5;&#x69D8;&#x3092;&#x5909;&#x8ABF;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

S6 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D42;&#x672B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; &#x30BE;&#x30FC;&#x30F3;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x5236;&#x5FA1;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x958B;&#x767A; PDK1 &#x3092;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC2E0;&#xACBD; dendrites &#xCD95; &#xC0AD;, &#xBC0F; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110;&#xC758; &#xD06C;&#xAE30;&#xB294; &#xC815;&#xC758;&#xC0C1; &#xAC01; &#xB274;&#xB7F0; &#xC720;&#xD615;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xC815; &#xB41C; &#xC544;&#xC9C1; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD6C;&#xC870; &#xAE38;&#xC774; &#xC9C1;&#xACBD;&#xC758; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xD06C;&#xAE30;&#xB97C; &#xD68D;&#xB4DD; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C;, &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xD65C;&#xC131; &#xC601;&#xC5ED; &#xBC88;&#xD638;&#xC640; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xAC15;&#xB3C4; &#xC720;&#xC9C0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC9C0;&#xC815; &#xB41C; &#xC0C1;&#xB300; presynaptic boutons&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xD06C;&#xAE30;&#xB294;. &#xC774; &#xB17C;&#xBB38;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294;, S6 kinase (S6K) presynaptic &#xD65C;&#xC131; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0; localizes &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788;, S6K presynaptic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Bruchpilot (Brp)&#xC640; colocalizes &#xBC0F; &#xD65C;&#xC131; &#xC601;&#xC5ED; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; Brp &#xD544;&#xC694;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB2E4;&#xC74C; &#xC99D;&#xAC70; presynaptic PDK1 presynaptic bouton &#xBC88;&#xD638;&#xB97C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; bouton &#xD06C;&#xAE30;, &#xD65C;&#xC131; &#xC601;&#xC5ED; &#xBC88;&#xD638; &#xBC0F; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xC758; &#xD558;&#xB958; S6K &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xB354; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xBC30;&#xD3EC; &#xCD94;&#xAC00; PDK1 presynaptic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC774;&#xAE30;&#xB3C4; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; S6K &#xC9C0;&#xBC29; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC601;&#xC591;&#xC18C;&#xC640; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xD06C;&#xAE30; &#xC0AC;&#xC591;, &#xC140; &#xD06C;&#xAE30;, bouton &#xD06C;&#xAE30;, &#xD65C;&#xC131; &#xC601;&#xC5ED; &#xBC88;&#xD638;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xB2EC; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xBC29;&#xCD9C; &#xB4F1;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5; &#xD558;&#xB294; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC81C;&#xC2DC;.

S6 kinase localizes presynaptic &#xD65C;&#xC131; &#xC601;&#xC5ED;&#xACFC; &#xB0C5; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; PDK1 &#xD568;&#xC218;&#xC5D0;.

Las dimensiones de los terminales sin&aacute;pticos, axones y dendritas neuronales reproducible se especifican para cada tipo de neurona, sin embargo, desconoce c&oacute;mo estas estructuras adquieren sus dimensiones precisas de la longitud y di&aacute;metro. Asimismo, sigue siendo desconocido n&uacute;mero de zona la actividad y fuerza sin&aacute;ptica es pariente especificado las dimensiones precisas de botones presin&aacute;pticos. En este trabajo demostramos que quinasa S6 (S6K) se localiza en la zona activa presin&aacute;ptica. Espec&iacute;ficamente, S6K colocalizes con la prote&iacute;na presin&aacute;ptica Bruchpilot (Brp) y requiere de Brp para la localizaci&oacute;n de la zona activa. A continuaci&oacute;n Proporcionamos evidencia que funciona S6K aguas abajo de PDK1 presin&aacute;pticos controlar bouton sin&aacute;ptica tama&ntilde;o, n&uacute;mero de la zona activa y funci&oacute;n sin&aacute;ptica sin influir en el n&uacute;mero de bouton presin&aacute;ptica. Adem&aacute;s demostramos que PDK1 es tambi&eacute;n una prote&iacute;na presin&aacute;ptica, aunque se distribuye m&aacute;s ampliamente. Se presenta un modelo en el cual S6K sin&aacute;ptica responde a local nutrientes extracelular y factor de crecimiento de se&ntilde;alizaci&oacute;n para modular la especificaci&oacute;n del tama&ntilde;o del desarrollo, incluyendo el tama&ntilde;o de celda, bouton tama&ntilde;o, n&uacute;mero de la zona activa y liberaci&oacute;n de neurotransmisores en la sinapsis.

Quinasa S6 se localiza la zona activa presin&aacute;ptico y funciones con PDK1 para controlar el desarrollo de la sinapsis.

&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B; prodegenerative&#xFF0C;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6E90;&#x6027;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6846;&#x67B6;&#x5728;&#x679C;&#x8747;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x808C;&#x8089;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E2D;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC1;&#x660E;&#x679C;&#x8747;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; (eiger&#xFF09; &#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B50;&#x96C6;&#x7684;&#x5916;&#x5468;&#x795E;&#x7ECF;&#x80F6;&#x8D28;&#xFF0C;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; &#x53D7;&#x4F53; (&#x4F53;) &#x6D1E;&#x7403;&#x9677;&#x6C99;&#x5751;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;NMJ &#x53D8;&#x6027;&#x5F15;&#x8D77;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x8840;&#x5F71;/&#x951A;&#x9AA8;&#x67B6;&#x88AB;&#x6291;&#x5236;&#x7531; eiger &#x7A81;&#x53D8;&#x6216; eiger &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x5185;&#x5916;&#x56F4;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B50;&#x96C6;&#x3002;&#x6D1E;&#x7403;&#x9677;&#x6C99;&#x5751;&#x4E2D;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x4E22;&#x5931;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x9020;&#x6210;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x5236;&#x6B62;&#xFF0C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6E90;&#x6027; prodegenerative &#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;JNK &#x548C; NF&kappa;&beta; &#x90FD;&#x4E0D;&#x662F;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684; prodegenerative &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E3A;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x5668;&#x548C;&#x6548;&#x5E94;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#xFF0C;Dronc &#x53CA;&#x5E94;&#x8BFE;&#x7A0E;&#x54C1;&#x8BB8;&#x53EF;&#x8BC1;-1&#xFF0C;&#x53C2;&#x4E0E;&#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x6D88;&#x8017;&#x81ED;&#x6C27;&#x5C42;&#x8F74;&#x7A81;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5236;&#x6B62;&#x53D8;&#x6027;&#x7A81;&#x53D8;&#x5728;&#x679C;&#x8747; Bcl-2 (debcl)&#x3001; &#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x548C;&#x62A5;&#x544A;-1 (&#x6DF1;&#x8272;)&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x94FE;&#x63A5;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E0E;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x5728;&#x5176;&#x4ED6;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x4E00;&#x6837;&#x3002;

Glial &#x6D3E;&#x751F; prodegenerative &#x5728;&#x679C;&#x8747;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x808C;&#x8089;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

We provide evidence for a prodegenerative, glial-derived signaling framework in the Drosophila neuromuscular system that includes caspase and mitochondria-dependent signaling. We demonstrate that Drosophila TNF-Î± (eiger) is expressed in a subset of peripheral glia, and the TNF-Î± receptor (TNFR), Wengen, is expressed in motoneurons. NMJ degeneration caused by disruption of the spectrin/ankyrin skeleton is suppressed by an eiger mutation or by eiger knockdown within a subset of peripheral glia. Loss of wengen in motoneurons causes a similar suppression providing evidence for glial-derived prodegenerative TNF-Î± signaling. Neither JNK nor NFÎºÎ² is required for prodegenerative signaling. However, we provide evidence for the involvement of both an initiator and effector caspase, Dronc and Dcp-1, and mitochondrial-dependent signaling. Mutations that deplete the axon and nerve terminal of mitochondria suppress degeneration as do mutations in Drosophila Bcl-2 (debcl), a mitochondria-associated protein, and Apaf-1 (dark), which links mitochondrial signaling with caspase activity in other systems.

Glial-derived prodegenerative signaling in the Drosophila neuromuscular system.

Nous fournissons des preuves pour un prodegenerative, cadre de signalisation gliales d&eacute;riv&eacute; dans le syst&egrave;me neuromusculaire de drosophile qui inclut des caspases et mitochondries-d&eacute;pendante de signalisation. Nous d&eacute;montrons que Drosophila TNF-&alpha; (eiger) s&#39;exprime dans un sous-ensemble de cellules gliales p&eacute;riph&eacute;rique et le r&eacute;cepteur du TNF-&alpha; (TNF), Wengen, s&#39;exprime dans les motoneurones. D&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence NMJ caus&eacute;e par la rupture du squelette spectrine/ankyrin est supprim&eacute;e par une mutation de l&#39;eiger ou en d&eacute;fiant eiger dans un sous-ensemble de cellules gliales p&eacute;riph&eacute;riques. Perte de wengen dans les motoneurones provoque une suppression similaire prouvant pour la signalisation de TNF-&alpha; gliales d&eacute;riv&eacute;s prodegenerative. JNK ni NF&kappa;&beta; est requis pour la signalisation des prodegenerative. Cependant, nous fournissons des preuves de l&#39;implication d&#39;un initiateur et un effecteur caspase, Dronc et Dcp-1 et mitochondriale-d&eacute;pendante de signalisation. Mutations qui appauvrissent l&#39;axone et terminal des mitochondries de nerf suppriment d&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence comme le font les mutations dans la drosophile Bcl-2 (debcl), une prot&eacute;ine associ&eacute;e aux mitochondries et Apaf-1 (noir), qui relie la signalisation mitochondriale avec activit&eacute; de caspase dans d&#39;autres syst&egrave;mes.

Prodegenerative d&eacute;riv&eacute;s de glial de signalisation dans le syst&egrave;me neuromusculaire de la drosophile.

Wir liefern Beweis f&uuml;r eine Prodegenerative, Gliazellen abgeleitete Signalling Rahmen in Drosophila neuromuskul&auml;re System, das Caspase und Mitochondrien-abh&auml;ngige Signalisierung umfasst. Wir zeigen, dass Drosophila TNF-&alpha; (Eiger) sich in einer Teilmenge des peripheren Glia &auml;u&szlig;ert und der TNF-&alpha;-Rezeptor (TNFR), Wengen, sich in Motoneurons dr&uuml;ckt. NMJ Degeneration verursacht durch Unterbrechung des Skeletts Spektrin/Ankyrin wird durch eine Mutation Eiger oder Eiger Niederschlag in eine Teilmenge der peripheren Glia unterdr&uuml;ckt. Verlust von Wengen in Motoneurons f&uuml;hrt eine &auml;hnliche Unterdr&uuml;ckung den Nachweis f&uuml;r die Gliazellen abgeleitete Prodegenerative TNF-&alpha;-Signalisierung. JNK weder NF&kappa;&beta; ist f&uuml;r Prodegenerative Signalisierung erforderlich. Wir bieten jedoch Beweise f&uuml;r die Beteiligung der Initiator sowohl Effektor Caspase, Dronc und Dcp-1,- und mitochondrial-abh&auml;ngige Signaltechnik. Mutationen, die zum Abbau des Axon und nerve Terminal der Mitochondrien unterdr&uuml;cken Entartung, wie Mutationen in Drosophila Bcl-2 (Debcl), eine Mitochondrien-assoziierte Protein und Apaf-1 (dunkel), die mitochondriale signalisieren mit Caspase-Aktivit&auml;t in anderen Systemen verbindet.

Glial abgeleitete Prodegenerative signalisieren in der Taufliege neuromuskul&auml;re System.

Forniamo prove per un prodegenerative, quadro segnalazione gliali derivata nel sistema neuromuscolare della drosofila che include caspase e mitocondri-dipendente di segnalazione. Dimostriamo che drosofila TNF-&alpha; (eiger) &egrave; espressa in un sottoinsieme di glia periferico, ed il recettore TNF-&alpha; (TNFR), Wengen, &egrave; espressa in motoneuroni. Degenerazione NMJ causata dalla rottura dello scheletro spettrina/ankyrin &egrave; soppressa da una mutazione di eiger o da eiger atterramento all&#39;interno di un sottoinsieme di glia periferica. La perdita di wengen in motoneuroni determina una simile soppressione fornire prove per glial derivato prodegenerative segnalazione di TNF-&alpha;. JNK n&eacute; NF&kappa;&beta; &egrave; necessaria per la segnalazione prodegenerative. Tuttavia, forniamo prove del coinvolgimento di caspasi effettrici sia un iniziatore, Dronc e Dcp-1 e segnalazione mitocondriale-dipendente. Mutazioni che riducono l&#39;assone e nervo terminale dei mitocondri sopprimono degenerazione come mutazioni nella Drosophila Bcl-2 (debcl), una proteina associata di mitocondri e Apaf-1 (scuro), che collega la segnalazione mitocondriale con attivit&agrave; di caspase in altri sistemi.

Glial-derivati prodegenerative segnalazione nel sistema neuromuscolare della drosofila.

Prodegenerative&#x3001;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7531;&#x6765;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30D5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30E0;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF; &#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x795E;&#x7D4C;&#x7B4B;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8; TNF-&alpha; (eiger) &#x672B;&#x68A2;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C; TNF &alpha; &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &#xFF08;TNFR&#xFF09; &#x30F4;&#x30A7;&#x30F3;&#x30B2;&#x30F3;&#x3001;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;/&#x30A2;&#x30F3;&#x30AD;&#x30EA;&#x30F3; &#x30B9;&#x30B1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x7834;&#x58CA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B; NMJ &#x5909;&#x6027;&#x306F;&#x30A2;&#x30A4;&#x30AC;&#x30FC;&#x5909;&#x7570;&#x3084;&#x30A2;&#x30A4;&#x30AC;&#x30FC; &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x672B;&#x68A2;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x5185;&#x3067;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30F4;&#x30A7;&#x30F3;&#x30B2;&#x30F3;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x3001;TNF &alpha; &#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7531;&#x6765; prodegenerative &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;JNK &#x3082; NF&kappa;&beta; &#x3082; prodegenerative &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x7528;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005; Dronc &#x3068; Dcp 1 &#x30A4;&#x30CB;&#x30B7;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3067;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8; Bcl 2 (debcl), &#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; &#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x4ED6;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3067;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30EA;&#x30F3;&#x30AF; apaf-1 &#xFF08;&#x30C0;&#x30FC;&#x30AF;&#xFF09; &#x3092;&#x884C;&#x3046;&#x3088;&#x3046;&#x5909;&#x6027;&#x30FB; &#x30BF;&#x30FC;&#x30DF;&#x30CA;&#x30EB; &#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22;&#x3092;&#x4F7F;&#x3044;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7531;&#x6765; prodegenerative &#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x795E;&#x7D4C;&#x7B4B;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC6B0;&#xB9AC; prodegenerative, caspase &#xBC0F; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC885;&#xC18D; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xADFC;&#xC721; &#xD559; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xAD50; &#xC2E0;&#xD638; &#xD504;&#xB808;&#xC784; &#xC6CC;&#xD06C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; TNF-&alpha; (&#xC544;&#xC774;&#xAC70;) &#xC8FC;&#xBCC0; &#xBA85;&#xACFC; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569; &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; &#xC218;&#xC6A9; TNF-&alpha; &#xCCB4; (TNFR), &#xBCA4; &#xAC90;, motoneurons &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC544;&#xC774;&#xAC70; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB610;&#xB294; &#xC8FC;&#xBCC0; &#xC7A5;&#xCE58; &#xBA85;&#xACFC; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC544;&#xC774;&#xAC70; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; NMJ &#xBCC0;&#xC131; spectrin/ankyrin &#xD574;&#xACE8;&#xC758; &#xC911;&#xB2E8;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Motoneurons&#xC5D0; &#xBCA4; &#xAC90;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; glial prodegenerative TNF-&alpha; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; &#xC5B5;&#xC81C;. JNK&#xB3C4; NF&kappa;&beta;&#xB294; prodegenerative &#xC2E0;&#xD638; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xCD08;&#xAE30;&#xC790;&#xC640; &#xC774;&#xD399;&#xD130; caspase, Dronc &#xBC0F; Dcp-1&#xC758; &#xCC38;&#xC5EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294;, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xC885;&#xC18D; &#xC2E0;&#xD638; &#xBC0F;. &#xAC19;&#xC774; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; Bcl-2 (debcl), &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; Apaf-1 (&#xC5B4;&#xB450;&#xC6B4;) &#xB2E4;&#xB978; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xC2E0;&#xD638; caspase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCD95; &#xC0AD;&#xC744; &#xACE0;&#xAC08; &#xBC0F; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC758; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCC0;&#xC131; &#xC5B5;&#xC81C;.

Drosophila &#xC2E0;&#xACBD; &#xADFC;&#xC721; &#xD559; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638; Glial &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; prodegenerative.

Nos proporcionan la evidencia para una prodegenerative, Marco se&ntilde;alizaci&oacute;n gliales derivadas del sistema neuromuscular de Drosophila que incluye caspasa y se&ntilde;alizaci&oacute;n dependiente de las mitocondrias. Demostramos que la Drosophila TNF-&alpha; (eiger) se expresa en un subconjunto de glia perif&eacute;rica, y el receptor de TNF-&alpha; (TNFR), Wengen, se expresa en las motoneuronas. Degeneraci&oacute;n NMJ causada por la interrupci&oacute;n del esqueleto spectrin/ankyrin es suprimida por una mutaci&oacute;n de eiger o por ca&iacute;da de eiger dentro de un subconjunto de glia perif&eacute;rica. P&eacute;rdida de wengen en motoneuronas provoca una supresi&oacute;n similar proporciona evidencia para la se&ntilde;alizaci&oacute;n de TNF-&alpha; prodegenerative gliales derivadas. JNK ni NF&kappa;&beta; se requiere para la se&ntilde;alizaci&oacute;n de prodegenerative. Sin embargo, nos proporcionan la evidencia para la participaci&oacute;n de caspasas efectoras tanto un iniciador, iniciadoras y Dcp-1 y se&ntilde;alizaci&oacute;n mitocondrial dependiente. Las mutaciones que agotan el ax&oacute;n y del nervio terminal de mitocondrias suprimen degeneraci&oacute;n como mutaciones en Drosophila Bcl-2 (debcl), una prote&iacute;na asociada a las mitocondrias y Apaf-1 (oscuro), que une la se&ntilde;alizaci&oacute;n mitocondrial con actividad de caspasa en otros sistemas.

Cody Locke

Department of Biological Sciences

University of Alabama

Paradigms for Pharmacological Characterization of C. elegans Synaptic Transmission Mutants

Cody Locke

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University of Alabama

Paradigms for Pharmacological Characterization of C. elegans Synaptic Transmission Mutants

Department of Biological Sciences