Processing of Primary Brain Tumor Tissue for Stem Cell Assays and Flow Sorting

Brain tumors are typically comprised of morphologically diverse cells that express a variety of neural lineage markers. Only a relatively small fraction ...

McMaster University 

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&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5468;&#x8F6C;&#x51FA;&#x73B0;&#x5C40;&#x90E8;&#x6545;&#x969C;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8001;&#x5E74;&#x75F4;&#x5446;&#x75C7;&#xFF1A; &#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x7684;&#x5047;&#x8BBE;&#x3002;

The amyloid hypothesis has dominated the thinking in our attempts to understand, diagnose and develop drugs for Alzheimer's disease (AD). This article presents a new hypothesis that takes into account the numerous familial AD (FAD) mutations in the amyloid precursor protein (APP) and its processing pathways, but suggests a new perspective beyond toxicity of forms of the amyloid beta-peptide (Abeta). Clearly, amyloid deposits are an invariable feature of AD. Moreover, although APP is normally processed to secreted and membrane-bound fragments, sAPPbeta and CTFbeta, by BACE, and the latter is subsequently processed by gamma-secretase to Abeta and CTFgamma, this pathway mostly yields Abeta of 40 residues, and increases in the levels of the amyloidogenic 42-residue Abeta (Abeta42) are seen in the majority of the mutations linked to the disease. The resulting theory is that the disease is caused by amyloid toxicity, which impairs memory and triggers deposition of the microtubule associated protein, Tau, as neurofibrillary tangles. Nevertheless, a few exceptional FAD mutations and the presence of large amounts of amyloid deposits in a group of cognitively normal elderly patients suggest that the disease process is more complex. Indeed, it has been hard to demonstrate the toxicity of Abeta42 and the actual target has been shifted to small oligomers of the peptide, named Abeta derived diffusible ligands (ADDLs). Our hypothesis is that the disease is more complex and caused by a failure of APP metabolism or clearance, which simultaneously affects several other membrane proteins. Thus, a traffic jam is created by failure of important pathways such as gamma-secretase processing of residual intramembrane domains released from the metabolism of multiple membrane proteins, which ultimately leads to a multiple system failure. In this theory, toxicity of Abeta42 will only contribute partially, if at all, to neurodegeneration in AD. More significantly, this theory would predict that focussing on specific reagents such as gamma-secretase inhibitors that hamper metabolism of APP, may initially show some beneficial effects on cognitive performance by elimination of acutely toxic ADDLs, but over the longer term may exacerbate the disease process by reducing membrane protein turnover.

A partial failure of membrane protein turnover may cause Alzheimer's disease: a new hypothesis.

L&#39;hypoth&egrave;se amylo&iuml;de a domin&eacute; la pens&eacute;e dans nos tentatives de comprendre, de diagnostiquer et de d&eacute;velopper des m&eacute;dicaments pour la maladie d&#39;Alzheimer (ma). Cet article pr&eacute;sente une nouvelle hypoth&egrave;se qui prend en compte les nombreux AD familial (FAD), mutations de la prot&eacute;ine pr&eacute;curseur amylo&iuml;de (APP) et de ses voies de traitement, mais sugg&egrave;re une nouvelle perspective au-del&agrave; de la toxicit&eacute; des formes de la b&ecirc;ta-peptide b&ecirc;ta-amylo&iuml;de (Ab&ecirc;ta). Clairement, les d&eacute;p&ocirc;ts amylo&iuml;des sont un &eacute;l&eacute;ment invariable de AD. En outre, m&ecirc;me si l&#39;APP est trait&eacute;e normalement s&eacute;cr&eacute;t&eacute;es et membrane-bondissent les fragments, sAPPbeta et CTFbeta, par le BACE, et ce dernier est ensuite trait&eacute; par gamma-s&eacute;cr&eacute;tase Abeta et CTFgamma, cette voie surtout g&eacute;n&egrave;re Ab&ecirc;ta de 40 r&eacute;sidus et augmente dans les niveaux de l&#39;amylo&iuml;dog&egrave;ne Abeta 42 Grignon (Abeta42) sont visibles dans la majorit&eacute; des mutations li&eacute;es &agrave; la maladie. La th&eacute;orie qui en r&eacute;sulte est que la maladie est caus&eacute;e par la toxicit&eacute; amylo&iuml;de, ce qui alt&egrave;re la m&eacute;moire et d&eacute;clenche des d&eacute;p&ocirc;ts de la prot&eacute;ine Tau, microtubules associ&eacute;s comme la d&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence neurofibrillaire. N&eacute;anmoins, quelques mutations de FAD exceptionnelles et la pr&eacute;sence de grandes quantit&eacute;s de d&eacute;p&ocirc;ts amylo&iuml;des dans un groupe de patients &acirc;g&eacute;s cognitif normales donnent &agrave; penser que le processus de la maladie est plus complex. En effet, il a &eacute;t&eacute; difficile de d&eacute;montrer la toxicit&eacute; des Abeta42 et la cible r&eacute;elle a &eacute;t&eacute; d&eacute;cal&eacute;e &agrave; petits oligom&egrave;res du peptide, nomm&eacute;e Abeta d&eacute;riv&eacute; diffusibles ligands (ADDLs). Notre hypoth&egrave;se est que la maladie est plus complexe et caus&eacute;e par une d&eacute;faillance du m&eacute;tabolisme APP ou de d&eacute;minage, qui affecte simultan&eacute;ment plusieurs autres prot&eacute;ines de la membrane. Ainsi, un embouteillage est cr&eacute;&eacute; par l&#39;&eacute;chec des voies importantes telles que le traitement de la gamma-s&eacute;cr&eacute;tase des domaines intramembranaires r&eacute;siduelle lib&eacute;r&eacute;s par le m&eacute;tabolisme de plusieurs prot&eacute;ines de membrane, qui conduit finalement &agrave; une d&eacute;faillance du syst&egrave;me multiple. Dans cette th&eacute;orie, toxicit&eacute; des Abeta42 ne fera que contribuer partiellement, si, &agrave; la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence dans AD. Plus important encore, cette th&eacute;orie pr&eacute;dirait que mettant l&#39;accent sur les r&eacute;actifs sp&eacute;cifiques tels que les inhibiteurs de gamma-s&eacute;cr&eacute;tase qui entravent le m&eacute;tabolisme de l&#39;APP, peut afficher initialement certains effets b&eacute;n&eacute;fiques sur les performances cognitives par &eacute;limination d&#39;une toxicit&eacute; aigu&euml; ADDLs, mais &agrave; plus long terme, peut exacerber le processus de la maladie en r&eacute;duisant le renouvellement des prot&eacute;ines membranaires.

Un &eacute;chec partiel de renouvellement des prot&eacute;ines membranaires peut-&ecirc;tre causer la maladie d&#39;Alzheimer : une nouvelle hypoth&egrave;se.

Die Amyloid-Hypothese ist das Denken beherrscht, bei unseren versuchen zu verstehen, zu diagnostizieren und Medikamente zur Alzheimer-Krankheit (AD) zu entwickeln. Dieser Artikel stellt eine Hypothese, die ber&uuml;cksichtigt die zahlreichen famili&auml;re AD (FAD) Mutationen in das Amyloid Vorl&auml;uferprotein (APP) und seine Verarbeitung-Wege, jedoch schl&auml;gt eine neue Perspektive jenseits Toxizit&auml;t Formen von Amyloid-Beta-Peptid (Abeta). Nat&uuml;rlich sind die Amyloid-Ablagerungen eine unver&auml;nderliche Funktion von AD. Dar&uuml;ber hinaus obwohl APP wird normalerweise sezernierte und membrangebundener Fragmente, sAPPbeta und CTFbeta, von bisher verarbeitet, und Letztere wird anschlie&szlig;end von Gamma-Sekretase Abeta und CTFgamma verarbeitet, dieser Weg meist ergibt Abeta 40 R&uuml;ckst&auml;nde und erh&ouml;ht in den Ebenen der Amyloidogenic 42-R&uuml;ckstand Abeta (Abeta42) sind in den meisten die Mutationen, die mit der Krankheit verbunden zu sehen. Die daraus resultierende Theorie ist, dass die Krankheit durch Amyloid Toxizit&auml;t, die beeintr&auml;chtigt Ged&auml;chtnis und l&ouml;st Ablagerungen des Microtubule verursacht ist-verbundenen Proteins, Tau, als neurofibrill&auml;ren Kabelgewirr. Trotzdem zufolge ein paar au&szlig;ergew&ouml;hnliche FAD-Mutationen und das Vorhandensein von gro&szlig;en Mengen von Amyloid-Ablagerungen in einer Gruppe von kognitiv normalen &auml;lteren Patienten den Krankheitsprozess komplexer ist. Tats&auml;chlich es schon schwierig, die Toxizit&auml;t des Abeta42 zu demonstrieren und das eigentliche Ziel hat auf kleine Oligomere des Peptids verlagert wurde, benannte Abeta abgeleitet diffusible Liganden (ADDLs). Unsere Hypothese ist, dass die Krankheit verursacht durch einen Ausfall des APP-Stoffwechsel oder Lagerluft, die gleichzeitig mehrere andere Membranproteine betrifft und komplexer. So entsteht ein Stau durch Ausfall von wichtigen Wege z. B. Gamma-Sekretase Verarbeitung verbleibende Intramembrane Domains aus den Stoffwechsel von mehreren Membranproteinen f&uuml;hrt letztlich zu einem mehrere Systemfehler entlassen. In dieser Theorie wird Toxizit&auml;t von Abeta42 nur teilweise, wenn &uuml;berhaupt, zur Neurodegeneration in AD beitragen. Noch bedeutsamer ist, w&uuml;rde diese Theorie Vorhersagen, Fokussierung auf spezifische Reagenzien wie Gamma-Sekretase-Inhibitoren, die den Stoffwechsel der APP, erschweren kann zun&auml;chst einige positiven Auswirkungen auf die kognitive Leistung durch den Wegfall von akut toxische ADDLs zeigen, dass auf l&auml;ngere Sicht kann der Krankheitsprozess durch Verringerung Membrane Protein Umsatz verschlimmern.

Ein teilweiser Fehler einer Membrane Protein Umsatz kann dazu f&uuml;hren, dass die Alzheimer-Krankheit: eine neue Hypothese.

L&#39;ipotesi dell&#39;amiloide ha dominato il pensiero nei nostri tentativi di capire, diagnosticare e sviluppo di farmaci per la malattia di Alzheimer (AD). Questo articolo presenta una nuova ipotesi che prende in considerazione i numerosi annunci familiare (FAD) le mutazioni della proteina precursore dell&#39;amiloide (APP) e i suoi percorsi di elaborazione, ma suggerisce una nuova prospettiva di l&agrave; di tossicit&agrave; delle forme del peptide beta amiloide (Abeta). Chiaramente, depositi di amiloide sono una caratteristica invariabile di annuncio. Inoltre, anche se l&#39;APP viene elaborato normalmente secrete e di membrana-limiti frammenti, sAPPbeta e CTFbeta, da BACE, e quest&#39;ultimo viene successivamente elaborato da gamma-secretasi di Abeta e CTFgamma, questo percorso principalmente produce Abeta di 40 residui e aumenta i livelli di amiloidogeniche Abeta 42-residuo (Abeta42) sono visti nella maggior parte delle mutazioni legate alla malattia. La teoria risultante &egrave; che la malattia &egrave; causata dalla tossicit&agrave; dell&#39;amiloide, che altera la memoria e fa scattare la deposizione della proteina microtubule associata, Tau, come neurofibrillari. Tuttavia, alcune mutazioni FAD eccezionale e la presenza di grandi quantit&agrave; di depositi di amiloide in un gruppo di pazienti anziani cognitivamente normali suggeriscono che il processo di malattia &egrave; pi&ugrave; complesso. Infatti, &egrave; stato difficile dimostrare la tossicit&agrave; di Abeta42 e la destinazione effettiva &egrave; stata spostata al piccoli oligomeri del peptide, chiamato Abeta derivato diffusibile ligandi (ADDLs). La nostra ipotesi sono che la malattia &egrave; pi&ugrave; complessa e causato da un errore del metabolismo APP o liquidazione, che colpisce simultaneamente diverse altre proteine di membrana. Cos&igrave;, un ingorgo di traffico &egrave; creato dalla mancanza di vie importanti, come la gamma-secretasi elaborazione dei domini intramembrane residuo rilasciato dal metabolismo delle proteine di membrana multiple, che in definitiva porta ad un errore di sistema pi&ugrave;. In questa teoria, tossicit&agrave; di Abeta42 solo contribuir&agrave; parzialmente, se a tutti, di neurodegenerazione nell&#39;annuncio. Pi&ugrave; significativamente, questa teoria sarebbe prevedere che concentrandosi su specifici reagenti come inibitori della gamma-secretasi che ostacolano il metabolismo dell&#39;APP, inizialmente possono mostrare alcuni effetti benefici sulla performance cognitiva mediante eliminazione di acutamente tossici ADDLs, ma a lungo termine possono aggravare il processo di malattia riducendo il fatturato di proteine di membrana.

Un fallimento parziale del fatturato di proteine di membrana possa causare la malattia di Alzheimer: una nuova ipotesi.

&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x601D;&#x8003;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x3001;&#x8A3A;&#x65AD;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5; (AD) &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x85AC;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x8A66;&#x307F;&#x3067;&#x652F;&#x914D;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8A18;&#x4E8B;&#x306F;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; &#xFF08;APP&#xFF09; &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x51E6;&#x7406;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x306E;&#x5E83;&#x544A; &#xFF08;&#x6D41;&#x884C;&#xFF09; &#x8003;&#x616E;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; &beta; &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; (&#x306A;) &#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x8D85;&#x3048;&#x3066;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x8996;&#x70B9;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;.&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3001;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x6C88;&#x7740;&#x306F;&#x5E83;&#x544A;&#x306E;&#x4E0D;&#x5909;&#x306A;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x901A;&#x5E38;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x6CCC;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x819C;&#x7D50;&#x5408;&#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x3001;sAPPbeta&#x3001;CTFbeta &#x306B; BACE &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x51E6;&#x7406;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x5F8C;&#x8005;&#x5F8C; &gamma;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x306A;&#x3068; CTFgamma &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x51E6;&#x7406;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x4E3B;&#x306A; 40 &#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x5229;&#x56DE;&#x308A;&#x3057;&#x3001;42 &#x6B8B;&#x6E23;&#x306A; &#xFF08;Abeta42&#xFF09; &#x75C5;&#x6C17;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306B;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x7406;&#x8AD6;&#x306F;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x306F;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x3057;&#x3001;&#x539F;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5909;&#x5316;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30BF;&#x30A6;&#x3001;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x95A2;&#x9023;&#x86CB;&#x767D;&#x306E;&#x6C88;&#x7740;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3001;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x4F8B;&#x5916;&#x7684;&#x306A;&#x6D41;&#x884C;&#x5909;&#x7570;&#x3068;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x6C88;&#x7740;&#x8A8D;&#x77E5;&#x901A;&#x5E38;&#x9AD8;&#x9F62;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x5185;&#x306E;&#x5927;&#x91CF;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x304C;&#x3088;&#x308A;&#x8907;&#x96D1;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x78BA;&#x304B;&#x306B;&#x3001;Abeta42 &#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x767A;&#x63EE;&#x3059;&#x308B;&#x306F;&#x96E3;&#x3057;&#x3044;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x5B9F;&#x969B;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x306B;&#x30B7;&#x30D5;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x540D;&#x524D;&#x4ED8;&#x304D;&#x306A;&#x62E1;&#x6563;&#x6027;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9; 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ADDLs &#x306E;&#x9664;&#x53BB;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x8EE2;&#x63DB;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x60AA;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3092;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

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&#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xAC00;&#xC124; &#xC774;&#xD574;&#xB97C; &#xC9C4;&#xB2E8; &#xD558; &#xACE0; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC2DC;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xC0DD;&#xAC01;&#xC744; &#xC9C0;&#xBC30; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBB38;&#xC11C;&#xB294; &#xACC4;&#xC815; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xAC00;&#xC871; &#xAD11;&#xACE0; (&#xC720;&#xD589;)&#xC5D0; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804; &#xAD6C;&#xCCB4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (&#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;) &#xBC0F; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xCC98;&#xB9AC; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAC78;&#xB9AC;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xD3A9;&#xD0C0;&#xC774;&#xB4DC; (Abeta)&#xC758; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xB118;&#xC5B4; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAD00;&#xC810;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBD84;&#xBA85;&#xD788;, &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC608;&#xAE08; &#xAD11;&#xACE0;&#xC758; &#xD55C; &#xBD88;&#xBCC0; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, BACE, &#xC5EC; &#xBE44; &#xBC0F; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; &#xC870;&#xAC01;, sAPPbeta &#xBC0F; CTFbeta, &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; &#xCC98;&#xB9AC; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD6C4;&#xC790;&#xC758; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase Abeta&#xC640; Ctfgamma&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCC98;&#xB9AC; &#xC774;&#xD6C4;&#xC5D0; &#xBE44;&#xB85D;&#xC774; &#xD1B5;&#xB85C; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84; 40 &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; Abeta &#xC788;&#xACE0; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xB9C1;&#xD06C; &#xB41C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCFC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; 42-&#xCC0C; &#xAEBC; &#xAE30; Abeta (Abeta42) amyloidogenic&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xACFC; &#xC774;&#xB860;&#xC740; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC190;&#xC0C1; &#xBC0F; neurofibrillary tangles&#xB85C; microtubule &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xD0C0;&#xC6B0;&#xC758; &#xC99D; &#xCC29;&#xC744; &#xC720;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xB3C5;&#xC131;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC778;&#xD55C; &#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7FC;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0;, &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xB6F0;&#xC5B4;&#xB09C; &#xC720;&#xD589; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB300;&#xB7C9;&#xC758; cognitively &#xC815;&#xC0C1; &#xB178;&#xC778; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC608;&#xAE08;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xB294; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xACFC;&#xC815;&#xC740; &#xB354; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC81C;&#xC548;. &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C;, abeta42&#xC758; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC5F4;&#xC2EC;&#xD788; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC791;&#xC740; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xC774;&#xB3D9;&#xD55C; &#xC2E4;&#xC81C; &#xB300;&#xC0C1;, &#xBA85;&#xBA85; &#xB41C; Abeta &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; diffusible ligands (ADDLs). &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xAC00;&#xC124;&#xC740; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC740; &#xB354; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD558; &#xACE0; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;&#xC758; &#xC2E0;&#xC9C4; &#xB300;&#xC0AC; &#xB610;&#xB294; &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB2E4;&#xB978; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xD074;&#xB9AC;&#xC5B4;&#xB7F0;&#xC2A4;&#xC758; &#xC2E4;&#xD328;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xAD50;&#xD1B5; &#xCCB4;&#xC99D;&#xC758; &#xAD81;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xC2E4;&#xD328;&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xAC8C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB9C9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xB300;&#xC0AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xD45C; &#xD558;&#xB294; &#xC794;&#xC5EC; intramembrane &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xCC98;&#xB9AC; &#xB4F1; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xACBD;&#xB85C; &#xC2E4;&#xD328;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xC5B4;&#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC774;&#xB860;&#xC5D0;&#xC11C; abeta42&#xC758; &#xB3C5;&#xC131;&#xB9CC; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xACBD;&#xC6B0;, &#xAD11;&#xACE0; neurodegeneration&#xC744; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB354; &#xD06C;&#xAC8C;&#xB294; &#xC2EC;&#xD558;&#xAC8C; &#xB3C5;&#xC131; Addls&#xC758; &#xC81C;&#xAC70;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCC98;&#xC74C; &#xC778;&#xC9C0; &#xC131;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC720;&#xC775;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;, &#xC2E0;&#xC9C4; &#xB300;&#xC0AC;&#xB97C; &#xBC29;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xB4F1; &#xD2B9;&#xC815; &#xC2DC; &#xC57D;&#xC5D0; &#xAD6D;&#xD55C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB9C9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD68C;&#xC804;&#xC728;&#xC744; &#xC904;&#xC5EC; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xACFC;&#xC815; &#xC545;&#xD654; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB354; &#xAE34; &#xAE30;&#xAC04; &#xB3D9;&#xC548;&#xC774; &#xC774;&#xB860;&#xC740; &#xAC83; &#xC774;&#xB77C;&#xACE0; &#xC608;&#xCE21;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;.

&#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD68C;&#xC804;&#xC728;&#xC758; &#xBD80;&#xBD84; &#xC624;&#xB958; Alzheimer&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;: &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAC00;&#xC124;.

La hip&oacute;tesis amiloidea ha dominado el pensamiento en nuestro intento de comprender, diagnosticar y desarrollar f&aacute;rmacos para la enfermedad de Alzheimer (EA). Este art&iacute;culo presenta una nueva hip&oacute;tesis que toma en cuenta los numerosos AD familiar (FAD) mutaciones en la prote&iacute;na precursora del amiloide (APP) y sus v&iacute;as de procesamiento, pero sugiere una nueva perspectiva m&aacute;s all&aacute; de la toxicidad de las formas de la beta-p&eacute;ptido amiloide (Abeta). Claramente, los dep&oacute;sitos amiloideos son una caracter&iacute;stica invariable de AD. Adem&aacute;s, aunque la APP es procesada normalmente secretadas y membrana-limitan fragmentos, sAPPbeta y CTFbeta, por BACE, y &eacute;ste es posteriormente procesada por gama-secretasa Abeta y CTFgamma, esta v&iacute;a sobre todo rinde Abeta de 40 residuos y aumenta en los niveles de la amyloidogenic 42-residuo Abeta (Abeta42) se ven en la mayor&iacute;a de las mutaciones ligadas a la enfermedad. La teor&iacute;a resultante es que la enfermedad es causada por toxicidad amiloide, que deteriora la memoria y provoca la deposici&oacute;n de la prote&iacute;na asociada a microt&uacute;bulos, Tau, como los ovillos neurofibrilares. Sin embargo, algunas mutaciones excepcionales de la FAD y la presencia de grandes cantidades de dep&oacute;sitos amiloideos en un grupo de pacientes ancianos cognitivamente normales sugieren que el proceso de la enfermedad es m&aacute;s complejo. De hecho, ha sido dif&iacute;cil demostrar la toxicidad de Abeta42 y el objetivo real ha sido desplazado a peque&ntilde;os olig&oacute;meros del p&eacute;ptido, llamado Abeta derivado difusibles ligandos (ADDLs). Nuestra hip&oacute;tesis es que la enfermedad es m&aacute;s complejo y causado por una falla del metabolismo de la APP o separaci&oacute;n, que afecta simult&aacute;neamente a varias otras prote&iacute;nas de membrana. As&iacute;, se crea un atasco de tr&aacute;fico por la falta de v&iacute;as importantes como el procesamiento de la gama-secretasa de dominios intramembranosas residuales procedentes del metabolismo de varias prote&iacute;nas de membrana, que en &uacute;ltima instancia conduce a una falta de sistema m&uacute;ltiple. En esta teor&iacute;a, toxicidad de Abeta42 s&oacute;lo contribuir&aacute; parcialmente, si en todos, a neurodegeneraci&oacute;n en AD. M&aacute;s importante a&uacute;n, esta teor&iacute;a predecir&iacute;a que centr&aacute;ndose en reactivos espec&iacute;ficos como los inhibidores de gama-secretasa que obstaculizan el metabolismo de APP, inicialmente puede mostrar algunos efectos beneficiosos sobre el rendimiento cognitivo por eliminaci&oacute;n de toxicidad aguda ADDLs, pero en el largo plazo puede exacerbar el proceso de la enfermedad, reduciendo el volumen de prote&iacute;nas de membrana.

Un fracaso parcial de la facturaci&oacute;n de prote&iacute;nas de membrana puede causar la enfermedad de Alzheimer: una nueva hip&oacute;tesis.

La malattia di Alzheimer (AD) &egrave; una malattia neurodegenerativa complesso patologicamente identificata dalla presenza di placche senili extracellulare (SP) con un nucleo proteiche cos&igrave; neurofibrillari (NFTs) composto di aggregati del peptide amiloide (Abeta) e aggregati intracellulari del tau microtubule-associated protein (tau). Questi tratti distintivi sono costituiti anormalmente piegate componenti proteiche che sono ritenuti essere neurotossico nell&#39;annuncio. I meccanismi di tossicit&agrave; rimangono poco chiari anche se ossidativo stress e infiammazione sono coinvolti come mediatori della tossicit&agrave; e queste lesioni, a loro volta, sono noti per danneggiare componenti cellulari, tra cui proteine, lipidi della membrana e del DNA. Tuttavia gli effetti sulla genotossicit&agrave; e il suo ruolo nell&#39;annuncio sono meno chiari. La presente rassegna discute varie influenze, in particolare di amiloide, il materiale genetico e loro possibile ruolo nella neurodegenerazione nell&#39;annuncio. Ulteriormente, la fusione di genomica e proteomica nella comprensione annuncio e sviluppo terapeutico &egrave; suggerito.

Genotossicit&agrave; nella malattia di Alzheimer: ruolo dell&#39;amiloide.

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5; &#xFF08;AD&#xFF09; &#x306F;&#x3001;&#x75C5;&#x7684;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x8001;&#x4EBA;&#x6591; &#xFF08;SP&#xFF09; &#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; &#xFF08;&#x306A;&#xFF09; &#x306E;&#x96C6;&#x5408;&#x4F53;&#x3068;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x95A2;&#x9023;&#x86CB;&#x767D;&#x30BF;&#x30A6; (&#x30BF;&#x30A6;) &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x96C6;&#x8A08;&#x306E;&#x539F;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x3082;&#x3064;&#x308C; (Nft) &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x69CB;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30B3;&#x30A2;&#x8B58;&#x5225;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x306F;&#x3001;AD &#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x7570;&#x5E38;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x6210;&#x5206;&#x306E;&#x3067;&#x69CB;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9178;&#x5316;&#x304C;&#x4E0D;&#x660E;&#x77AD;&#x306A;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3068;&#x708E;&#x75C7;&#x306F;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75C5;&#x5909;&#x306F;&#x3001;&#x9806;&#x756A;&#x306B;&#x3001;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3001;&#x8102;&#x8CEA;&#x819C;&#x3068; DNA &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x640D;&#x50B7;&#x3059;&#x308B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x907A;&#x4F1D;&#x6BD2;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5E83;&#x544A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x306F;&#x3042;&#x307E;&#x308A;&#x660E;&#x78BA;&#x3067;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6982;&#x89B3;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3092;&#x7279;&#x306B;&#x3001;&#x69D8;&#x3005; &#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7269;&#x8CEA;&#x3068;&#x5E83;&#x544A;&#x3067;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30B2;&#x30CE;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30AA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x3067;&#x5E83;&#x544A;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x306E;&#x878D;&#x5408;&#x3068;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x6BD2;&#x6027;: &#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3002;

&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x662F;&#x7531;&#x80DE;&#x5916;&#x8001;&#x5E74;&#x6591; (SP) &#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x548C;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x80BD; (Abeta) &#x7684;&#x805A;&#x5408;&#x548C;&#x80DE;&#x5185;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; tau &#xFF08;&#x5934;&#xFF09; &#x7684;&#x805A;&#x5408;&#x8001;&#x5E74;&#x6591;&#x7EA0;&#x7EB7; &#xFF08;NFTs&#xFF09; &#x4F5C;&#x4E3A;&#x7EC4;&#x6210;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6838;&#x5FC3;&#x75C5;&#x7406;&#x6807;&#x8BC6;&#x4E00;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6807;&#x5FD7;&#x7531;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x662F;&#x5728; AD &#x4E2D;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x5F02;&#x5E38;&#x6298;&#x53E0;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x7EC4;&#x6210;&#x3002;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x548C;&#x708E;&#x75C7;&#x7275;&#x8FDE;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x8C03;&#x89E3;&#x8005;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75C5;&#x53D8;&#xFF0C;&#x53CD;&#x8FC7;&#x6765;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x77E5;&#x7684;&#x635F;&#x5BB3;&#x5305;&#x62EC;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3001; &#x8102;&#x7C7B;&#x548C;&#x819C;&#x548C; DNA &#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6210;&#x5206;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#x5BF9;&#x9057;&#x4F20;&#x6BD2;&#x6027;&#x53CA;&#x5728; AD &#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x5F71;&#x54CD;&#x8F83;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x672C;&#x5BA1;&#x67E5;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x5404;&#x79CD;&#x56E0;&#x7D20;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E2D;&#x7684;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x5BF9;&#x9057;&#x4F20;&#x7269;&#x8D28;&#x548C;&#x5176;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x5728; AD &#x4E2D;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D1;&#x6325;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5B66;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7EC4;&#x5B66;&#x5728;&#x7406;&#x89E3; AD &#x878D;&#x5408;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x3002;

&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x6BD2;&#x6027;&#xFF1A; &#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Alzheimer's disease (AD) is a complex neurodegenerative disorder pathologically identified by the presence of extracellular senile plaques (SP) with a proteinaceous core composed of aggregates of the amyloid peptide (Abeta) and intracellular aggregates of the microtubule-associated protein tau (tau) as neurofibrillary tangles (NFTs). These hallmarks consist of abnormally folded proteinaceous components that are believed to be neurotoxic in AD. The mechanisms of toxicity remain unclear although oxidative stress and inflammation are implicated as mediators of the toxicity and these lesions, in turn, are known to damage cellular components including proteins, lipids in the membrane and DNA. However effects on genotoxicity and its role in AD are less clear. The present review discusses various influences, in particular of amyloid, on the genetic material and their possible role in the neurodegeneration in AD. Further, the amalgamation of genomics and proteomics in understanding AD and therapeutic development is suggested.

Genotoxicity in Alzheimer's disease: role of amyloid.

La maladie d&#39;Alzheimer (ma) est un trouble complexe neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives pathologiquement identifi&eacute; par la pr&eacute;sence de plaques s&eacute;niles extracellulaires (SP) avec une base prot&eacute;inique compos&eacute;e d&#39;agr&eacute;gats de la peptide b&ecirc;ta-amylo&iuml;de (Ab&ecirc;ta) et agr&eacute;gats intracellulaires de la prot&eacute;ine associ&eacute;e aux microtubules tau (tau), appel&eacute; enchev&ecirc;trements neurofibrillaires (ENF). Ces caract&eacute;ristiques comprennent pli&eacute;s anormalement composants prot&eacute;iques qui sont cens&eacute;es &ecirc;tre neurotoxique dans AD. Les m&eacute;canismes de toxicit&eacute; restent peu claires bien qu&#39;oxydant stress et l&#39;inflammation sont impliqu&eacute;s comme m&eacute;diateurs de la toxicit&eacute; et ces l&eacute;sions, &agrave; leur tour, sont connues pour endommager des composants cellulaires, y compris les prot&eacute;ines, les lipides de la membrane et l&#39;ADN. Cependant, les effets sur la g&eacute;notoxicit&eacute; et son r&ocirc;le dans AD sont moins claires. Cette revue traite de diverses influences, en particulier de la substance amylo&iuml;de, sur le mat&eacute;riel g&eacute;n&eacute;tique et leur r&ocirc;le possible dans la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence dans AD. En outre, la fusion de la g&eacute;nomique et la prot&eacute;omique dans la compr&eacute;hension des AD et d&eacute;veloppement th&eacute;rapeutique est sugg&eacute;r&eacute;.

G&eacute;notoxicit&eacute; dans la maladie d&#39;Alzheimer : r&ocirc;le de la prot&eacute;ine amylo&iuml;de.

Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine komplexe Neurodegenerative Erkrankung, die krankhaft identifiziert durch das Vorhandensein von extrazellul&auml;ren senilen Plaques (SP) mit einem proteinogene Kern bestehend aus Aggregaten des Amyloid-Peptid (Abeta) und intrazellul&auml;ren Aggregaten des Microtubule-verbundenen Protein Tau (Tau) als neurofibrill&auml;ren Tangles (NFTs). Diese Kennzeichen bestehen aus abnorm gefaltete proteinogene Komponenten, die geglaubt werden, um neurotoxische in AD. Die Mechanismen der Toxizit&auml;t bleiben unklar, obwohl oxidativen Stress und Entz&uuml;ndungen sind als Vermittler der Toxizit&auml;t beteiligt und diese L&auml;sionen, wiederum bekannt sind zellul&auml;re Bestandteilen einschlie&szlig;lich Proteine, Lipide der Membran und DNA besch&auml;digen. Auswirkungen auf Genotoxizit&auml;t und seine Rolle im AD sind jedoch weniger klar. Dieser &Uuml;berpr&uuml;fung erl&auml;utert verschiedene Einfl&uuml;sse, insbesondere von Amyloid, auf das Erbgut und ihre m&ouml;gliche Rolle bei der Neurodegeneration in AD. Weitere, den Zusammenschluss der Genomik und Proteomik AD zu verstehen und therapeutische Entwicklung wird vorgeschlagen.

Gentoxizit&auml;t bei Alzheimer-Krankheit: Rolle des Amyloid.

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD) &#xBCD1; &#xC801; proteinaceous &#xCF54;&#xC5B4; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; (Abeta)&#xC758; &#xC9D1;&#xACC4;&#xC640; microtubule &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0C0;&#xC6B0; (tau)&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC9D1;&#xACC4; neurofibrillary tangles (NFTs)&#xC73C;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xB418;&#xC5B4; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xB178; &#xC1E0; &#xD328; (SP)&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB41C; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC758; &#xAD11;&#xACE0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC811;&#xD78C;&#xB41C; proteinaceous &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB3C5;&#xC131;&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xB0A8;&#xC544; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC640; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xC758; &#xB3C5;&#xC131;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xACE0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBCD1; &#xBCC0;, &#xCC28;&#xB840; &#xCC28;&#xB840;&#xB85C;, &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xC9C0;&#xC9C8; &#xB9C9;&#xACFC; DNA&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xAC00; &#xC190;&#xC0C1; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; genotoxicity&#xC640; &#xAD11;&#xACE0;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB35C; &#xBA85;&#xD655; &#xD558;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xAC80;&#xD1A0; &#xC720;&#xC804; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560; &#xAD11;&#xACE0;&#xC5D0;&#xC11C; neurodegeneration&#xC5D0; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;, &#xD2B9;&#xD788;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC124;&#xBA85;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC720;&#xC804;&#xCCB4;&#xD559;&#xACFC; proteomics &#xAD11;&#xACE0; &#xC774;&#xD574;&#xC758; &#xC735;&#xD569; &#xBC0F; &#xCE58;&#xB8CC; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;.

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; Genotoxicity: &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;.

Enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo complejo patol&oacute;gico identificado por la presencia de placas seniles extracelulares (SP) con un n&uacute;cleo proteico compuesto por agregados del p&eacute;ptido amiloide (Abeta) y agregados intracelulares de la prote&iacute;na asociada a microt&uacute;bulos tau (tau) como ovillos neurofibrilares (NFTs). Estas caracter&iacute;sticas distintivas consisten en componentes proteicos anormalmente doblados que se creen que son neurot&oacute;xicos en AD. Los mecanismos de toxicidad siendo confuso aunque oxidativo estr&eacute;s e inflamaci&oacute;n implicados como mediadores de la toxicidad y estas lesiones, a su vez, se saben que da&ntilde;ar componentes celulares como prote&iacute;nas, l&iacute;pidos en la membrana y el ADN. Sin embargo los efectos sobre la genotoxicidad y su papel en el anuncio son menos claras. La presente revisi&oacute;n analiza diversas influencias, en particular del amiloide, en el material gen&eacute;tico y su posible papel en la neurodegeneraci&oacute;n en AD. Adem&aacute;s, la fusi&oacute;n de gen&oacute;mica y prote&oacute;mica en la comprensi&oacute;n de AD y desarrollo terap&eacute;utico se sugiere.

Genotoxicidad en la enfermedad de Alzheimer: papel del amiloide.

&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; (APP) &#x7684; &beta; &#x548C; &gamma; secretases &#x5288;&#x88C2;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D; (Abeta) &#x5178;&#x578B;&#x5B58;&#x653E;&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x8111;&#x7684;&#x4E00;&#x4EE3;&#x3002;&#x6291;&#x5236;&#x5242; 3-&#x7F9F;&#x57FA;-3-&#x7532;&#x57FA;-glutaryl &#xFF08;&#x82F1;&#x56FD;&#xFF09;-CoA &#x8FD8;&#x539F;&#x9176; (&#x4ED6;&#x6C40;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;) &#x964D;&#x4F4E;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x548C;&#x5F02;&#x620E;&#x4E8C;&#x7A00;&#x5982; geranylgeranyl &#x7126;&#x78F7;&#x9178; (GGPP) &#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x589E;&#x52A0;&#x548C;&#x4ED6;&#x6C40;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x964D;&#x4F4E; Abeta &#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x8282; &beta;-secretase &#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x91CD;&#x70B9;&#x5728;&#x89C4;&#x7BA1; Abeta &#x751F;&#x4EA7;&#x7684; geranylgeraniol (GGOH) &#x548C;&#x5F02;&#x620E;&#x4E8C;&#x7A00; geranylgeranyl GGPP &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A;&#x4ED6;&#x6C40;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269; GGPP &#x5408;&#x6210;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5728;&#x4ED6;&#x6C40;&#x7C7B;&#x836F;&#x7269;&#x4ECB;&#x5BFC; Abeta &#x5206;&#x6CCC;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E00;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;geranylgeranyl &#x5F02;&#x620E;&#x4E8C;&#x7A00;&#x4F18;&#x5148;&#x63D0;&#x9AD8;&#x4EA7;&#x91CF;&#x7684; Abeta 42 &#x6B8B;&#x7559;&#x91CF; (Abeta42)&#xFF0C;&#x4EE5;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8868;&#x73B0; geranylgeranyl &#x5F02;&#x620E;&#x4E8C;&#x7A00;&#x589E;&#x52A0;&#x4EA7;&#x91CF;&#x7684; APP CTFgamma &#xFF08;&#x5373;&#x9178;&#xFF09; &#x4EE5;&#x53CA; Abeta APP CTFalpha &#x548C; APP-CTFbeta &#x4F53;&#x5916;&#x523A;&#x6FC0;&#x4ECB;&#x5BFC; &gamma; secretase &#x5288;&#x88C2;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;GGOH &#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x5404;&#x7EA7;&#x79EF;&#x6781; &gamma;-secretase &#x590D;&#x5408;&#x4F53;&#x53CA;&#x5176;&#x5E95;&#x7269;&#xFF0C;APP CTFalpha &#x548C; APP CTFbeta &#x548C;&#x6D17;&#x6DA4;&#x5242;&#x6EB6;&#x819C;&#x5206;&#x6570;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; geranylgeranyl &#x5F02;&#x620E;&#x4E8C;&#x7A00;&#x53EF;&#x80FD;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x91CD;&#x8981;&#x7684; Abeta42 &#x7684;&#x4F3D;&#x739B; secretase &#x6D3B;&#x52A8;&#x91CD;&#x8981;&#x751F;&#x7406;&#x8C03;&#x89E3;&#x4EBA;&#x3002;

Geranylgeranyl &#x7126;&#x78F7;&#x9178;&#x523A;&#x6FC0; &gamma;-secretase &#x589E;&#x52A0; Abeta &#x548C; APP CTFgamma &#x7684;&#x751F;&#x6210;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;

Cleavage of the amyloid precursor protein (APP) by beta- and gamma-secretases results in generation of the amyloid-beta protein (Abeta), which is characteristically deposited in the brain of Alzheimer's disease patients. Inhibitors of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl (HMG)-CoA reductase (the statins) reduce levels of cholesterol and isoprenoids such as geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP). Previous studies have demonstrated that cholesterol increases and statins reduce Abeta levels mostly by regulating beta-secretase activity. In this study, we focused on the role of geranylgeranyl isoprenoids GGPP and geranylgeraniol (GGOH) in regulating Abeta production. Our data show that the inhibition of GGPP synthesis by statins plays an important role in statin-mediated reduction of Abeta secretion. Consistent with this finding, the geranylgeranyl isoprenoids preferentially increase the yield of Abeta of 42 residues (Abeta42) in a dose-dependent manner. Our studies further demonstrated that geranylgeranyl isoprenoids increase the yield of APP-CTFgamma (a.k.a. AICD) as well as Abeta by stimulating gamma-secretase-mediated cleavage of APP-CTFalpha and APP-CTFbeta in vitro. Furthermore, GGOH increases the levels of the active gamma-secretase complex in the detergent-insoluble membrane fraction along with its substrates, APP-CTFalpha and APP-CTFbeta. Our results indicate that geranylgeranyl isoprenoids may be an important physiological facilitator of gamma-secretase activity that can foster production of the pathologically important Abeta42.

Geranylgeranyl pyrophosphate stimulates gamma-secretase to increase the generation of Abeta and APP-CTFgamma.

Le clivage de la prot&eacute;ine pr&eacute;curseur amylo&iuml;de (APP) de beta - et gamma-s&eacute;cr&eacute;tases se traduit par la production de la prot&eacute;ine b&ecirc;ta-amylo&iuml;de (Ab&ecirc;ta), qui est typiquement d&eacute;pos&eacute;e dans le cerveau des patients de la maladie d&#39;Alzheimer. Inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-m&eacute;thyl-glutaryl (HMG)-CoA r&eacute;ductase (statines) r&eacute;duire le taux de cholest&eacute;rol et isopr&eacute;no&iuml;des comme geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP). Des &eacute;tudes ant&eacute;rieures ont d&eacute;montr&eacute; que cholest&eacute;rol augmente et les statines r&eacute;duire les niveaux de b&ecirc;ta-amylo&iuml;de principalement par la r&eacute;gulation de l&#39;activit&eacute; b&ecirc;ta-s&eacute;cr&eacute;tase. Dans cette &eacute;tude, nous nous sommes concentr&eacute;s sur le r&ocirc;le des isopr&eacute;no&iuml;des geranylgeranyl GGPP et g&eacute;ranylg&eacute;raniol (GGOH) dans la r&eacute;gulation de la production de b&ecirc;ta-amylo&iuml;de. Nos r&eacute;sultats montrent que l&#39;inhibition de la synth&egrave;se GGPP par statines joue un r&ocirc;le important dans la statine m&eacute;di&eacute;e par la diminution de la s&eacute;cr&eacute;tion de b&ecirc;ta-amylo&iuml;de. Conform&eacute;ment &agrave; cette conclusion, les isopr&eacute;no&iuml;des geranylgeranyl pr&eacute;f&eacute;rentiellement augmentent le rendement de l&#39;amylo&iuml;de b&ecirc;ta de 42 r&eacute;sidus (Abeta42) de mani&egrave;re dose-d&eacute;pendante. Nos &eacute;tudes outre attestent que geranylgeranyl isopr&eacute;no&iuml;des augmentent le rendement des APP-CTFgamma (a.k.a. d&eacute;fibrillateurs) ainsi que de b&ecirc;ta-amylo&iuml;de stimulant v&eacute;hicul&eacute;e par gamma-s&eacute;cr&eacute;tase clivage de l&#39;APP-CTFalpha et APP-CTFbeta in vitro. En outre, la GGOH augmente les niveaux du complexe actif gamma-s&eacute;cr&eacute;tase dans la fraction insoluble dans le d&eacute;tergent membrane ainsi que de ses substrats, APP-CTFalpha et APP-CTFbeta. Nos r&eacute;sultats indiquent que les isopr&eacute;no&iuml;des geranylgeranyl peut &ecirc;tre un facilitateur physiologique important d&#39;activit&eacute; gamma-s&eacute;cr&eacute;tase pouvant favoriser la production de l&#39;Abeta42 pathologique important.

Pyrophosphate de geranylgeranyl stimule la gamma-s&eacute;cr&eacute;tase pour augmenter la production de b&ecirc;ta-amylo&iuml;de et APP-CTFgamma.

Spaltung des Amyloid-Vorl&auml;ufer-Proteins (APP) von Beta und Gamma-Sekretasen ergibt Erzeugung von Amyloid-Beta-Protein (Abeta), die im Gehirn von Alzheimer-Patienten charakteristische hinterlegt ist. Inhibitoren der 3-hydroxy-3-Methyl-Glutaryl (HMG)-CoA-Reduktase (Statine) senken Cholesterin und und wie GGPS1 Diphosphate (GGPP). Fr&uuml;here Studien haben bewiesen, dass Cholesterin erh&ouml;ht und Statinen Abeta reduzieren meist durch Regulierung Beta-Sekretase-Aktivit&auml;t. In dieser Studie konzentrierten wir uns auf die Rolle des GGPS1 und GGPP und Geranylgeraniol (GGOH) bei der Regulierung Abeta-Produktion. Unsere Daten zeigen, dass die Hemmung der GGPP Synthese von Statinen eine wichtige Rolle bei statin-vermittelte Reduzierung der Abeta-Sekretion spielt. In &Uuml;bereinstimmung mit dieser Feststellung, erh&ouml;hen die GGPS1 und bevorzugt den Ertrag der Abeta 42 R&uuml;ckst&auml;nde (Abeta42) in einer Dosis-abh&auml;ngigen Weise. Unsere Studien gezeigt, dass GGPS1 und den Ertrag der APP-CTFgamma (a.k.a. AICD steigern) weiter sowie Abeta durch anregende Gamma-Sekretase-vermittelte Spaltung des APP-CTFalpha und APP-CTFbeta in-vitro. Dar&uuml;ber hinaus erh&ouml;ht GGOH die von der aktiven Gamma-Sekretase Komplex in der Waschmittel-unl&ouml;slich Membrane Bruch zusammen mit ihrer Substrate, APP-CTFalpha und APP-CTFbeta. Unsere Ergebnisse zeigen, dass GGPS1 und eine wichtige physiologische Vermittler der Gamma-Sekretase Aktivit&auml;t sein kann, die Produktion von krankhaft wichtige Abeta42 f&ouml;rdern kann.

Ggps1 Diphosphate stimuliert Gamma-Sekretase um die Generation der Abeta und APP-CTFgamma zu erh&ouml;hen.

Scissione della proteina precursore dell&#39;amiloide (APP) da beta - e gamma-secretases risultati nella generazione della proteina beta-amiloide (Abeta), che tipicamente &egrave; depositata nel cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer. Inibitori della 3-idrossi-3-metil-glutaril (HMG)-CoA reduttasi (le statine) ridurre i livelli di colesterolo e isoprenoids come geranilgeranil pirofosfato (GGPP reazione catalizzata dal). Precedenti studi hanno dimostrato che aumenti di colesterolo e statine riducono i livelli di Abeta regolando principalmente attivit&agrave; beta-secretasi. In questo studio, ci siamo concentrati sul ruolo di geranilgeranil isoprenoids GGPP reazione catalizzata dall&#39;e geranylgeraniol (GGOH) nella regolazione della produzione di Abeta. I nostri dati mostrano che l&#39;inibizione della sintesi di GGPP reazione catalizzata da statine gioca un ruolo importante nella statina-mediata riduzione della secrezione di Abeta. Coerente con questa constatazione, i isoprenoids geranilgeranil preferenzialmente aumentare il rendimento di Abeta 42 residui (Abeta42) in modo dose-dipendente. I nostri studi ulteriormente dimostrato che geranilgeranil isoprenoids aumentare il rendimento di APP-CTFgamma (aka AICD) cos&igrave; come Abeta stimolante gamma-secretasi-mediata scissione delle APP-CTFalpha e APP-CTFbeta in vitro. Inoltre, GGOH aumenta i livelli del complesso attivo gamma-secretasi nella frazione insolubile in detergente membrana insieme con suoi substrati, APP-CTFalpha e APP-CTFbeta. I nostri risultati indicano che geranilgeranil isoprenoids pu&ograve; essere un facilitatore fisiologico importante dell&#39;attivit&agrave; della gamma-secretasi che pu&ograve; favorire la produzione del Abeta42 patologicamente importante.

Geranilgeranil pirofosfato stimola la gamma-secretasi per aumentare la produzione di Abeta e APP-CTFgamma.

&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D; &#xFF08;APP&#xFF09; &#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AC;&#x30F3;&#x30DE; secretases &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x80F8;&#x306E;&#x8C37;&#x9593;&#x306E;&#x4E16;&#x4EE3;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x8133;&#x306B;&#x7279;&#x5FB4;&#x7684;&#x306B;&#x5806;&#x7A4D;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; &beta; &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; (&#x306A;) &#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;3-&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;-3-&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;-&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30EA;&#x30EB; (HMG) &#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;-CoA &#x30EC;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC; (&#x30B9;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3;) &#x524A;&#x6E1B;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D7;&#x30EC;&#x30CE;&#x30A4;&#x30C9; &#x30B2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30EB;&#x30B2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30EB; &#x30D4;&#x30ED;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178; (GGPP) &#x306A;&#x3069;&#x3002;&#x524D;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x306F;&#x306A;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x5897;&#x52A0;&#x3068;&#x30B9;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3;&#x7CFB;&#x85AC;&#x5264;&#x4E3B; &beta; &#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, &#x306A;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x300C;&#x30B2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30EB;&#x30B2;&#x30E9;&#x30CB; &#x30AA;&#x30FC;&#x30EB; &#xFF08;GGOH&#xFF09; &#x3068;&#x30B2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30EB;&#x30B2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30EB; &#x30A4;&#x30BD;&#x30D7;&#x30EC;&#x30CE;&#x30A4;&#x30C9; GGPP &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B; GGPP &#x5408;&#x6210;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x304C;&#x30B9;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x306A;&#x5206;&#x6CCC;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x767A;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x30B2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30EB;&#x30B2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30EB; &#x30A4;&#x30BD;&#x30D7;&#x30EC;&#x30CE;&#x30A4;&#x30C9;&#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x306A; 42 &#x6B8B;&#x57FA; (Abeta42) &#x306E;&#x53CE;&#x91CF;&#x306F;&#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x7814;&#x7A76;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x30B2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30EB;&#x30B2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30EB; &#x30A4;&#x30BD;&#x30D7;&#x30EC;&#x30CE;&#x30A4;&#x30C9; &#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;-CTFgamma (&#x5225;&#x540D; AICD) &#x306E;&#x53CE;&#x91CF;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x306A;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x523A;&#x6FC0; &gamma; &#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x8C37;&#x9593;&#x306B;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA; CTFalpha &#x3068;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;-CTFbeta in vitro &#x3067;&#x306E;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;GGOH &#x3068;&#x5171;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x57FA;&#x677F;&#x3001;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA; CTFalpha &#x3068;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA; CTFbeta &#x6D17;&#x5264;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x819C;&#x753B;&#x5206;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A; &gamma;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x8907;&#x5408;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30EB;&#x30B2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30EB; &#x30A4;&#x30BD;&#x30D7;&#x30EC;&#x30CE;&#x30A4;&#x30C9;&#x306F;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B7;&#x30EA;&#x30C6;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x306A; Abeta42 &#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059; - &#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30B2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30EB;&#x30B2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30EB; &#x30D4;&#x30ED;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178; &gamma; &#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x767A;&#x96FB;&#x306A;&#x3068;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA; CTFgamma &#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804; &#xAD6C;&#xCCB4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (&#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xBC0F; &#xAC10;&#xB9C8; secretases&#xC758; &#xC720; &#xBC29; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xACE8;&#xC9DC;&#xAE30; &#xC138;&#xB300; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC785;&#xAE08; &#xD2B9;&#xC9C8; &#xC0C1; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Abeta)&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. 3-&#xD788; &#xB4DC; &#xB85D; &#xC2DC;-3-&#xBA54; &#xD2F8;-glutaryl (HMG)&#xC758; &#xC800; &#xD574;&#xC81C;-CoA reductase (&#xC2A4;&#xD0C0; &#xD2F4;) &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; &#xBC0F; geranylgeranyl &#xC778;&#xC0B0; (GGPP)&#xC640; &#xAC19;&#xC740; isoprenoids&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC774;&#xC804; &#xD559;&#xBB38;&#xC740; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2A4;&#xD0C0; &#xD2F4; &#xBCA0;&#xD0C0;-secretase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xADDC;&#xC81C; &#xD558; &#xC5EC; &#xC8FC;&#xB85C; Abeta &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC904;&#xC77C; &#xC124;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; geranylgeranyl isoprenoids GGPP&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xBC0F; Abeta &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0;&#xC11C; geranylgeraniol (GGOH)&#xC5D0; &#xC9D1;&#xC911;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC2A4;&#xD0C0; &#xD2F4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; GGPP &#xD569;&#xC131;&#xC758; &#xC800;&#xD574; statin &#xC911;&#xC7AC; Abeta &#xBD84; &#xBE44;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC73C;&#xB85C; &#xC77C;&#xAD00;, geranylgeranyl isoprenoids &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC758;&#xC874; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD55C; 42 &#xC794;&#xB958;&#xBB3C; (Abeta42)&#xC758; Abeta&#xC758; &#xC218;&#xC775;&#xB960; &#xC99D;&#xAC00;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xCD94;&#xAC00; &#xC2DC;&#xC5F0; geranylgeranyl isoprenoids &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;-CTFgamma (&#xC77C;&#xBA85; AICD)&#xC758; &#xC218;&#xC775;&#xB960; &#xC99D;&#xAC00; Abeta &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; CTFalpha &#xBC0F; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;-CTFbeta &#xCCB4; &#xC678; &#xC790;&#xADF9; &#xAC10;&#xB9C8; secretase &#xC911;&#xC7AC; &#xBD84;&#xC5F4; &#xD558; &#xC5EC;. &#xB610;&#xD55C;, GGOH&#xC758; &#xAE30;&#xD310;, CTFalpha &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; &#xBC0F; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; CTFbeta &#xD568;&#xAED8; &#xC138;&#xC81C; &#xBD88;&#xC6A9; &#xC131; &#xB9C9; &#xBD84;&#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC758; &#xB808;&#xBCA8;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; geranylgeranyl isoprenoids &#xBCD1; &#xC801; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; abeta42&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC721;&#xC131; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xAE30;&#xD68D;&#xC790; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Geranylgeranyl &#xC778;&#xC0B0; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase Abeta &#xBC0F; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; Ctfgamma&#xC758; &#xC0DD;&#xC131; &#xC99D;&#xAC00; &#xC790;&#xADF9;.

Clivaje de la prote&iacute;na precursora del amiloide (APP) por beta - y gamma-secretases resulta en la generaci&oacute;n de la prote&iacute;na beta-amiloide (Abeta), que caracter&iacute;sticamente se deposita en el cerebro de los pacientes de la enfermedad de Alzheimer. Inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril (HMG)-CoA reductasa (las estatinas) reducen los niveles de colesterol e isoprenoides como geranilgeranil pirofosfato (GGPP). Estudios previos han demostrado que el colesterol aumenta y las estatinas reducen niveles de Abeta principalmente regulando la actividad de la beta-secretasa. En este estudio, nos centramos en el papel de geranilgeranil isoprenoides GGPP y geranylgeraniol (GGOH) en la regulaci&oacute;n de la producci&oacute;n de Abeta. Nuestros datos muestran que la inhibici&oacute;n de la s&iacute;ntesis GGPP por estatinas desempe&ntilde;a un papel importante en la estatina mediada por reducci&oacute;n de la secreci&oacute;n de Abeta. Consistente con este hallazgo, los isoprenoides geranilgeranil preferencial aumentan el rendimiento de Abeta de 42 residuos (Abeta42) de una manera dosis-dependiente. Nuestros estudios demostraron adem&aacute;s que geranilgeranil isoprenoides aumentan el rendimiento de la aplicaci&oacute;n-CTFgamma (a.k.a. AICD) as&iacute; como de Abeta por escote mediada por gamma-secretasa estimulante de APP-CTFalpha y APP-CTFbeta in vitro. Adem&aacute;s, GGOH aumenta los niveles del gama-secretasa activo complejo en la fracci&oacute;n insoluble en detergente membrana junto con sus substratos, APP-CTFalpha y APP-CTFbeta. Nuestros resultados indican que geranilgeranil isoprenoides pueden ser un importante facilitador fisiol&oacute;gico de la actividad de la gama-secretasa que puede fomentar la producci&oacute;n de la Abeta42 patol&oacute;gico importante.

Geranilgeranil pirofosfato estimula la gama-secretasa para aumentar la generaci&oacute;n de Abeta y APP-CTFgamma.

&#x5B58;&#x653E;&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x4E2D;&#x7684;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x80BD; (Abeta) &#x662F;&#x7531;&#x8F83;&#x5927;&#x7684;&#x79EF;&#x5206;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x524D;&#x4F53; (APP) &#x7684; &beta; &#x548C; &gamma; secretase &#x5904;&#x7406;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x3002;APP &#x7684;&#x4F3D;&#x739B; secretase Intramembrane &#x5904;&#x7406;&#x4E2D;&#x8FD8;&#x51FA;&#x571F;&#x4E86;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x7247;&#x6BB5;&#xFF0C;CTFgamma &#xFF08;&#x5373;&#x9178;&#xFF09;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x5B88;&#x6052;&#x548C;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x8C03;&#x8282;&#x5305;&#x62EC;&#x542F;-1 &#x548C; GSK3beta &#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x3002;&#x80DE;&#x5185;&#x57DF;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x7684;&#x5904;&#x7406;&#x4E5F;&#x662F;&#x7531;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x5230; 31 aa &#x7247;&#x6BB5;&#x8868;&#x660E;&#x662F;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5927;&#x91CF;&#x7684; CTFgamma &#x7531;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E0D;&#x65AD;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x4F46;&#x5F88;&#x5C11;&#x5982;&#x679C;&#x4EFB;&#x4F55;&#x901A;&#x5E38;&#x4F1A;&#x68C0;&#x6D4B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x88C2;&#x89E3;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x5B83;&#x662F;&#x975E;&#x5E38;&#x8FC5;&#x901F;&#x7684;&#x7FFB;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;insulysin (IDE)&#xFF0C;Abeta &#x964D;&#x89E3;&#x9176;&#xFF0C;&#x8D1F;&#x8D23;&#x4F53;&#x5916;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC; CTFgamma &#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E00;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x4E4F; IDE &#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x79EF;&#x7D2F; CTFgamma &#x5230;&#x53EF;&#x63A2;&#x6D4B;&#x6C34;&#x5E73;&#x5728;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x5176;&#x6C34;&#x5E73;&#x4ECD;&#x7136;&#x4F4E;&#x4E8E;&#x5176;&#x524D;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x5B83;&#x7EE7;&#x7EED;&#x5728;&#x8111;&#x4E2D;&#x7FFB;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5F53;&#x6211;&#x4EEC;&#x5904;&#x7406;&#x4E0E; IDE &#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6CA1;&#x6709;&#x89C2;&#x5BDF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x88C2;&#x89E3;&#xFF0C;&#x5728; CTFgamma &#x4E2D;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x8868;&#x660E;&#x975E; IDE &#x901A;&#x8DEF;&#x4E5F;&#x53C2;&#x4E0E;&#x4E86; CTFgamma &#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x3002;&#x8981;&#x4E86;&#x89E3; CTFgamma &#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x6620;&#x5C04; IDE &#x5288;&#x88C2;&#x7AD9;&#x70B9;&#x4EE5;&#x53D8;&#x5F02;&#x7814;&#x7A76;&#x4ECA;&#x540E;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x7684;&#x66FF;&#x4EE3;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;Edman &#x964D;&#x89E3;&#x663E;&#x793A; IDE &#x88C2;&#x5728;&#x591A;&#x4E2A;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x591A;&#x80BD;&#x4ECE; 5 &#x5230; 14 CTFgamma aa&#x3002;&#x5288;&#x88C2;&#x7F51;&#x7AD9;&#x4E0D;&#x8981;&#x6CC4;&#x9732;&#x4EFB;&#x4F55;&#x5E8F;&#x5217;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x7684; IDE &#x5288;&#x88C2;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x4E86;&#x89E3; CTFgamma &#x7684;&#x66F4;&#x66FF;&#x673A;&#x5236;&#x5BF9;&#x7406;&#x89E3;&#x7684; APP &#x6B64;&#x7247;&#x6BB5;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x529F;&#x80FD;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x51FA;&#x4E86;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684; IDE&#xFF0C;&#x5B83;&#x5148;&#x524D;&#x5DF2;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E3B;&#x8981;&#x6709;&#x8FB1;&#x4EBA;&#x683C;&#x7684;&#x9176;&#x4E3A; Abeta &#x4EE5;&#x53CA; CTFgamma CTFgamma &#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x7684;&#x7279;&#x6B8A;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7684;&#x66FF;&#x4EE3; CTFgamma &#x964D;&#x89E3;&#x9014;&#x5F84;&#x4E2D;&#x8BE5;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5B58;&#x5728;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;

Insulysin &#x88C2; APP &#x80DE;&#x8D28;&#x7247;&#x6BB5;&#x5728;&#x591A;&#x4E2A;&#x7AD9;&#x70B9;&#x3002;

The amyloid peptide (Abeta) deposited in Alzheimer's disease (AD) is generated by beta- and gamma-secretase processing of a larger integral membrane protein precursor (APP). Intramembrane processing of APP by gamma-secretase also yields an intracellular fragment, CTFgamma (a.k.a. AICD), which is highly conserved and is believed to regulate the transcription of several genes including KAI-1 and GSK3beta. The intracellular domain of APP is also processed by caspase to a 31 aa fragment that was shown to induce apoptosis by several groups. Although large quantities of CTFgamma are generated continuously by neurons, little if any is normally detected in cell lysates, which suggests that it is very rapidly turned over in vivo. Previous studies demonstrated that insulysin (IDE), an Abeta-degrading enzyme, is responsible for cytosol-mediated CTFgamma degradation in vitro. Consistent with this finding, knockout mice lacking IDE accumulate CTFgamma to detectable levels in the brain, although its levels remain lower than its precursor, suggesting that it continues to be turned over in the brain. Moreover, when we treated cultured cells with IDE inhibitors, we did not observe an increase in CTFgamma in cell lysates, suggesting that pathways other than IDE are also involved in CTFgamma turnover. To understand CTFgamma turnover further, we have mapped the IDE cleavage sites with the intention of mutating them to examine alternative pathways in future studies. Edman degradation revealed that IDE cleaves CTFgamma at multiple sites to small peptides ranging from 5 to 14 aa. The cleavage sites do not reveal the existence of any sequence specificity for IDE cleavage. Understanding the turnover mechanisms of CTFgamma is critical to the understanding of the signaling function of APP mediated by this fragment. The current study presents the interesting specificity of CTFgamma turnover by IDE, which has been previously identified as the major degrading enzyme for Abeta as well as CTFgamma. In addition, the study provides evidence for the presence of alternative CTFgamma-degrading pathways in the cell.

Insulysin cleaves the APP cytoplasmic fragment at multiple sites.

Le peptide b&ecirc;ta-amylo&iuml;de (Ab&ecirc;ta) d&eacute;pos&eacute; dans la maladie d&#39;Alzheimer (ma) est g&eacute;n&eacute;r&eacute; par beta - et gamma-s&eacute;cr&eacute;tase traitement d&#39;un plus grand pr&eacute;curseur de prot&eacute;ines membranaires intrins&egrave;ques (APP). Intramembranaires traitement de $ $ etAPP de gamma-s&eacute;cr&eacute;tase permettent &eacute;galement d&#39;obtenir un intracellulaire de fragment, CTFgamma (a.k.a. d&eacute;fibrillateurs), qui est hautement conserv&eacute;e et est cens&eacute; pour r&eacute;guler la transcription de plusieurs g&egrave;nes dont KAI-1 et GSK3beta. Le domaine intracellulaire de l&#39;APP est &eacute;galement trait&eacute; par caspase vers un fragment de aa 31 qui a &eacute;t&eacute; montr&eacute; pour induire l&#39;apoptose par plusieurs groupes. Bien que de grandes quantit&eacute;s de CTFgamma sont g&eacute;n&eacute;r&eacute;es en permanence par les neurones, peu de choses si tout est normalement d&eacute;tect&eacute; dans les Lysats cellulaires, ce qui sugg&egrave;re qu&#39;il est tr&egrave;s vite remis in vivo. Des &eacute;tudes ant&eacute;rieures ont d&eacute;montr&eacute; qu&#39;insulysin (IDE), une enzyme d&eacute;gradant Abeta, est responsable de la d&eacute;gradation de CTFgamma v&eacute;hicul&eacute;e par cytosol in vitro. Conform&eacute;ment &agrave; cette conclusion, chez des souris knockout manque IDE accumulent CTFgamma &agrave; des niveaux d&eacute;tectables dans le cerveau, bien que ses niveaux restent inf&eacute;rieurs &agrave; son pr&eacute;curseur, ce qui sugg&egrave;re qu&#39;il continue d&#39;&ecirc;tre remis dans le cerveau. En outre, lorsque nous avons trait&eacute; des cellules cultiv&eacute;es avec des inhibiteurs de l&#39;IDE, nous n&#39;avons pas observ&eacute; une augmentation de CTFgamma dans les Lysats cellulaires, sugg&eacute;rant que les voies autres que les IDE sont &eacute;galement impliqu&eacute;s dans CTFgamma chiffre d&#39;affaires. Pour comprendre le chiffre d&#39;affaires de CTFgamma en outre, nous avons cartographi&eacute; les sites de clivage des IDE dans le but de la mutation d&#39;eux afin d&#39;examiner d&#39;autres avenues dans de futures &eacute;tudes. D&eacute;gradation d&#39;Edman a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que les IDE s&#39;attache CTFgamma sur plusieurs sites pour petits peptides allant de 5 &agrave; 14 aa. Les sites de clivage ne r&eacute;v&egrave;lent pas l&#39;existence d&#39;aucune sp&eacute;cificit&eacute; de s&eacute;quence pour le clivage de l&#39;IDE. La compr&eacute;hension des m&eacute;canismes de chiffre d&#39;affaires de CTFgamma est essentielle &agrave; la compr&eacute;hension de la fonction de signalisation d&#39;APP v&eacute;hicul&eacute;e par ce fragment. Cette &eacute;tude pr&eacute;sente la sp&eacute;cificit&eacute; int&eacute;ressante du chiffre d&#39;affaires de CTFgamma par l&#39;IDE, qui a &eacute;t&eacute; pr&eacute;c&eacute;demment identifi&eacute;e comme l&#39;enzyme d&eacute;gradant majeur pour la b&ecirc;ta-amylo&iuml;de, mais aussi CTFgamma. En outre, l&#39;&eacute;tude fournit des preuves de la pr&eacute;sence de fili&egrave;res alternatives de d&eacute;gradant le CTFgamma dans la cellule.

Insulysin fend le fragment cytoplasmique APP sur plusieurs sites.

Das Amyloid-Peptid (Abeta) hinterlegt, die bei Alzheimer-Krankheit (AD) wird durch die Beta und Gamma-Sekretase Verarbeitung einer gr&ouml;&szlig;eren integrale Membrane Protein Vorl&auml;ufer (APP) generiert. Intramembrane Verarbeitung der APP durch Gamma-Sekretase ergibt auch eine intrazellul&auml;re fragment, CTFgamma (a.k.a. AICD), die ist stark konserviert und wird geglaubt, um die Transkription von mehreren Genen einschlie&szlig;lich KAI-1 und GSK3beta zu regulieren. Die intrazellul&auml;re Dom&auml;ne der APP ist auch durch Caspase einem 31 aa-Fragment verarbeitet, die gezeigt wurde, um die Apoptose induzieren von mehreren Gruppen. Obwohl gro&szlig;e Mengen von CTFgamma kontinuierlich von Neuronen generiert werden, wenn jeder in Zelllysate, was darauf hindeutet, dass es sehr schnell ist normalerweise festgestellt wird umgedreht wenig in-vivo. Fr&uuml;here Studien gezeigt, dass Insulysin (IDE), ein Enzym Abeta-erniedrigende Zytosol-vermittelte CTFgamma Abbau in-vitro-verantwortet. In &Uuml;bereinstimmung mit dieser Feststellung, ansammeln Knock-out-M&auml;usen, die fehlt IDE CTFgamma zu nachweisbaren Niveaus im Gehirn, obwohl das Niveau bleiben niedriger als sein Vorg&auml;nger, was darauf hindeutet, dass sie weiterhin im Gehirn &uuml;bereignet werden. Au&szlig;erdem wenn wir kultivierte Zellen mit IDE-Inhibitoren behandelt, habe wir nicht beobachten eine Zunahme der CTFgamma in Zelllysate, darauf hindeutet, dass die Wege als IDE auch CTFgamma Umsatz beteiligt sind. Um zu verstehen, CTFgamma Umsatz haben wir weiter, die IDE Spaltung Websites mit der Absicht mutiert, um alternative Wege in weiteren Studien untersuchen zugeordnet. Edman-Abbau ergab, dass IDE CTFgamma an mehreren Standorten k&ouml;nnen kleine Peptide, die zwischen 5 bis 14 Splei&szlig;ungen aa. Die Spaltung-Sites enth&uuml;llen die Existenz jeder Sequenz-Spezifit&auml;t f&uuml;r IDE Spaltung nicht. Das Verst&auml;ndnis der Mechanismen der Umsatz des CTFgamma ist entscheidend f&uuml;r das Verst&auml;ndnis der Signalisierung Funktion der APP, die von diesem Fragment vermittelt. Die aktuelle Studie pr&auml;sentiert interessante Besonderheit des CTFgamma Umsatz von IDE, die zuvor als das gro&szlig;e erniedrigende Enzym f&uuml;r Abeta sowie CTFgamma identifiziert worden ist. Dar&uuml;ber hinaus bietet die Studie Beweise f&uuml;r das Vorhandensein von alternativen CTFgamma-erniedrigende Wege in der Zelle.

Insulysin spaltet das APP zytoplasmatische Fragment an mehreren Standorten.

Il peptide amiloide (Abeta) depositato nella malattia di Alzheimer (AD) &egrave; generato da beta - e gamma-secretasi elaborazione di un grande precursore di proteine integrali di membrana (APP). Elaborazione Intramembrane di APP da gamma-secretasi produce anche un intracellulare del frammento, CTFgamma (aka AICD), che &egrave; altamente conservata e si crede che regolano la trascrizione di numerosi geni tra cui KAI-1 e GSK3beta. Il dominio intracellulare di APP &egrave; anche elaborato da caspase un frammento 31 aa che &egrave; stato indicato per indurre il apoptosis da diversi gruppi. Anche se grandi quantit&agrave; di CTFgamma sono continuamente generati dai neuroni, poco se qualsiasi &egrave; normalmente rilevato nei lisati cellulari, che suggerisce che &egrave; molto rapidamente capovolta in vivo. Precedenti studi hanno dimostrato che insulysin (IDE), un enzima degradante Abeta, &egrave; responsabile del citosol-mediata CTFgamma degradazione in vitro. Coerente con questa constatazione, topi knockout difettare IDE accumulano CTFgamma a livelli rilevabili nel cervello, anche se i suoi livelli rimangono inferiori al suo precursore, suggerendo che essa continua ad essere girato nel cervello. Inoltre, quando abbiamo trattato cellule coltivate con inibitori IDE, non osserviamo un aumento CTFgamma in lisati cellulari, suggerendo che percorsi diversi da IDE sono anche coinvolti nel fatturato CTFgamma. Per comprendere il giro d&#39;affari di CTFgamma ulteriormente, abbiamo mappato i siti di clivaggio IDE con l&#39;intenzione di mutare per esaminare i percorsi alternativi in futuri studi. Degradazione di Edman ha rivelato che IDE fende CTFgamma a pi&ugrave; siti di piccoli peptidi che vanno da 5 a 14 aa. I siti di clivaggio non rivelano l&#39;esistenza di qualsiasi specificit&agrave; di sequenza per la scissione IDE. Comprensione dei meccanismi di fatturato di CTFgamma &egrave; fondamentale per la comprensione della funzione di segnalazione di APP mediata da questo frammento. L&#39;attuale studio presenta la specificit&agrave; interessante di CTFgamma fatturato da IDE, che &egrave; stato precedentemente identificato come il principale enzima degradante per Abeta cos&igrave; come CTFgamma. Inoltre, lo studio fornisce la prova per la presenza di percorsi alternativi CTFgamma-degradanti nella cella.

Insulysin fende il frammento citoplasmatico APP in pi&ugrave; siti.

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5; &#xFF08;AD&#xFF09; &#x306B;&#x5806;&#x7A4D;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; (&#x306A;) &#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x7A4D;&#x5206;&#x819C;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53; &#xFF08;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#xFF09; &#x306E; &beta;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&Gamma;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; APP &#x306E;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A6;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x51E6;&#x7406;&#x3082;&#x53CE;&#x91CF;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x3001;&#x4FDD;&#x5B58;&#x6027;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x3068;&#x30AB;&#x30A4; 1 &#x3068; GSK3beta &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B; CTFgamma (&#x5225;&#x540D; AICD)&#x3002;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; &#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F; 31 aa &#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x3078;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3082;&#x51E6;&#x7406;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5927;&#x91CF; CTFgamma &#x306E;&#x9023;&#x7D9A;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x304C;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x304C;&#x901A;&#x5E38;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x6025;&#x901F;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30BB;&#x30EB; lysates &#x306E;&#x5C11;&#x3057; in vivo &#x4EFB;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E; insulysin (IDE) &#x306A;&#x5206;&#x89E3;&#x9175;&#x7D20;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F; CTFgamma &#x4F4E;&#x4E0B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B; in vitro &#x3067;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x8133;&#x306B;&#x5F15;&#x304D;&#x6E21;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3064;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x793A;&#x5506;&#x305D;&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x3088;&#x308A;&#x4F4E;&#x3044;&#x307E;&#x307E;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x767A;&#x898B;&#x306F;&#x3001;IDE &#x304C;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; CTFgamma &#x691C;&#x51FA;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3001;&#x8133;&#x306E;&#x4E2D;&#x306B;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x57F9;&#x990A;&#x7D30;&#x80DE; IDE &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061; CTFgamma &#x30BB;&#x30EB; lysates &#x306E;&#x5897;&#x52A0; IDE &#x4EE5;&#x5916;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304C; CTFgamma &#x306E;&#x8EE2;&#x63DB;&#x3082;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;CTFgamma &#x306E;&#x58F2;&#x308A;&#x4E0A;&#x3052;&#x9AD8;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5C06;&#x6765;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4EE3;&#x66FF;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x610F;&#x56F3;&#x3057;&#x3066; IDE &#x80F8;&#x306E;&#x8C37;&#x9593;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8; &#x30DE;&#x30C3;&#x30D7;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Edman &#x306E;&#x52A3;&#x5316;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F; IDE CTFgamma 5 &#x304B;&#x3089; 14 &#x306B;&#x81F3;&#x308B;&#x307E;&#x3067;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x3092;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x5207;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068; aa&#x3002;&#x80F8;&#x306E;&#x8C37;&#x9593;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8; IDE &#x80F8;&#x306E;&#x8C37;&#x9593;&#x306E;&#x4EFB;&#x610F;&#x914D;&#x5217;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;CTFgamma &#x306E;&#x56DE;&#x8EE2;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB; APP &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x7279;&#x7570;&#x306A;&#x3068;&#x3057;&#x3066; CTFgamma &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x5206;&#x89E3;&#x9175;&#x7D20;&#x304C;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x4EE5;&#x524D; IDE &#x306B;&#x3088;&#x308B; CTFgamma &#x58F2;&#x308A;&#x4E0A;&#x3052;&#x9AD8;&#x306E;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BC;&#x30F3;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x30BB;&#x30EB;&#x3067;&#x4EE3;&#x66FF; CTFgamma &#x5206;&#x89E3;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Insulysin &#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x306F;&#x3001;APP &#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x306E;&#x65AD;&#x7247;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x88C2;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD)&#xC5D0; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xD3A9;&#xD0C0;&#xC774;&#xB4DC; (Abeta) &#xD070; &#xC815;&#xC218; &#xB9C9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC804;&#xC870; (&#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;)&#xC758; &#xBCA0;&#xD0C0;&#xC640; &#xAC10;&#xB9C8; secretase &#xCC98;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC131; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC10;&#xB9C8;-secretase&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC758; Intramembrane &#xCC98;&#xB9AC;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC0DD;&#xC131; &#xC870;&#xAC01;, CTFgamma (&#xC77C;&#xBA85;: AICD)&#xB294; &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC874; &#xD558; &#xACE0; &#xCE74;&#xC774;-1 &#xBC0F; gsk3beta&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xB610;&#xD55C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC92C;&#xB358; 31 aa &#xC870;&#xAC01;&#xC744; caspase&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCC98;&#xB9AC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Ctfgamma&#xC758; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0DD;&#xC131;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAC70;&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xBE60;&#xB978; &#xC18D;&#xB3C4;&#xB85C; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4; &#xC140; lysates&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418; &#xBA74; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xC778;&#xACC4; vivo&#xC5D0;&#xC11C;. &#xC774;&#xC804; &#xD559;&#xBB38; &#xADF8; insulysin (IDE) Abeta &#xC800;&#xD558; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB294; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; CTFgamma &#xC800;&#xD558; cytosol &#xC911;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBC1C;&#xACAC;&#xACFC; &#xC77C;&#xCE58;, &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC950; IDE &#xBD80;&#xC871; &#xCD95;&#xC801; CTFgamma &#xB450;&#xB1CC;, &#xAC10;&#xC9C0; &#xB808;&#xBCA8;&#xC744; &#xD574;&#xB2F9; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0; &#xB118;&#xACA8; &#xACC4;&#xC18D; &#xC81C;&#xC548; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB0AE;&#xC740; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC;. &#xB610;&#xD55C;, IDE &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC640; &#xACBD;&#xC791;&#xB41C; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC900;&#xC218; &#xD558;&#xC9C0; &#xC140; lysates Ctfgamma&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC774;&#xC678;&#xC5D0; IDE &#xACBD;&#xB85C; CTFgamma &#xD68C;&#xC804;&#xC728; &#xB610;&#xD55C; &#xAD00;&#xB828; &#xC81C;&#xC548;. CTFgamma &#xD68C;&#xC804;&#xC728; &#xC774;&#xD574;&#xB97C; &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBBF8;&#xB798; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300;&#xCCB4; &#xACBD;&#xB85C; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xB294; &#xC758;&#xB3C4;&#xB85C; IDE &#xBD84;&#xC5F4; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xB9E4;&#xD551; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Edman &#xC800;&#xD558; &#xBC1D;&#xD600; IDE &#xC55E; 14 5&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC30;&#xC5F4; &#xD558;&#xB294; &#xC791;&#xC740; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xB97C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; CTFgamma aa. &#xBD84;&#xC5F4; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; IDE &#xBD84;&#xC5F4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xB97C; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Ctfgamma&#xC758; &#xD68C;&#xC804;&#xC728; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC740; APP&#xC774;&#xC774; &#xC870;&#xAC01;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC;&#xC758; &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xC911;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; CTFgamma &#xBC0F; Abeta&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC8FC;&#xC694; &#xAD74;&#xC695;&#xC801;&#xC778; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB3C4; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB41C; IDE&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; Ctfgamma&#xC758; &#xD765;&#xBBF8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC744; &#xC120;&#xBB3C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300;&#xCCB4; CTFgamma &#xC800;&#xD558; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Insulysin &#xACE0;&#xB300;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xC870;&#xAC01;.

El p&eacute;ptido amiloide (Abeta) depositado en la enfermedad de Alzheimer (EA) se genera por el proceso de beta - y gamma-secretasa de un precursor m&aacute;s grande de prote&iacute;na integral de membrana (APP). Intramembranosas proceso de aplicaci&oacute;n de la gama-secretasa tambi&eacute;n rinde un intracelular fragmento, CTFgamma (a.k.a. AICD), que es altamente conservada y se cree que regulan la transcripci&oacute;n de varios genes como GSK3beta KAI-1. El dominio intracelular de aplicaci&oacute;n tambi&eacute;n es procesado por caspasa a un fragmento de aa 31 que fue demostrado para inducir apoptosis por varios grupos. Aunque grandes cantidades de CTFgamma se generan continuamente por las neuronas, poco si cualquiera se detecta normalmente en lisados celulares, lo que sugieren que es muy r&aacute;pidamente vuelta in vivo. Estudios previos demostraron que insulysin (IDE), una enzima degradante Abeta, es responsable de citosol-mediada CTFgamma degradaci&oacute;n in vitro. De acuerdo con este hallazgo, ratones knockout falta IDE acumulan CTFgamma a niveles detectables en el cerebro, aunque sus niveles siguen siendo inferiores a su precursor, sugiriendo que contin&uacute;a a ser entregada en el cerebro. Adem&aacute;s, cuando tratamos las c&eacute;lulas cultivadas con inhibidores de la IDE, no observamos un aumento CTFgamma en lisados celulares, sugiriendo que caminos distintos IDE participan tambi&eacute;n en volumen de ventas de CTFgamma. Para entender la facturaci&oacute;n de CTFgamma nos hemos asignado adem&aacute;s, los sitios de escote IDE con la intenci&oacute;n de mutando para examinar v&iacute;as alternativas en estudios futuros. Degradaci&oacute;n de Edman revel&oacute; que IDE hiende CTFgamma en m&uacute;ltiples sitios para peque&ntilde;os p&eacute;ptidos que van desde 5 hasta 14 aa. Los sitios de escote no revelan la existencia de cualquier especificidad de secuencia para escote IDE. Comprensi&oacute;n de los mecanismos de rotaci&oacute;n de CTFgamma es fundamental para la comprensi&oacute;n de la funci&oacute;n de se&ntilde;alizaci&oacute;n mediada por este fragmento de la aplicaci&oacute;n. El presente estudio presenta la especificidad interesante de facturaci&oacute;n CTFgamma por IDE, que se ha identificado previamente como la principal enzima degradante de Abeta como CTFgamma. Adem&aacute;s, el estudio proporciona evidencia de la presencia de v&iacute;as CTFgamma-degradantes alternativas en la c&eacute;lula.

Insulysin hiende el fragmento citopl&aacute;smico de APP en m&uacute;ltiples sitios.

&#x6700;&#x53D7;&#x6B22;&#x8FCE;&#x7684;&#x5F53;&#x524D;&#x5047;&#x8BBE;&#x662F;&#x8FD9;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x7531;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x80BD; (Abeta)&#xFF0C;&#x7531; Abeta &#x86CB;&#x767D;&#x524D;&#x4F53; (APP) &#x7684;&#x88C2;&#x89E3;&#x7684; beta secretase (BACE-1) &#x5176;&#x6B21;&#x662F; &gamma;-secretase &#x751F;&#x6210;&#x805A;&#x5408;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x3002;&#x5DF4;&#x91C7; 1 &#x5288;&#x88C2;&#x9650;&#x5236; Abeta&#xFF0C;&#x4F7F;&#x5B83;&#x7279;&#x522B;&#x597D;&#x836F;&#x7269;&#x9776;&#x4E3A;&#x4EE3;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x751F;&#x4EA7;&#xFF0C;&#x4F4E; Abeta&#x3002;AD &#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5177;&#x6709;&#x91CC;&#x7A0B;&#x7891;&#x610F;&#x4E49;&#x53D1;&#x73B0;&#x662F;&#x5DF4;&#x91C7;-1 &#xFF08;&#x5373; Memapsin-2) &#x9274;&#x5B9A;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x7C7B;&#x65B0;&#x578B;&#x7684; I &#x578B;&#x8DE8;&#x819C;&#x5929;&#x51AC;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5DF4;&#x91C7;-2&#xFF0C;&#x540C;&#x7CFB;&#x7269;&#x7684; BACE-1&#xFF0C;&#x8FC5;&#x901F;&#x88AB;&#x786E;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x540E;&#x7EED;&#x4F7F;&#x7528;&#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x5DF4;&#x91C7; 1 &#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x548C;&#x8DB3;&#x591F;&#x7684;&#x6700;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; Abeta &#x4EE3;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x5DF4;&#x91C7;-1 &#x4F5C;&#x4E3A;&#x836F;&#x7269;&#x76EE;&#x6807;&#x5F88;&#x91CD;&#x8981;&#xFF0C;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E00;&#x76F4;&#x7F13;&#x6162;&#x56E0;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x4E86;&#x89E3;&#x5176;&#x529F;&#x80FD;&#x53CA;&#x5176;&#x8C03;&#x63A7;&#x5F00;&#x53D1;&#x5177;&#x4F53;&#x53EF;&#x4EE5;&#x963B;&#x6B62;&#x5176;&#x5927;&#x7684;&#x50AC;&#x5316;&#x53E3;&#x888B;&#x8111;&#x6E17;&#x900F;&#x5242;&#x836F;&#x7269;&#x4E2D;&#x7684;&#x96BE;&#x70B9;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#x603B;&#x7ED3;&#x4E86; BACE-1 &#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7279;&#x6027;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5C1D;&#x8BD5;&#x4F7F;&#x7528;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x53D1;&#x80B2;&#x7684;&#x89D2;&#x5EA6;&#x6765;&#x7406;&#x89E3;&#x5B83;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x672C;&#x6587;&#x8FD8;&#x89E3;&#x51B3;&#x4E86;&#x5728;&#x53D1;&#x73B0;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x836F;&#x7269;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9776;&#x5411;&#x5DF4;&#x91C7; 1 &#x8C03;&#x63A7;&#x65B0;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x6311;&#x6218;&#x3002;

&Beta;-secretase&#xFF1A; &#x7ED3;&#x6784;&#x3001; &#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x8FDB;&#x5316;&#x3002;

The most popular current hypothesis is that Alzheimer's disease (AD) is caused by aggregates of the amyloid peptide (Abeta), which is generated by cleavage of the Abeta protein precursor (APP) by beta-secretase (BACE-1) followed by gamma-secretase. BACE-1 cleavage is limiting for the production of Abeta, making it a particularly good drug target for the generation of inhibitors that lower Abeta. A landmark discovery in AD was the identification of BACE-1 (a.k.a. Memapsin-2) as a novel class of type I transmembrane aspartic protease. Although BACE-2, a homologue of BACE-1, was quickly identified, follow up studies using knockout mice demonstrated that BACE-1 was necessary and sufficient for most neuronal Abeta generation. Despite the importance of BACE-1 as a drug target, development has been slow due to the incomplete understanding of its function and regulation and the difficulties in developing a brain penetrant drug that can specifically block its large catalytic pocket. This review summarizes the biological properties of BACE-1 and attempts to use phylogenetic perspectives to understand its function. The article also addresses the challenges in discovering a selective drug-like molecule targeting novel mechanisms of BACE-1 regulation.

Beta-secretase: structure, function, and evolution.

Le plus populaire hypoth&egrave;se actuelle est que la maladie d&#39;Alzheimer (ma) est caus&eacute;e par des agr&eacute;gats de la peptide b&ecirc;ta-amylo&iuml;de (Ab&ecirc;ta), qui est g&eacute;n&eacute;r&eacute; par un clivage de la pr&eacute;curseur de prot&eacute;ine b&ecirc;ta-amylo&iuml;de (APP) de b&eacute;ta-s&eacute;cr&eacute;tase (BACE-1) suivie de gamma-s&eacute;cr&eacute;tase. BACE-1 clivage est limitant pour la production de b&ecirc;ta-amylo&iuml;de, ce qui en fait une cible particuli&egrave;rement bon m&eacute;dicament pour la g&eacute;n&eacute;ration d&#39;inhibiteurs que Abeta inf&eacute;rieur. Une d&eacute;couverte historique dans l&#39;AD a &eacute;t&eacute; l&#39;identification de la BACE-1 (alias MEMAPSINE-2) comme une nouvelle classe de prot&eacute;ase aspartique transmembranaires de type I. BACE-2, un homologue de BACE-1, a &eacute;t&eacute; rapidement identifi&eacute;, suivi des &eacute;tudes &agrave; l&#39;aide de la souris knock-out d&eacute;montr&eacute; que BACE-1 &eacute;tait n&eacute;cessaire et suffisant pour la production de b&ecirc;ta-amylo&iuml;de plus neuronale. Malgr&eacute; l&#39;importance de la BACE-1 comme cible de drogue, le d&eacute;veloppement a &eacute;t&eacute; lent en raison de la compr&eacute;hension incompl&egrave;te de sa fonction de r&egrave;glement et les difficult&eacute;s dans le d&eacute;veloppement d&#39;un m&eacute;dicament par ressuage de cerveau qui peut bloquer sp&eacute;cifiquement sa grande poche catalytique. Cette revue r&eacute;sume les propri&eacute;t&eacute;s biologiques du BACE-1 et tente d&#39;utiliser des points de vue phylog&eacute;n&eacute;tiques de comprendre sa fonction. L&#39;article traite aussi des d&eacute;fis dans la d&eacute;couverte d&#39;une mol&eacute;cule de drug-like s&eacute;lective ciblant de nouveaux m&eacute;canismes de r&eacute;gulation de la BACE-1.

B&eacute;ta-s&eacute;cr&eacute;tase : structure, fonction et &eacute;volution.

Die beliebteste aktuelle Hypothese ist, dass die Alzheimer-Krankheit (AD) durch Aggregate von das Amyloid-Peptid (Abeta), verursacht wird, die durch Spaltung von der Abeta-Eiwei&szlig;-Vorl&auml;ufer (APP) von Beta-Sekretase (Beta-1) gefolgt von Gamma-Sekretase generiert wird. Beta-1-Dekollet&eacute; ist f&uuml;r die Herstellung von Abeta, so dass es ein besonders gutes Medikament Ziel f&uuml;r die Generierung von Inhibitoren, dass niedrigere Abeta begrenzen. Eine Wahrzeichen Entdeckung n. Chr. war die Identifizierung von Beta-1 (a.k.a. Memapsin-2) als eine neuartige Klasse von Typ I Transmembran Aspartic Protease. Obwohl Beta-2, ein Homolog von Beta-1, schnell identifiziert wurde, zeigte Follow-up-Studien mit Knock-out-M&auml;use, dass Beta-1 notwendig und ausreichend f&uuml;r die meisten neuronalen Abeta-Generation war. Trotz der Bedeutung der Beta-1 als Medikament Ziel wurde Entwicklung langsam durch das mangelnde Verst&auml;ndnis f&uuml;r seine Funktion und Regulierung und die Schwierigkeiten bei der Entwicklung ein Gehirn-Eindringpr&uuml;fung-Medikament, das speziell seine gro&szlig;en katalytischen Tasche blockieren kann. Diesen Bericht fasst die biologischen Eigenschaften des Beta-1 und phylogenetische Perspektiven zu verwenden, um ihre Funktion zu verstehen versucht. Der Artikel behandelt auch die Herausforderungen bei der Entdeckung eine selektive Droge-wie-Molek&uuml;l, das auf neuartige Mechanismen der Beta-1-Verordnung.

Beta-Sekretase: Struktur, Funktion und Entwicklung.

L&#39;ipotesi corrente pi&ugrave; popolare &egrave; che quella della malattia di Alzheimer (AD) &egrave; causata da aggregati del peptide amiloide (Abeta), che &egrave; generato dal clivaggio del precursore della proteina Abeta (APP) di beta-secretasi (BACE-1) seguita da gamma-secretasi. Clivaggio BACE-1 &egrave; limitante per la produzione di Abeta, rendendolo un bersaglio particolarmente buon farmaco per la generazione di inibitori che Abeta inferiore. Una scoperta di punto di riferimento nell&#39;annuncio era l&#39;identificazione di BACE-1 (a.k.a. Memapsin-2) come una nuova classe di transmembrana aspartico proteasi di tipo I. Sebbene BACE-2, un omologo di BACE-1, fu presto identificato, follow-up studies utilizzando topi knockout dimostrato che BACE-1 era necessaria e sufficiente per la generazione di Abeta pi&ugrave; neuronale. Nonostante l&#39;importanza di BACE-1 come un obiettivo di droga, lo sviluppo &egrave; stato lento a causa della comprensione incompleta della sua funzione e regolamento e le difficolt&agrave; nello sviluppo di un farmaco penetranti del cervello che pu&ograve; bloccare specificamente la grande tasca catalitica. Questa recensione riassume le propriet&agrave; biologiche di BACE-1 e tenta di utilizzare filogenetiche prospettive per comprendere la sua funzione. L&#39;articolo affronta anche le sfide a scoprire una molecola selettiva di droga-come nuovi meccanismi di BACE-1 regolamento di targeting.

Beta-secretasi: struttura, funzione ed evoluzione.

&#x6700;&#x3082;&#x4EBA;&#x6C17;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5; (AD) &#x306A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53; &#xFF08;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#xFF09; &#x306E;&#x958B;&#x88C2;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; &beta; &#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC; (BACE-1) &gamma;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9; &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; &#xFF08;&#x306A;&#xFF09; &#x306E;&#x96C6;&#x5408;&#x4F53;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3067;&#x3059;&#x3002;BACE 1 &#x80F8;&#x306E;&#x8C37;&#x9593;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x7279;&#x306B;&#x826F;&#x3044;&#x85AC;&#x5264;&#x6A19;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x4E16;&#x4EE3;&#x3092;&#x4F5C;&#x308B;&#x306A;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x305D;&#x306E;&#x4F4E;&#x3044;&#x306A;&#x5236;&#x9650;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x753B;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x5927;&#x767A;&#x898B;&#x5E83;&#x544A; BACE-1 &#xFF08;&#x5225;&#x540D; Memapsin-2&#xFF09; &#x306E;&#x8B58;&#x5225;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x5165;&#x529B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x30A2;&#x30B9;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AE;&#x30F3; &#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x3002;BACE 1 &#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0; BACE 2 &#x8FC5;&#x901F;&#x306B;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x30D5;&#x30A9;&#x30ED;&#x30FC; &#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x7814;&#x7A76; BACE 1 &#x5FC5;&#x8981;&#x304B;&#x3064;&#x6700;&#x3082;&#x795E;&#x7D4C;&#x306A;&#x4E16;&#x4EE3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x5275;&#x85AC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027; BACE 1 &#x958B;&#x767A;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x898F;&#x5236;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x89E6;&#x5A92;&#x30DD;&#x30B1;&#x30C3;&#x30C8;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x8133;&#x306E;&#x6D78;&#x900F;&#x63A2;&#x50B7;&#x85AC;&#x7269;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x96E3;&#x3057;&#x3055;&#x306E;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x7406;&#x89E3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x9045;&#x304F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;&#x7CFB;&#x7D71;&#x767A;&#x751F;&#x7684;&#x8996;&#x70B9;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x305D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x3057;&#x3088;&#x3046;&#x3057;&#x3001;BACE 1 &#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x307E;&#x3068;&#x3081;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8A18;&#x4E8B;&#x306F;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0; BACE 1 &#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x85AC;&#x7269;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x5206;&#x5B50;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3059;&#x308B;&#x8AB2;&#x984C;&#x3092;&#x89E3;&#x6C7A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&Beta;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;: &#x69CB;&#x9020;&#x30FB;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30FB;&#x9032;&#x5316;&#x3002;

&#xAC00;&#xC7A5; &#xC778;&#xAE30; &#xC788;&#xB294; &#xD604;&#xC7AC; &#xAC00;&#xC124;&#xC740; &#xADF8; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD) &#xBCA0;&#xD0C0;-secretase (BACE-1) &#xB4A4;&#xC5D0; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; Abeta &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC804;&#xC870; (&#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;)&#xC758; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC131; &#xB418;&#xB294; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xD3A9;&#xD0C0;&#xC774;&#xB4DC; (Abeta)&#xC758; &#xC9D1;&#xACC4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. BACE 1 &#xBD84;&#xC5F4;&#xC740; &#xADF8; &#xB0AE;&#xC740; Abeta &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xC0DD;&#xC131;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xD2B9;&#xD788; &#xC88B;&#xC740; &#xC57D; &#xB300;&#xC0C1; &#xB9CC;&#xB4DC;&#xB294; Abeta&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC81C;&#xD55C;. &#xAD11;&#xACE0;&#xC758; &#xD68D;&#xAE30;&#xC801;&#xC778; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC758; &#xC18C;&#xC124; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xC640; BACE-1 (&#xC77C;&#xBA85; Memapsin-2)&#xC758; id&#xB294; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; aspartic protease &#xD0C0;&#xC785;. BACE 1 homologue BACE 2&#xB294; &#xC2E0;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0;, &#xBE44;&#xB85D; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD6C4;&#xC18D; &#xC2DC;&#xC5F0; BACE 1 &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC2E0;&#xACBD; Abeta &#xC138;&#xB300;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC57D;&#xBB3C; &#xD45C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; BACE 1&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xADDC;&#xC815;&#xACFC; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xD070; &#xCD09;&#xB9E4; &#xC8FC;&#xBA38;&#xB2C8;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xB1CC; &#xCE68;&#xD22C; &#xC57D;&#xBB3C; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC5B4;&#xB824;&#xC6C0;&#xC758; &#xBD88;&#xC644;&#xC804; &#xD55C; &#xC774;&#xD574;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xB290;&#xB9B0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0; BACE 1&#xC758; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xC694;&#xC57D; &#xD558; &#xACE0; phylogenetic &#xD050;&#xBE0C; &#xBDF0;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xADF8; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xB824;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBB38;&#xC11C;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; BACE 1 &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC57D;&#xBB3C; &#xAC19;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC5D0; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xD574;&#xACB0;.

&#xBCA0;&#xD0C0;-secretase: &#xAD6C;&#xC870;, &#xAE30;&#xB2A5;, &#xBC0F; &#xC9C4;&#xD654;.

La hip&oacute;tesis actual m&aacute;s popular es que eso de Alzheimer (AD) es causado por los agregados del p&eacute;ptido amiloide (Abeta), que se genera por clivaje del precursor de la prote&iacute;na del Abeta (APP) por la beta-secretasa (BACE-1) seguido de la gama-secretasa. Escote de BACE-1 est&aacute; limitando para la producci&oacute;n de Abeta, convirti&eacute;ndolo en una diana farmacol&oacute;gica particularmente buena para la generaci&oacute;n de inhibidores Abeta inferior. Un descubrimiento hist&oacute;rico en AD fue la identificaci&oacute;n de BACE-1 (tambi&eacute;n conocido como Memapsin-2) como una nueva clase de tipo I transmembrana asp&aacute;rtico proteasa. Aunque BACE-2, un hom&oacute;logo de BACE-1, fue r&aacute;pidamente identificado, seguimiento de los estudios con ratones knockout demostr&oacute; que BACE-1 era necesaria y suficiente para la generaci&oacute;n de Abeta m&aacute;s neuronal. A pesar de la importancia de BACE-1 como una diana farmacol&oacute;gica, el desarrollo ha sido lento debido a la incompleta comprensi&oacute;n de su funci&oacute;n y regulaci&oacute;n y las dificultades en el desarrollo de un f&aacute;rmaco penetrante de cerebro que espec&iacute;ficamente puede bloquear su gran bolsillo catal&iacute;tico. Esta revisi&oacute;n resume las propiedades biol&oacute;gicas de BACE-1 e intenta utilizar perspectivas filogen&eacute;ticas para entender su funci&oacute;n. El art&iacute;culo tambi&eacute;n responde a los desaf&iacute;os en el descubrimiento de una mol&eacute;cula de droga-como selectiva dirigida a nuevos mecanismos de regulaci&oacute;n de BACE-1.

Beta-secretasa: estructura, funci&oacute;n y evoluci&oacute;n.

A close association between brain metal dishomeostasis and the onset and/or progression of Alzheimer's disease (AD) has been clearly established in a number of studies, although the underlying biochemical mechanisms remain obscure. This observation renders chelation therapy an attractive pharmacological option for the treatment of this disease. However, a number of requirements must be fulfilled in order to adapt chelation therapy to AD so that the term "metal targeted strategies" seems now more appropriate. Indeed, brain metal redistribution rather than brain metal scavenging and removal is the major goal of this type of intervention. The most recent developments in metal targeted strategies for AD will be discussed using, as useful examples, clioquinol, curcumin, and epigallocatechin, and the future perspectives will also be outlined.

Challenges associated with metal chelation therapy in Alzheimer's disease.

&#x8111;&#x91D1;&#x5C5E; dishomeostasis &#x548C;&#x53D1;&#x75C5;&#x548C;/&#x6216;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8FDB;&#x5C55;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5BC6;&#x5207;&#x8054;&#x7CFB;&#x5DF2;&#x660E;&#x786E;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x57FA;&#x7840;&#x751F;&#x5316;&#x673A;&#x5236;&#x81F3;&#x4ECA;&#x8FD8;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5448;&#x73B0;&#x87AF;&#x5408;&#x7597;&#x6CD5;&#x6CBB;&#x7597;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6709;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x7684;&#x836F;&#x7406;&#x9009;&#x9879;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E9B;&#x8981;&#x6C42;&#x5FC5;&#x987B;&#x7B26;&#x5408;&#x9002;&#x5E94;&#x87AF;&#x5408;&#x7597;&#x6CD5;&#x5BF9; AD&#xFF0C;&#x8FD9;&#x6837;&#xFF0C;&quot;&#x91D1;&#x5C5E;&#x76EE;&#x6807;&#x6218;&#x7565;&quot;&#x4E00;&#x8BCD;&#x73B0;&#x5728;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x66F4;&#x4E3A;&#x5408;&#x9002;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x8111;&#x91D1;&#x5C5E;&#x91CD;&#x65B0;&#x5206;&#x914D;&#x800C;&#x662F;&#x5E72;&#x9884;&#x7684;&#x6BD4;&#x8111;&#x91D1;&#x5C5E;&#x7684;&#x6E05;&#x7406;&#x548C;&#x62C6;&#x9664;&#x662F;&#x5E72;&#x9884;&#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x5C06;&#x4F7F;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6709;&#x7528;&#x7684;&#x4F8B;&#x5B50;&#x3001; &#x6C2F;&#x7898;&#x7F9F;&#x55B9;&#x3001; &#x59DC;&#x9EC4;&#x7D20;&#x3001; &#x8336;&#x7D20;&#xFF0C;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x5E7F;&#x544A;&#x91D1;&#x5C5E;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x6218;&#x7565;&#x4E2D;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x4E8B;&#x6001;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x672A;&#x6765;&#x524D;&#x666F;&#x8FD8;&#x5C06;&#x6982;&#x8FF0;&#x3002;

&#x4E0E;&#x91D1;&#x5C5E;&#x87AF;&#x5408;&#x7597;&#x6CD5;&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x6311;&#x6218;&#x3002;

Une association &eacute;troite entre dishomeostasis m&eacute;tal de cerveau et l&#39;apparition ou la progression de la maladie d&#39;Alzheimer (ma) a &eacute;t&eacute; clairement &eacute;tablie dans un certain nombre d&#39;&eacute;tudes, bien que les m&eacute;canismes biochimiques sous-jacentes demeurent obscurs. Ce constat rend la th&eacute;rapie de ch&eacute;lation une option attrayante et pharmacologique pour le traitement de cette maladie. Toutefois, un certain nombre de conditions doit &ecirc;tre rempli afin d&#39;adapter la th&eacute;rapie de ch&eacute;lation &agrave; AD pour que le terme &laquo; strat&eacute;gies cibl&eacute;es m&eacute;talliques &raquo; semble maintenant plus appropri&eacute;. En effet, redistribution m&eacute;tal cerveau plut&ocirc;t que m&eacute;tal nettoyage et enl&egrave;vement de cerveau est le principal objectif de ce type d&#39;intervention. Les d&eacute;veloppements les plus r&eacute;cents en m&eacute;talliques strat&eacute;gies cibl&eacute;es pour AD seront abord&eacute;s en utilisant, comme des exemples utiles, clioquinol, curcumine et epigallocatechin, et les perspectives d&#39;avenir seront &eacute;galement expos&eacute;es.

D&eacute;fis associ&eacute;s &agrave; la th&eacute;rapie de ch&eacute;lation m&eacute;tallique dans la maladie d&#39;Alzheimer.

Eine enge Verkn&uuml;pfung zwischen Gehirn Metall Dishomeostasis und das auftreten und/oder Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit (AD) hat in einer Reihe von Studien, eindeutig geregelt, obwohl die zugrunde liegenden biochemischen Mechanismen unklar bleiben. Diese Beobachtung rendert Chelat-Therapie eine attraktive pharmakologische Option f&uuml;r die Behandlung dieser Krankheit. Jedoch muss eine Reihe von Anforderungen erf&uuml;llt werden, um die Chelat-Therapie bei AD anzupassen, so dass der Begriff &quot;Metal zielgerichtete Strategien&quot; nun besser geeignet scheint. In Wahrheit ist Gehirn Metall Umverteilung eher als Metall aufr&auml;umen und Entfernung des Gehirns das Hauptziel dieser Art von Intervention. Die j&uuml;ngsten Entwicklungen in Metall zielgerichtete Strategien f&uuml;r AD diskutiert werden, als n&uuml;tzliche Beispiele, Clioquinol, Curcumin und Epigallocatechin, verwenden und die Zukunftsperspektiven werden ebenfalls erl&auml;utert.

Herausforderungen im Zusammenhang mit Metall-Chelat-Therapie bei Alzheimer-Krankheit.

Una stretta associazione tra metallo dishomeostasis cervello e l&#39;insorgenza o progressione della malattia di Alzheimer (AD) &egrave; stato chiaramente stabilita in un certo numero di studi, anche se i meccanismi biochimici sottostanti rimangano oscuri. Questa osservazione rende la terapia di chelazione un&#39;opzione attraente farmacologica per il trattamento di questa malattia. Tuttavia, un certo numero di requisiti dovr&agrave; essere soddisfatte per adeguare la terapia di chelazione annuncio che ora sembra pi&ugrave; appropriato il termine &quot;metal strategie mirate&quot;. Infatti, ridistribuzione metallo cervello anzich&eacute; metallo lo scavenging e rimozione del cervello &egrave; l&#39;obiettivo principale di questo tipo di intervento. Saranno discussi gli sviluppi pi&ugrave; recenti in metalli strategie mirate per annuncio utilizzando come esempi utili, clioquinol, curcumina ed epigallocatechina, e saranno inoltre essere delineate le prospettive future.

Sfide associate con la terapia di chelazione metallica nella malattia di Alzheimer.

&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x3042;&#x3044;&#x307E;&#x3044;&#x306A;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3001;&#x91D1;&#x5C5E; dishomeostasis &#x8133;&#x3068;&#x767A;&#x75C7;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5; (AD) &#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306F;&#x5BC6;&#x63A5;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3092;&#x660E;&#x78BA;&#x306B;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x89B3;&#x6E2C;&#x30AD;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x3053;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x9B45;&#x529B;&#x7684;&#x306A;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30AA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x8981;&#x4EF6;&#x306E;&#x6570;&#x306F;&#x300C;&#x91D1;&#x5C5E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x7D5E;&#x3063;&#x305F;&#x6226;&#x7565;&#x300D;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x7528;&#x8A9E;&#x306F;&#x3001;&#x4ECA;&#x3088;&#x308A;&#x9069;&#x5207;&#x3068;&#x601D;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x30AD;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x7642;&#x6CD5; AD &#x306B;&#x9069;&#x5FDC;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6E80;&#x305F;&#x3059;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x78BA;&#x304B;&#x306B;&#x3001;&#x8133;&#x91D1;&#x5C5E;&#x518D;&#x914D;&#x5E03;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x91D1;&#x5C5E;&#x306E;&#x6E05;&#x6383;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9664;&#x53BB;&#x3092;&#x8133;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x3053;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x4ECB;&#x5728;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x76EE;&#x6A19;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x91D1;&#x5C5E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x7D5E;&#x3063;&#x305F;&#x6226;&#x7565;&#x5E83;&#x544A;&#x306E;&#x6700;&#x65B0;&#x52D5;&#x5411;&#x3001;&#x6709;&#x7528;&#x306A;&#x4F8B;&#x3001;&#x30AD;&#x30CE;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E0;&#x3001;&#x30AF;&#x30EB;&#x30AF;&#x30DF;&#x30F3;&#x3001;&#x30A8;&#x30D4;&#x30AC;&#x30ED;&#x30AB;&#x30C6;&#x30AD;&#x30F3;&#x3001;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x8B70;&#x8AD6;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x5C06;&#x6765;&#x306E;&#x5C55;&#x671B;&#x3082;&#x6982;&#x8AAC;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x91D1;&#x5C5E;&#x30AD;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x7642;&#x6CD5;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8AB2;&#x984C;&#x3002;

&#xB1CC; &#xAE08;&#xC18D; dishomeostasis &#xBC0F; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD)&#xC758; &#xC9C4;&#xD589; &#xAC04;&#xC758; &#xAC00;&#xAE4C;&#xC6B4; &#xD611;&#xD68C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;, &#xAE30;&#xBCF8; &#xC0DD; &#xD654; &#xD559;&#xC801; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC560;&#xB9E4; &#xD55C; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBA85;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xC124;&#xB9BD; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAD00;&#xCC30; chelation &#xC694;&#xBC95;&#xC774;&#xC774; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC778; &#xC57D;&#xB9AC; &#xC635;&#xC158;&#xC744; &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC6A9;&#xC5B4; &quot;&#xAE08;&#xC18D; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xB41C; &#xC804;&#xB7B5;&quot; &#xC774;&#xC81C; &#xB354; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xAC83;&#xC744; &#xAD11;&#xACE0; &#xD558;&#xB294; chelation &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC801;&#xC751; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574;&#xC11C;&#xB294; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC694;&#xAD6C;&#xB97C; &#xCDA9;&#xC871; &#xB418;&#xC5B4;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C;, &#xB1CC; &#xAE08;&#xC18D; &#xC7AC;&#xBC30;&#xD3EC; &#xC624;&#xD788;&#xB824; &#xB1CC;&#xC758; &#xAE08;&#xC18D; &#xCCAD;&#xC18C;&#xC640; &#xC81C;&#xAC70; &#xBCF4;&#xB2E4;&#xB294; &#xAC1C;&#xC785;&#xC758;&#xC774; &#xC720;&#xD615;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xBAA9;&#xD45C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAD11;&#xACE0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE08;&#xC18D; &#xB300;&#xC0C1;&#xB41C; &#xC804;&#xB7B5;&#xC5D0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xCD5C;&#xADFC; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB17C;&#xC758; &#xB420; &#xCD08;&#xCF5C;&#xB9BF;, curcumin, clioquinol &#xC720;&#xC6A9;&#xD55C; &#xC608;&#xC81C;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xBBF8;&#xB798;&#xC758; &#xAD00;&#xC810;&#xB3C4; &#xC81C;&#xC2DC; &#xB41C;.

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE08;&#xC18D; chelation &#xCE58;&#xB8CC;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBB38;&#xC81C;.

Una estrecha asociaci&oacute;n entre dishomeostasis metal de cerebro y la aparici&oacute;n o progresi&oacute;n de la enfermedad de Alzheimer (EA) se ha establecido claramente en una serie de estudios, aunque los mecanismos bioqu&iacute;micos subyacentes siguen siendo obscuros. Esta observaci&oacute;n hace que la terapia de quelaci&oacute;n una atractiva opci&oacute;n farmacol&oacute;gica para el tratamiento de esta enfermedad. Sin embargo, debe cumplirse una serie de requisitos para adaptar la terapia de quelaci&oacute;n a AD para que el t&eacute;rmino &quot;metales estrategias espec&iacute;ficas&quot; ahora parece m&aacute;s apropiado. De hecho, cerebro metal redistribuci&oacute;n algo de metal de barrido y eliminaci&oacute;n del cerebro es el principal objetivo de este tipo de intervenci&oacute;n. Se discutir&aacute;n los avances m&aacute;s recientes en metales estrategias espec&iacute;ficas para AD utilizando como ejemplos &uacute;tiles, clioquinol, curcumina y galato de epigalocatequina, y las perspectivas futuras tambi&eacute;n dividirse.

Desaf&iacute;os asociados con la terapia de quelaci&oacute;n de metal en la enfermedad de Alzheimer.

&#x4E3B;&#x8C03;&#x63A7;&#x57FA;&#x56E0; Bmi1 &#x8C03;&#x8282;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x524D;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x56FD;&#x5BB6;&#x7B79;&#x5907;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;)&#xFF0C;&#x5C5E;&#x6027;&#x548C;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x53D1;&#x751F;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5148;&#x524D;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684; CD133 + &#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x62E5;&#x6709;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5C5E;&#x6027;&#x79F0;&#x4E3A;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x542F;&#x52A8;&#x7EC6;&#x80DE; (BTICs) &#x7684;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63CF;&#x8FF0;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x5E76; Bmi1 &#x4E3B;&#x5FAE;&#x57F9;&#x517B;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624; (GBM) &#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x9694;&#x79BB; CD133 + &#x548C;&#x4EBA;&#x53E3; CD133-&#x6392;&#x5E8F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; Bmi1 &#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x5728; CD133-&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; Bmi1 &#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x8C08;&#x8BDD;&#x5185;&#x5BB9;&#x8868;&#x8FBE;&#x662F;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x4E2D;&#x95F4;&#x9636;&#x6BB5;&#x6700;&#x9AD8;&#x7684;&#x56E0;&#x4E3A; CD133 + BTICs &#x5931;&#x53BB;&#x5176; CD133 &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x53CA; Bmi1 &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x663E;&#x793A; Bmi1 &#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x4E2D; CD133 + &#x4EBA;&#x53E3;&#xFF0C;&#x4F46;&#x89C4;&#x5B9A;&#x4E86; CD133 &#x4EBA;&#x7FA4;&#x4E2D;&#x7684;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x547D;&#x8FD0;&#x51B3;&#x5B9A;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x5982;&#x679C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x53CA; Bmi1 &#x8868;&#x8FBE; BTIC &#x60A3;&#x8005;&#x5206;&#x79BB;&#x7684;&#x9884;&#x6D4B;&#x4EF7;&#x503C;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;Bmi1 &#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x663E;&#x793A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x663E;&#x8457;&#x7684;&#x63D0;&#x5347;&#x4E2D;&#x7684; proneural &#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9891;&#x7387;&#x7531;&#x80BF;&#x7624;&#x9886;&#x57DF;&#x5316;&#x9A8C;&#x76F8;&#x5173;&#x56E0;&#x7D20;&#x4E0E;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7ED3;&#x679C;&#x8BC4;&#x4F30;&#x3002;

Bmi1 &#x6807;&#x8BB0;&#x4E2D;&#x95F4;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x542F;&#x52A8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x524D;&#x4F53;&#x3002;

The master regulatory gene Bmi1 modulates key stem cell properties in neural precursor cells (NPCs), and has been implicated in brain tumorigenesis. We previously identified a population of CD133+ brain tumor cells possessing stem cell properties, known as brain tumor initiating cells (BTICs). Here, we characterize the expression and role of Bmi1 in primary minimally cultured human glioblastoma (GBM) patient isolates in CD133+ and CD133- sorted populations. We find that Bmi1 expression is increased in CD133- cells, and Bmi1 protein and transcript expression are highest during intermediate stages of differentiation as CD133+ BTICs lose their CD133 expression. Furthermore, in vitro stem cell assays and Bmi1 knockdown show that Bmi1 contributes to self-renewal in CD133+ populations, but regulates proliferation and cell fate determination in CD133- populations. Finally, we test if our in vitro stem cell assays and Bmi1 expression in BTIC patient isolates are predictive of clinical outcome for GBM patients. Bmi1 expression profiles show a marked elevation in the proneural GBM subtype, and stem cell frequency as assessed by tumor sphere assays correlates with patient outcome.

Bmi1 marks intermediate precursors during differentiation of human brain tumor initiating cells.

Le g&egrave;ne de r&eacute;gulation ma&icirc;tre Bmi1 module propri&eacute;t&eacute;s cl&eacute;s de cellules souches en cellules pr&eacute;curseurs neurales (PNJ) et a &eacute;t&eacute; impliqu&eacute; dans la tumorigen&egrave;se du cerveau. Nous avons identifi&eacute; auparavant une population de CD133 + cerveau tumeur cellules poss&eacute;dant des propri&eacute;t&eacute;s de cellules souches, connues comme une tumeur au cerveau initiant des cellules (CITC). Ici, nous caract&eacute;riser l&#39;expression, et le r&ocirc;le de Bmi1 dans primaire glioblastome humain peu cultiv&eacute;s (GBM) patient isole CD133 + et des populations CD133-tri. Nous constatons que l&#39;expression Bmi1 est augment&eacute;e dans les cellules CD133, et expression de prot&eacute;ines et de transcription Bmi1 sont les plus &eacute;lev&eacute;s durant les &eacute;tapes interm&eacute;diaires de diff&eacute;renciation CD133 + CITC perdent leur expression CD133. En outre, des essais in vitro de cellules souches et Bmi1 knockdown montrent que Bmi1 contribue &agrave; autorenouvellement dans populations CD133 +, mais qu&#39;il r&eacute;gule la prolif&eacute;ration et la cellule d&eacute;termination sort CD133-populations. Enfin, nous testons si nos tests in vitro des cellules souches et l&#39;expression Bmi1 isolats de patients CITC permettent de pr&eacute;dire les r&eacute;sultats cliniques pour les patients GBM. Profils d&#39;expression BMI1 montrent une &eacute;l&eacute;vation marqu&eacute;e dans le sous-type GBM Control et la fr&eacute;quence des cellules souches tel qu&#39;&eacute;valu&eacute; par tumeur sph&egrave;re corr&eacute;lats de tests avec des r&eacute;sultats pour les patients.

BMI1 marques interm&eacute;diaires pr&eacute;curseurs au cours de la diff&eacute;renciation des cellules responsable de tumeur de cerveau humain.

Das Meister Regulatory-gen Bmi1 wichtige Stammzell-Immobilien in neuronalen Vorl&auml;uferzellen (NPCs) moduliert, und hat verwickelt worden, im Gehirn Tumorentstehung. Wir haben zuvor eine Bev&ouml;lkerung von CD133 + Gehirn Tumorzellen besitzen Stammzellen Eigenschaften, bekannt als Gehirntumor initiiert Zellen (BTICs) identifiziert. Hier wir charakterisieren den Ausdruck und die Rolle des Bmi1 in prim&auml;ren minimal kultivierten menschlichen Glioblastom (GBM) Patienten isoliert im CD133 + und CD133-sortiert nach Bev&ouml;lkerung. Wir finden, dass Bmi1 Ausdruck in CD133-Zellen erh&ouml;ht wird und Bmi1 Protein und Transkript Ausdruck sind h&ouml;chste w&auml;hrend Zwischenstadien der Differenzierung, wie CD133 + BTICs ihren Ausdruck CD133 verlieren. Zudem zeigen in-vitro-Stammzell-Assays und Bmi1 Niederschlag, dass Bmi1 zur Selbsterneuerung in CD133 + Populationen beitr&auml;gt, sondern regelt die Proliferation und Zelle Schicksal Bestimmung in CD133-Populationen. Schlie&szlig;lich testen wir unsere in-vitro-Stammzell-Assays und Bmi1 Ausdruck in BTIC Patienten Isolate voraussagende klinische Ergebnisse f&uuml;r Patienten mit GBM. Bmi1 Ausdruck Profile zeigen eine deutliche Erh&ouml;hung im Proneural GBM-Untertyp und Stammzell-Frequenz Die Tumor Sph&auml;re Proben korreliert mit Patienten Ergebnis zu bewerten.

Bmi1 Marken Mittelstufe Vorl&auml;ufer w&auml;hrend der Differenzierung des menschlichen Gehirns initiierenden Tumorzellen.

Il gene regolatore master Bmi1 modula propriet&agrave; chiave delle cellule staminali in cellule precursori neurali (NPC) ed &egrave; stato implicato nella tumorigenesi del cervello. Abbiamo precedentemente individuato una popolazione di CD133 + cervello tumore cellule che possiedono propriet&agrave; delle cellule staminali, noto come tumore cerebrale avvio cellule (BTICs). Qui, ci caratterizzano l&#39;espressione e ruolo di Bmi1 nel paziente minimamente colta umana glioblastoma (GBM) primario isolati in popolazioni CD133-ordinati e CD133 +. Troviamo Bmi1 espressione &egrave; aumentata nelle cellule CD133, che espressione di bmi1 della proteina e trascrizione sono pi&ugrave; alto durante le fasi intermedie di differenziazione come CD133 + BTICs perdere loro espressione di CD133. Inoltre, le analisi in vitro delle cellule staminali e atterramento Bmi1 mostrano che Bmi1 contribuisce a rinnovarsi nelle popolazioni di CD133 +, ma regola la proliferazione e la cella determinazione di destino nelle popolazioni di CD133. Infine, verifichiamo se i nostri saggi in vitro delle cellule staminali e Bmi1 espressione nel pazienti isolati BTIC sono predittivi di esito clinico per i pazienti GBM. Profili di espressione Bmi1 mostrano una marcata elevazione il sottotipo GBM proneural e la frequenza delle cellule staminali come valutato da tumore sfera dosaggi correla con risultato paziente.

Bmi1 marchi intermedie precursori durante la differenziazione delle cellule avvio del tumore di cervello umano.

&#x30DE;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; Bmi1 &#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE; (Npc) &#x30AD;&#x30FC;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x7279;&#x6027;&#x5909;&#x8ABF;&#x3057;&#x3001;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x7D30;&#x80DE; (BTICs) &#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3001;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x6240;&#x6301; cd133 &#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x8868;&#x60C5;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x308B;&#x3057;&#x3001;cd133 &#x3068; CD133 - &#x30BD;&#x30FC;&#x30C8;&#x96C6;&#x56E3;&#x3067;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x57F9;&#x990A;&#x30D2;&#x30C8; &#x30FB; &#x30B0;&#x30EA;&#x30AA;&#x30D6;&#x30E9;&#x30B9;&#x30C8;&#x30FC;&#x30DE; &#xFF08;GBM&#xFF09; &#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Bmi1 &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5206;&#x96E2;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Bmi1 &#x5F0F; CD133 &#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;Bmi1 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3; &#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8;&#x5F0F;&#x306F;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x4E2D;&#x9593;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x4E2D;&#x306B;&#x6700;&#x9AD8; cd133 BTICs &#x305D;&#x306E; CD133 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5931;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; in vitro &#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Bmi1 &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3; Bmi1 cd133 &#x306E;&#x96C6;&#x56E3;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8907;&#x88FD;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x3082;&#x306E;&#x306E; CD133 &#x500B;&#x4F53;&#x7FA4;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;. &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; in vitro &#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3068; Bmi1 &#x5F0F; BTIC &#x60A3;&#x8005;&#x5206;&#x96E2;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; GBM &#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Bmi1 &#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB; &#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x6A19;&#x9AD8; proneural GBM &#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x816B;&#x760D;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x30AB;&#x30E0;&#x7403;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x76F8;&#x95A2;&#x3067;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;&#x3067;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Bmi1 &#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x958B;&#x59CB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x4E2D;&#x306B;&#x4E2D;&#x9593;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB9C8;&#xC2A4;&#xD130; &#xADDC;&#xC81C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; Bmi1 &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xC870; &#xC138;&#xD3EC; (NPCs)&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC18D;&#xC131; &#xBCC0;&#xC870;&#xC640; &#xB1CC; tumorigenesis&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; (BTICs)&#xC744; &#xC2DC;&#xC791;&#xC73C;&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC18D;&#xC131; &#xBCF4;&#xC720; CD133 + &#xB1CC; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC778;&#xAD6C; &#xD30C;&#xC545;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC2DD;&#xC758; &#xD2B9;&#xC131; &#xBC0F; &#xAE30;&#xBCF8; &#xCD5C;&#xC18C; &#xACBD;&#xC791;&#xB41C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; glioblastoma (GBM) &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; bmi1&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C; CD133 + &#xBC0F; CD133-&#xC815;&#xB82C; &#xC778;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCC3E;&#xC744; Bmi1 &#xC2DD; CD133 &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; CD133 + BTICs &#xC783;&#xACE0; &#xC790;&#xC2E0;&#xC758; CD133 &#xC2DD; Bmi1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xACFC; &#xB300; &#xBCF8; &#xC2DD;&#xC740; &#xBD84;&#xD654;&#xC758; &#xC911;&#xAC04; &#xB2E8;&#xACC4; &#xC911; &#xAC00;&#xC7A5; &#xB192;&#xC740;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBC0F; Bmi1 &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; Bmi1 CD133 + &#xC9D1;&#xB2E8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xAE30; &#xAC31;&#xC2E0;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; CD133 &#xC778;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xC2DD;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC6B4;&#xBA85; &#xACB0;&#xC815; &#xC870;&#xC808; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xB9CC;&#xC57D; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBC0F; BTIC &#xD658;&#xC790; &#xACA9;&#xB9AC;&#xC5D0; Bmi1 &#xC2DD; GBM &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xACB0;&#xACFC;&#xC758; &#xC608;&#xCE21; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;. Bmi1 &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C;&#xD544; proneural GBM &#xD558;&#xC704; &#xC720;&#xD615; &#xBC0F; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218; &#xC885;&#xC591; &#xC601;&#xC5ED; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xD658;&#xC790; &#xACB0;&#xACFC;&#xC640; &#xC5F0;&#xAD00; &#xD558; &#xC5EC; &#xD3C9;&#xAC00;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xACE0;&#xB3C4; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Bmi1 &#xB9C8;&#xD06C; &#xC778;&#xAC04; &#xB450;&#xB1CC; &#xC885;&#xC591; &#xC2DC;&#xC791; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBD84;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC804;&#xC870;&#xB97C; &#xC911;&#xAC04;.

El gen regulador maestro Bmi1 modula propiedades clave de c&eacute;lulas madre en c&eacute;lulas precursoras neuronales (PNJ) y se ha implicado en la tumorig&eacute;nesis del cerebro. Identificamos previamente una poblaci&oacute;n de CD133 + brain tumor c&eacute;lulas que poseen propiedades de c&eacute;lulas madre, conocidas como tumor cerebral iniciar c&eacute;lulas (BTICs). Aqu&iacute;, caracterizamos la expresi&oacute;n y papel de Bmi1 en paciente primarios de glioblastoma humano m&iacute;nimamente culta (GBM) a&iacute;sla en CD133 + y poblaciones CD133 ordenados. Encontramos que la expresi&oacute;n de Bmi1 es mayor en las c&eacute;lulas CD133, y expresi&oacute;n de prote&iacute;na y transcripci&oacute;n de Bmi1 son m&aacute;s altas durante las etapas intermedias de la diferenciaci&oacute;n como CD133 + BTICs perder su expresi&oacute;n CD133. Adem&aacute;s, ensayos in vitro de c&eacute;lulas madre y la ca&iacute;da de Bmi1 muestran que Bmi1 contribuye a la renovaci&oacute;n en CD133 + poblaciones, pero regula la proliferaci&oacute;n celular y la determinaci&oacute;n de destino en poblaciones CD133. Finalmente, probamos si nuestros ensayos in vitro de c&eacute;lulas madre y la expresi&oacute;n de Bmi1 en pacientes aislados BTIC son predictivos de resultados cl&iacute;nicos para los pacientes GBM. Bmi1 perfiles de expresi&oacute;n muestran una elevaci&oacute;n marcada en el subtipo GBM proneurales y la frecuencia de la c&eacute;lula de v&aacute;stago seg&uacute;n lo determinado por tumor esfera ensayos se correlaciona con los resultados de los pacientes.

Marcas de Bmi1 intermedio precursores durante la diferenciaci&oacute;n de c&eacute;lulas iniciadoras del tumor de cerebro humano.

&#x591A;&#x5F62;&#x6027;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624; (GBM) &#x6392;&#x540D;&#x5F53;&#x4E2D;&#x6700;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x7C7B;&#x578B;&#x548C;&#x7ED9;&#x5B9A;&#x8FD9;&#x8FEB;&#x5207;&#x9700;&#x8981;&#x65B0;&#x7684;&#x7597;&#x6CD5;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x5206;&#x5B50;&#x76EE;&#x6807;&#x3001; &#x6211;&#x4EEC;&#x67E5;&#x8BE2;&#x5206;&#x6790; 467 &#x4EBA; GBMs &#x82AF;&#x7247;&#x548C;&#x53D1;&#x73B0;&#x8FD9; polo &#x6837;&#x6FC0;&#x9176; 1 (PLK1) &#x9AD8;&#x5EA6;&#x8868;&#x793A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x80BF;&#x7624;&#x4E0E;&#x5B83;&#x805A;&#x96C6;&#x4E0E;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x3002;PLK1 &#x9AD8;&#x80BF;&#x7624;&#x60A3;&#x8005;&#x66F4;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x6B7B;&#x4E8E;&#x5176;&#x75C5;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x7597;&#x6CD5;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x79CD;&#x80BF;&#x7624;&#x5904;&#x4E8E;&#x975E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;&#x8FD9;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x6211;&#x4EEC;&#x68C0;&#x67E5;&#x5728;&#x542F;&#x52A8;&#x7EC6;&#x80DE; (BTICs) &#x9274;&#x4E8E;&#x5176;&#x534F;&#x4F1A;&#x6CBB;&#x7597;&#x5931;&#x8D25;&#x7684;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x4E34;&#x5E8A;&#x5206;&#x79BB;&#x7684; BTICs &#x8868;&#x793A; 110-470 &#x500D; PLK1 &#x6BD4;&#x6B63;&#x5E38;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;BTICs &#x4F9D;&#x8D56; PLK1 &#x751F;&#x5B58;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A; PLK1 BI2536 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6291;&#x5236;&#x5176;&#x751F;&#x957F;&#x5728; tumoursphere &#x6587;&#x5316;&#x4E2D;&#x3002;PLK1 &#x6291;&#x5236;&#x6291;&#x5236;&#x589E;&#x957F;&#xFF0C;&#x9020;&#x6210; G(2) /M &#x902E;&#x6355;&#x3001; &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11; SOX2&#x3001; &#x6807;&#x8BB0;&#x795E;&#x7ECF;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5728; SF188 &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x7B26;&#x5408; SOX2 &#x6291;&#x5236;&#xFF0C;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x9020;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7684; PLK1 &#x57FA;&#x4E8E;&#x6C34;&#x5E73;&#x5347;&#x9AD8;&#x7684;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x9178;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F62;&#x6001;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7136;&#x540E;&#x62C6;&#x88C5; SOX2 &#x4E0E; siRNA &#x5E76;&#x8868;&#x660E;&#x5B83;&#x592A;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x540C;&#x6837;&#xFF0C;U251 &#x7EC6;&#x80DE; PLK1 &#x6291;&#x5236;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#xFF0C;&#x4E0B;&#x8C03; SOX2 &#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;BI2536 &#x5EF6;&#x8FDF;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x7684; U251 &#x5728;&#x539F;&#x4F4D;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5;&#x836F;&#x7269;&#x9488;&#x5BF9;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x5904;&#x4E8E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;PLK1 &#x7EA7;&#x522B;&#x9AD8;&#x67B6;&#x5728;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#xFF0C;&#x5176;&#x6291;&#x5236;&#x9650;&#x5236;&#x8111;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x3002;

Polo &#x6837;&#x6FC0;&#x9176; 1 (PLK1) &#x6291;&#x5236;&#x6740;&#x6B7B;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x591A;&#x5F62;&#x6027;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x90E8;&#x5206;&#x901A;&#x8FC7; SOX2 &#x548C;&#x5EF6;&#x8BEF;&#x80BF;&#x7624;&#x8FDB;&#x5C55;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;

Glioblastoma multiforme (GBM) ranks amongst the deadliest types of cancer and given this new therapies are urgently needed. To identify molecular targets, we queried a microarray profiling 467 human GBMs and discovered that polo-like kinase 1 (PLK1) was highly expressed in these tumours and that it clustered with the proliferative subtype. Patients with PLK1-high tumours were more likely to die from their disease suggesting that current therapies are inactive against such tumours. This prompted us to examine its expression in brain tumour initiating cells (BTICs) given their association with treatment failure. BTICs isolated from patients expressed 110-470 times more PLK1 than normal human astrocytes. Moreover, BTICs rely on PLK1 for survival because the PLK1 inhibitor BI2536 inhibited their growth in tumoursphere cultures. PLK1 inhibition suppressed growth, caused G(2) /M arrest, induced apoptosis and reduced the expression of SOX2, a marker of neural stem cells, in SF188 cells. Consistent with SOX2 inhibition, the loss of PLK1 activity caused the cells to differentiate based on elevated levels of GFAP and changes in cellular morphology. We then knocked-down SOX2 with siRNA and showed that it too inhibited cell growth and induced cell death. Likewise, in U251 cells, PLK1 inhibition suppressed cell growth, down-regulated SOX2 and induced cell death. Furthermore, BI2536 delayed tumour growth of U251 cells in an orthotopic brain tumour model, demonstrating that the drug is active against GBM. In conclusion, PLK1 level is elevated in GBM and its inhibition restricts the growth of brain cancer cells.

Polo-Like Kinase 1 (PLK1) Inhibition Kills Glioblastoma Multiforme Brain Tumour Cells in Part Through Loss of SOX2 and Delays Tumour Progression in Mice.

Glioblastome multiforme (GBM) compte parmi les plus meurtri&egrave;res types de cancer, et compte tenu de ce besoin urgent de nouvelles th&eacute;rapies. Pour identifier les cibles mol&eacute;culaires, nous avons interrog&eacute; un micror&eacute;seau profilage 467 GBM humaine et d&eacute;couvert que polo-like kinase 1 (PLK1) a &eacute;t&eacute; fortement exprim&eacute;e dans ces tumeurs et qu&#39;il en clusters avec le sous-type prolif&eacute;ratif. Patients atteints de tumeurs de PLK1-&eacute;lev&eacute; &eacute;taient plus susceptibles de mourir de leur maladie, ce qui sugg&egrave;re que les th&eacute;rapies actuelles sont inactifs contre ces tumeurs. Cela nous a amen&eacute;s &agrave; examiner son expression dans la tumeur c&eacute;r&eacute;brale initiant des cellules (CITC) compte tenus de leur association avec l&#39;&eacute;chec du traitement. CITC isol&eacute;es de patients exprim&eacute; PLK1 110 - 470 fois plus que les astrocytes humains normaux. En outre, CITC d&eacute;pendre PLK1 pour survivre parce que l&#39;inhibiteur de PLK1 BI2536 inhibe leur croissance dans les cultures tumoursphere. Inhibition de PLK1 supprimant la croissance, caus&eacute; l&#39;arrestation de g/m, induit l&#39;apoptose et r&eacute;duit l&#39;expression de SOX2, un marqueur des cellules souches neurales, dans les cellules SF188. Conform&eacute;ment &agrave; l&#39;inhibition SOX2, la perte d&#39;activit&eacute; due &agrave; des cellules &agrave; se diff&eacute;rencier de PLK1 bas&eacute; sur des niveaux &eacute;lev&eacute;s de GFAP et changements dans la morphologie cellulaire. Nous avons ensuite d&eacute;mont&eacute;s SOX2 avec siARN et a montr&eacute; qu&#39;elle inhibait la croissance des cellules et la mort cellulaire induite par trop. De m&ecirc;me, dans les cellules de U251, inhibition de PLK1 supprim&eacute; la croissance cellulaire, SOX2 diminu&eacute;es et induit la mort des cellules. En outre, BI2536 retard&eacute; la tumeur des cellules U251 dans un mod&egrave;le de tumeur de cerveau orthotopique, d&eacute;montrant que le m&eacute;dicament est actif contre GBM. En conclusion, le niveau de PLK1 est &eacute;lev&eacute;e dans GBM et son inhibition limite la croissance des cellules canc&eacute;reuses du cerveau.

Polo-Like Kinase 1 (PLK1) Inhibition tue glioblastome Multiforme cerveau des cellules tumorales en partie par la perte de SOX2 et retards la Progression tumorale chez la souris.

Glioblastoma Multiforme (GBM) z&auml;hlt zu den t&ouml;dlichsten Krebsarten und angesichts dieser neue Therapien sind dringend notwendig. Identifizieren Sie molekulare Ziele, wir ein Microarray Profilerstellung 467 menschlichen GBMs abgefragt und entdeckte, dass Polo-Like Kinase 1 (PLK1) hoch in diese Tumoren ausgedr&uuml;ckt wurde und, dass es mit der proliferative Untertyp gruppierte. Patienten mit hohen PLK1 Tumoren hatten wahrscheinlich sterben an ihrer Krankheit, was darauf hindeutet, dass aktuelle Therapien gegen solche Tumore inaktiv sind. Dies veranlasste uns, seinen Ausdruck in Hirntumor initiiert Zellen (BTICs) Angesichts ihrer Verbindung mit Therapieversagen zu pr&uuml;fen. BTICs von Patienten isoliert ausgedr&uuml;ckt 110 - 470 mal mehr PLK1 als normale menschliche Astrozyten. Dar&uuml;ber hinaus setzen BTICs auf PLK1 f&uuml;r &uuml;berleben, weil der PLK1-Hemmer BI2536 ihr Wachstum in Tumoursphere Kulturen gehemmt. PLK1 Hemmung unterdr&uuml;ckt Wachstum, verursacht Fassung/m Verhaftung, induzierte Apoptose und reduziert den Ausdruck der SOX2, eine Markierung von neuralen Stammzellen in SF188 Zellen. In &Uuml;bereinstimmung mit SOX2 Hemmung, der Verlust der PLK1 Aktivit&auml;t die Zellen unterscheiden verursacht Grundlage erh&ouml;hte Konzentrationen von GFAP und Ver&auml;nderungen in der zellul&auml;ren Morphologie. Dann klopfte-ab SOX2 mit SiRNA und zeigte, dass es auch Zellwachstum gehemmt und Zelltod. Ebenso in U251 Zellen, PLK1 Hemmung unterdr&uuml;ckt Zellwachstum, unten-geregelt SOX2 und Zelltod. Dar&uuml;ber hinaus verz&ouml;gert BI2536 Tumorwachstum U251 Zellen in einem Orthotopic-Gehirn-Tumor-Modell, demonstrieren, dass das Medikament gegen GBM aktiv ist. Abschlie&szlig;end PLK1 Ebene ist in GBM erh&ouml;ht und seine Hemmung schr&auml;nkt das Wachstum der Gehirnkrebszellen.

Polo-Like Kinase 1 (PLK1) Hemmung t&ouml;tet Glioblastoma Multiforme Gehirn Tumorzellen Teil durch Verlust von SOX2 und Verz&ouml;gerungen Tumorprogression bei M&auml;usen.

Glioblastoma multiforme (GBM) truppa fra i tipi pi&ugrave; letali di cancro e dato questo nuove terapie sono urgentemente necessari. Per identificare i bersagli molecolari, abbiamo interrogato un microarray profiling 467 GBMs umana e scoperto che polo-like chinasi 1 (PLK1) altamente &egrave; stata espressa in questi tumori e che raggruppato con il sottotipo proliferativo. I pazienti con tumori PLK1-alta avevano pi&ugrave; probabili di morire dalla loro malattia, suggerendo che le attuali terapie sono inattive contro tali tumori. Questo ci ha spinti a esaminare la sua espressione nel tumore al cervello, avvio di cellule (BTICs) date la loro associazione con insufficienza del trattamento. BTICs isolati da pazienti con espresso PLK1 110 - 470 volte di pi&ugrave; rispetto gli astrociti umani normali. Inoltre, BTICs si basano su PLK1 per la sopravvivenza perch&eacute; l&#39;inibitore PLK1 BI2536 inibito la crescita nelle culture tumoursphere. PLK1 inibizione soppressa crescita, causato arresto 05 m, induce apoptosi e riduce l&#39;espressione di SOX2, un marcatore delle cellule staminali neurali, nelle cellule SF188. Coerente con l&#39;inibizione SOX2, la perdita della PLK1 attivit&agrave; dovuta alle cellule di differenziarsi basato su livelli elevati di GFAP e cambiamenti nella morfologia cellulare. Abbiamo poi abbattuto SOX2 con siRNA e ha mostrato che troppo inibito la crescita cellulare e induce la morte delle cellule. Allo stesso modo, nelle cellule U251, inibizione PLK1 soppressa la crescita cellulare, gi&ugrave;-regolato SOX2 e induce la morte delle cellule. Inoltre, BI2536 ritardata crescita tumorale di cellule U251 in un modello di tumore cerebrale ortotopico, dimostrando che il farmaco &egrave; attivo contro il GBM. In conclusione, PLK1 livello &egrave; elevato nel GBM e limita la sua inibizione della crescita delle cellule di cancro del cervello.

Polo-Like chinasi 1 tumore al cervello di inibizione uccide Glioblastoma Multiforme (PLK1) le cellule in parte attraverso la perdita di SOX2 e progressione tumorale ritardi nei topi.

&#x81A0; &#xFF08;GBM&#xFF09; &#x764C;&#x306E;&#x6700;&#x60AA;&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x30E9;&#x30F3;&#x30AF;&#x4ED8;&#x3051;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x4E0E;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x7DCA;&#x6025;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5206;&#x5B50;&#x6A19;&#x7684;&#x3001;467 &#x4EBA;&#x9593; GBMs &#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x3092;&#x7167;&#x4F1A;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30DD;&#x30ED;&#x69D8;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 1 &#xFF08;PLK1&#xFF09; &#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x304C;&#x767A;&#x898B;&#x3001;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3068;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PLK1 &#x9AD8;&#x816B;&#x760D;&#x60A3;&#x8005;&#x306F;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x304C;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x3067;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;.&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x3067;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x767A;&#x751F;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x5931;&#x6557;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE; (BTICs) &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4FC3;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x60A3;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x96E2;&#x3057;&#x305F; BTICs 110-470 &#x56DE;&#x3088;&#x308A;&#x591A;&#x304F;&#x306E; PLK1 &#x3088;&#x308A;&#x901A;&#x5E38;&#x4EBA;&#x9593;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;PLK1 &#x963B;&#x5BB3;&#x5264; BI2536 tumoursphere &#x6587;&#x5316;&#x306E;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x305F;&#x306E;&#x3067; BTICs PLK1 &#x306B;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x983C;&#x308B;&#x3002;PLK1 &#x963B;&#x5BB3;&#x6291;&#x5236;&#x3001;G(2)/M &#x902E;&#x6355;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x304A;&#x3088;&#x3073; SOX2, SF188 &#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;SOX2 &#x963B;&#x5BB3;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x3001;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B; PLK1 &#x306E;&#x640D;&#x5931; GFAP &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE;&#x5F62;&#x614B;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x3057;&#x3066; SOX2 siRNA &#x3092;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3057;&#x3059;&#x304E;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;.&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;U251 &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; PLK1 &#x963B;&#x5BB3;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x898F;&#x5236; SOX2 &#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;BI2536 &#x306E; U251 &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5B9F;&#x9A13;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x6210;&#x9577;&#x85AC;&#x304C; GBM &#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x9045;&#x5EF6;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;PLK1 &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB; GBM &#x306B;&#x6607;&#x683C;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x8133;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30DD;&#x30ED;&#x69D8;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 1 (PLK1) &#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x6BBA;&#x3059;&#x81A0;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8; SOX2 &#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x9045;&#x308C;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Glioblastoma &#xB2D8; (GBM) &#xC554; &#xCD5C;&#xC545;&#xC758; &#xC885;&#xB958; &#xC0AC;&#xC774; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xC8FC;&#xC5B4;&#xC9C4; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC;&#xAC00; &#xC2DC;&#xAE09;&#xD788; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;. &#xBD84;&#xC790; &#xB300;&#xC0C1;, &#xC6B0;&#xB9AC; 467 &#xC778;&#xAC04;&#xC758; GBMs &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; microarray&#xB97C; &#xCFFC;&#xB9AC;&#xD558;&#xACE0; &#xADF8; &#xD3F4;&#xB85C; &#xAC19;&#xC740; &#xD0A4; 1 (PLK1)&#xC774;&#xC774; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB192;&#xAC8C; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xACAC; &#xBC0F; &#xC99D;&#xC2DD; &#xD558;&#xC704; &#xD615;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xD074;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xD130; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. PLK1 &#xB192;&#xC740; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790; &#xD604;&#xC7AC; &#xC694;&#xBC95; &#xAC19;&#xC740; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; &#xC81C;&#xC548; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC8FD;&#xC744; &#xD655;&#xB960;&#xC774; &#xB192;&#xC558;&#xB2E4;.&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB1CC; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; (BTICs) &#xCE58;&#xB8CC; &#xC2E4;&#xD328;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD611;&#xD68C;&#xB97C; &#xC8FC;&#xC5B4;&#xC9C4; &#xC2DC;&#xC791;&#xC5D0; &#xC2DD;&#xC744; &#xAC80;&#xD1A0; &#xD558; &#xB77C;&#xB294; &#xBA54;&#xC2DC;&#xC9C0;&#xAC00; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xB9AC; &#xB41C; BTICs &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC774;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xB2E4; 110-470 &#xBC30;&#xB098; &#xB9CE;&#xC740; PLK1 &#xD45C;&#xD604;. &#xB610;&#xD55C;, Btics&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; PLK1 &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; PLK1 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; BI2536 tumoursphere &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC800;&#xD574; &#xD558;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0;. PLK1 &#xC5B5;&#xC81C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; G(2) /M &#xCCB4;&#xD3EC; &#xD55C; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; SOX2, SF188 &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAC10; &#xC2DD; &#xAC10;&#xC18C;. SOX2 &#xC800;&#xD574;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;, &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC778; plk1&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; GFAP &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xB178;&#xD06C; &#xB2E4;&#xC6B4; SOX2 Sirna&#xC640; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8;&#xAC83;&#xC774; &#xB108;&#xBB34; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC800;&#xD574; &#xD558; &#xACE0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC720;&#xBC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C;, U251 &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; PLK1 &#xC5B5;&#xC81C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5;, &#xC544;&#xB798;&#xB85C; SOX2 &#xC5B5;&#xC555; &#xD558; &#xACE0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;. &#xB610;&#xD55C;, BI2536 &#xC9C0;&#xC5F0; orthotopic &#xB1CC; &#xC885;&#xC591; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; U251 &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xB9C8;&#xC57D; GBM&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB05D;&#xC73C;&#xB85C;, PLK1 &#xC218;&#xC900; GBM&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8; &#xC800;&#xD574; &#xC81C;&#xD55C; &#xB1CC; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744;.

&#xD3F4;&#xB85C; &#xAC19;&#xC740; &#xD0A4; 1 (PLK1) &#xC800;&#xD574; SOX2 &#xACE0; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0; &#xC885;&#xC591; &#xC9C4;&#xD589; &#xC9C0;&#xC5F0;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC77C;&#xBD80; Glioblastoma &#xB2D8; &#xB1CC; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC8FD;.

Glioblastoma multiforme (GBM) alinea entre los tipos m&aacute;s letales de c&aacute;ncer y teniendo en cuenta esto se necesitan con urgencia nuevas terapias. Identificar dianas moleculares, le pregunt&oacute; un microarray perfilado 467 GBMs humanas y descubierto que eso polo-como quinasa 1 (PLK1) fue altamente expresada en estos tumores y que agrupan con el subtipo proliferativo. Pacientes con tumores de PLK1-alta fueron m&aacute;s propensos a morir de su enfermedad, lo que sugiere que las terapias actuales son inactivas contra tales tumores. Esto nos impuls&oacute; a examinar su expresi&oacute;n en tumor cerebral iniciar c&eacute;lulas (BTICs), dadas su asociaci&oacute;n con el fracaso del tratamiento. BTICs aislados de pacientes expresan PLK1 110 - 470 veces m&aacute;s que los astrocitos humanos normales. Por otra parte, BTICs confiar en PLK1 para sobrevivir porque el inhibidor de PLK1 BI2536 inhibe su crecimiento en culturas tumoursphere. Inhibici&oacute;n de PLK1 suprime el crecimiento, caus&oacute; la detenci&oacute;n de f&oacute;rmula /M, indujo apoptosis y reduce la expresi&oacute;n de SOX2, un marcador de las c&eacute;lulas madre neurales, en c&eacute;lulas de SF188. Consistente con la inhibici&oacute;n de SOX2, la p&eacute;rdida de actividad causado a las c&eacute;lulas distinguir de PLK1 basado en niveles elevados de GFAP y cambios en la morfolog&iacute;a celular. A continuaci&oacute;n derribado SOX2 con siRNA y demostr&oacute; que tambi&eacute;n inhibe el crecimiento celular e indujo la muerte celular. Asimismo, en las c&eacute;lulas U251, inhibici&oacute;n de PLK1 suprime el crecimiento de la c&eacute;lula, SOX2 regula e indujo la muerte celular. Adem&aacute;s, BI2536 hab&iacute;a retrasado crecimiento tumoral de c&eacute;lulas U251 en un modelo ortot&oacute;pico de tumor cerebral, demostrando que el f&aacute;rmaco es activo frente a GBM. En conclusi&oacute;n, PLK1 nivel es elevado en GBM y su inhibici&oacute;n restringe el crecimiento de las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de cerebro.

Polo-como Kinase 1 (PLK1) inhibici&oacute;n mata c&eacute;lulas de Glioblastoma Multiforme Brain Tumor en parte por la p&eacute;rdida de SOX2 y retrasa la progresi&oacute;n del tumor en ratones.

Hirntumoren sind die f&uuml;hrende Ursache der Kindheit Krebsmortalit&auml;t, mit Medulloblastom (MB), den h&auml;ufigsten b&ouml;sartigen Tumor darstellt. Die j&uuml;ngste Molekulare Klassifikation von MB hat die Heterogenit&auml;t reconceptualized, die innerhalb von pathologischen Subtypen vorhanden ist, indem Kontext auf die Rolle der wichtigsten Entwicklungsst&ouml;rungen Signalwege in MB Pathogenese. Die Identifizierung von Krebs Stammzelle (CSC) Populationen, so genannten Tumor-Initiierung Gehirnzellen (BTICs), in MB hat neuartige zellulare Ziele f&uuml;r das Studium der diese abnorm aktiviert Signalwege, n&auml;mlich Sonic Hedgehog (Shh) und Wingless (Wnt), sowie die Identifizierung von Roman BTIC Selbsterneuerung Wege bereitgestellt. In diesem Bericht diskutieren wir neuere Beweise f&uuml;r das Vorhandensein einer MB-Stammzelle, der Tumorentstehung in dieser Kindheit maligner Tumor antreibt. Wir fokussieren auf Evidenz zerebell&auml;re Entwicklung, die j&uuml;ngsten Identifizierung des BTICs, das Vorhandensein von aktivierten Entwicklungsst&ouml;rungen Signalwege in MB, die Rolle der Stammzelle epigenetische Regulationsmechanismen und wie diese Entwicklungs- und epigenetische Pfade f&uuml;r neuartige therapeutische Optionen ausgerichtet werden k&ouml;nnen.

Medulloblastom-Stammzellen: wo Entwicklung und Krebs Wege kreuzen.

&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x662F;&#x7AE5;&#x5E74;&#x764C;&#x75C7;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x9AD3;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624; (MB) &#x8868;&#x793A;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;MB &#x7684;&#x6700;&#x8FD1;&#x5206;&#x5B50;&#x5206;&#x7C7B;&#x5DF2;&#x91CD;&#x65B0;&#x7ED9;&#x4E88;&#x5173;&#x952E;&#x53D1;&#x80B2;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x5728; MB &#x53D1;&#x75C5;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x65B9;&#x9762;&#x5B58;&#x5728;&#x5185;&#x75C5;&#x7406;&#x4E9A;&#x578B;&#x7684;&#x5F02;&#x8D28;&#x6027;&#x3002;&#x764C;&#x75C7;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (CSC) &#x4EBA;&#x53E3;&#xFF0C;&#x88AB;&#x79F0;&#x4E3A;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x542F;&#x52A8;&#x7EC6;&#x80DE; (BTICs)&#xFF0C;&#x4EE5; mb &#x4E3A;&#x5355;&#x4F4D;&#x7684;&#x9274;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x95ED;&#x5408;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x5373;&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C; (Shh) &#x548C; Wingless (Wnt&#xFF09;&#xFF0C;&#x5E76;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x65B0;&#x578B; BTIC &#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x9014;&#x5F84;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x65B0;&#x578B;&#x8702;&#x7A9D;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x5BA1;&#x67E5;&#xFF0C;&#x5728;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x6B64;&#x6076;&#x6027;&#x7AE5;&#x5E74;&#x80BF;&#x7624;&#x4E2D;&#x7684;&#x9A71;&#x52A8;&#x5668;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x7684; MB &#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7740;&#x91CD;&#x4ECE;&#x5C0F;&#x8111;&#x53D1;&#x5C55;&#x3001; BTICs &#x6700;&#x8FD1;&#x9274;&#x5B9A;&#x3001; &#x6D3B;&#x6027;&#x53D1;&#x80B2;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x4EE5; mb &#x4E3A;&#x5355;&#x4F4D;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x3001; &#x540E;&#x751F;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8C03;&#x63A7;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x5982;&#x4F55;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x53EF;&#x80FD;&#x9488;&#x5BF9;&#x65B0;&#x578B;&#x6CBB;&#x7597;&#x9009;&#x62E9;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;

&#x9AD3;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF1A; &#x53D1;&#x80B2;&#x548C;&#x764C;&#x75C7;&#x76F8;&#x4EA4;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;

Brain tumors are the leading cause of childhood cancer mortality, with medulloblastoma (MB) representing the most frequent malignant tumor. The recent molecular classification of MB has reconceptualized the heterogeneity that exists within pathological subtypes by giving context to the role of key developmental signaling pathways in MB pathogenesis. The identification of cancer stem cell (CSC) populations, termed brain tumor-initiating cells (BTICs), in MB has provided novel cellular targets for the study of these aberrantly activated signaling pathways, namely, Sonic hedgehog (Shh) and Wingless (Wnt), along with the identification of novel BTIC self-renewal pathways. In this review, we discuss recent evidence for the presence of a MB stem cell that drives tumorigenesis in this malignant childhood tumor. We focus on evidence from cerebellar development, the recent identification of BTICs, the presence of activated developmental signaling pathways in MB, the role of epigenetic stem cell regulatory mechanisms, and how these developmental and epigenetic pathways may be targeted for novel therapeutic options.

Medulloblastoma stem cells: where development and cancer cross pathways.

Les tumeurs c&eacute;r&eacute;brales sont la principale cause de mortalit&eacute; par cancer infantile, avec un m&eacute;dulloblastome (MB), qui repr&eacute;sente la plus fr&eacute;quente des tumeurs malignes. La r&eacute;cente classification mol&eacute;culaire des MB a reconceptualized l&#39;h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; qui existe au sein de sous-types pathologiques en donnant le contexte du r&ocirc;le des voies de signalisation d&eacute;veloppement cl&eacute;s dans la pathogen&egrave;se de la MB. L&#39;identification des populations de cellules souches (CSC) du cancer, appel&eacute;es cellules de tumeur qui lance pour le cerveau (CITC), en Mo a fourni de nouvelles cibles cellulaires pour l&#39;&eacute;tude de ces activ&eacute;s de mani&egrave;re aberrante voies de signalisation, nomm&eacute;ment, Sonic hedgehog (Shh) et voie Wingless (Wnt), ainsi que l&#39;identification des nouvelles voies d&#39;autorenouvellement CITC. Dans cette revue, nous discutons les donn&eacute;es r&eacute;centes de la pr&eacute;sence d&#39;une cellule souche MB qui anime la tumorigen&egrave;se dans cette tumeur maligne de l&#39;enfance. Nous nous concentrons sur la preuve du d&eacute;veloppement c&eacute;r&eacute;belleux, l&#39;identification r&eacute;cente du CITC, la pr&eacute;sence de voies de signalisation d&eacute;veloppement activ&eacute;s en Mo, le r&ocirc;le des m&eacute;canismes de r&eacute;gulation &eacute;pig&eacute;n&eacute;tique des cellules souches, et comment ces voies d&eacute;veloppementales et &eacute;pig&eacute;n&eacute;tiques peuvent &ecirc;tre cibl&eacute;s pour nouvelles options th&eacute;rapeutiques.

Cellules souches m&eacute;dulloblastome : o&ugrave; d&eacute;veloppement et cancer traversent les voies.

I tumori cerebrali sono la principale causa di mortalit&agrave; da cancro infantile, con medulloblastoma (MB) che rappresenta il pi&ugrave; frequente tumore maligno. La recente Classificazione molecolare delle MB ha rivitalizzarsi l&#39;eterogeneit&agrave; che esiste all&#39;interno di sottotipi patologiche dando il contesto per il ruolo di chiave dello sviluppo segnalazione percorsi in MB patogenesi. L&#39;identificazione di popolazioni di cellule staminali (CSC) cancro, definito cervello tumore-avvio le cellule (BTICs), MB ha fornito nuovi bersagli cellulari per lo studio di questi attivato modo anomalo signaling pathways, vale a dire, Sonic hedgehog (Shh) e Gabrile (Wnt), insieme con l&#39;identificazione di nuovi percorsi di auto-rinnovamento BTIC. In questa recensione, discutiamo recenti evidenze per la presenza di una cellula staminale MB che dischi tumorigenesis in questo tumore maligno infantile. Ci concentriamo su prove da sviluppo cerebellare, la recente identificazione di BTICs, la presenza di percorsi di segnalazione dello sviluppo attivati in MB, il ruolo dei meccanismi di regolamentazione di epigenetica delle cellule staminali e come questi percorsi dello sviluppo ed epigenetici possono essere mirati per romanzo opzioni terapeutiche.

Cellule staminali medulloblastoma: dove cross percorsi di sviluppo e cancro.

&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x5C0F;&#x5150;&#x764C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x9AC4;&#x82BD;&#x816B; (MB) &#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;MB &#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x5206;&#x985E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x5185;&#x3067;&#x30AD;&#x30FC;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF; MB &#x75C5;&#x614B;&#x3067;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x4E0D;&#x5747;&#x8CEA;&#x30A2;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x30CA;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x3001;&#x304C;&#x3093;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE; (CSC) &#x96C6;&#x56E3;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A; (BTICs) &#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x65B0;&#x898F;&#x7D30;&#x80DE;&#x6A19;&#x7684;&#x7570;&#x5E38;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3001;&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061;&#x97F3;&#x6CE2; hedgehog (Shh) &#x3068; Wingless (Wnt) &#x65B0;&#x898F; BTIC &#x81EA;&#x5DF1;&#x8907;&#x88FD;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x8B58;&#x5225;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x63D0;&#x4F9B; MB &#x306B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x60AA;&#x6027;&#x5C0F;&#x5150;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x767A;&#x751F;&#x3092;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6; MB &#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3092;&#x8B70;&#x8AD6;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C0F;&#x8133;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3001;BTICs &#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;&#x3001;MB &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x767A;&#x9054;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x30D1;&#x30B9;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3001;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3068;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x30AA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9AC4;&#x82BD;&#x816B;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;: &#x958B;&#x767A;&#x3068;&#x764C;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3002;

&#xB1CC;&#xC885;&#xC591;, medulloblastoma (MB) &#xAC00;&#xC7A5; &#xD754;&#xD55C; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC5B4;&#xB9B0; &#xC2DC;&#xC808; &#xC554; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. MB&#xC758; &#xCD5C;&#xADFC; &#xBD84;&#xC790; &#xBD84;&#xB958; MB pathogenesis&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xCEE8;&#xD14D;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xC5EC; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xD558;&#xC704; &#xC720;&#xD615; &#xB0B4;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xC9C8;&#xC744; reconceptualized &#xC788;&#xB2E4;. &#xB1CC; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xC140; (BTICs), mb&#xC5D0;&#xC11C; &#xB418; &#xB098; &#xC554; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (CSC) &#xC778;&#xAD6C;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; aberrantly &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C;, &#xC989;, &#xC18C;&#xB2C9; &#xD5E4; &#xC9C0; &#xD638; &#xADF8; (&#xC26C;&#xC774; &#xC787;) &#xBC0F; Wingless (Wnt) &#xC18C;&#xC124; BTIC &#xC790;&#xAE30; &#xAC31;&#xC2E0; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD568;&#xAED8; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xC18C;&#xC124; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC774; &#xC5B4;&#xB9B0; &#xC2DC;&#xC808; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; tumorigenesis&#xC744; &#xAD6C;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; MB &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xB300;&#xD574;&#xC11C; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBD05;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC18C; &#xB1CC;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;, Btics&#xC758; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC2DD;&#xBCC4;, MB&#xC5D0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;, epigenetic &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xADDC;&#xC81C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xBC0F; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC635;&#xC158;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xBC0F; epigenetic &#xACBD;&#xB85C; &#xB300;&#xC0C1; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC70;&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;.

Medulloblastoma &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;: &#xBC1C;&#xC804;&#xACFC; &#xC554; &#xACBD;&#xB85C; &#xAD50;&#xCC28;.

Los tumores cerebrales son la principal causa de mortalidad de c&aacute;ncer infantil, con meduloblastoma (MB) que representa el tumor maligno m&aacute;s frecuente. La reciente clasificaci&oacute;n molecular de MB ha reconceptualizado la heterogeneidad que existe dentro de los subtipos patol&oacute;gicos por dar contexto a la funci&oacute;n de clave del desarrollo v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n en la patogenesia de MB. La identificaci&oacute;n de poblaciones de c&eacute;lulas (CSC) de c&aacute;ncer, llamados c&eacute;lulas de iniciadoras del tumor de cerebro (BTICs), en MB ha proporcionado nuevas dianas celulares para el estudio de estos aberrantemente activados v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n, es decir, Sonic hedgehog (Shh) y Wingless (Wnt), junto con la identificaci&oacute;n de nuevos caminos de renovaci&oacute;n BTIC. En esta revisi&oacute;n, discutimos la reciente evidencia de la presencia de una c&eacute;lula de v&aacute;stago de MB que impulsa la tumorig&eacute;nesis en este tumor maligno de la infancia. Nos centramos en las pruebas de desarrollo cerebeloso, la reciente identificaci&oacute;n de BTICs, la presencia de v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n del desarrollo activadas en MB, el papel de los mecanismos epigen&eacute;ticos celulares y c&oacute;mo estas v&iacute;as de desarrollo y epigen&eacute;ticas pueden ser destinadas a nuevas opciones terap&eacute;uticas.

Las c&eacute;lulas madre de Meduloblastoma: donde cruzan v&iacute;as de desarrollo y c&aacute;ncer.

&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624; (GBM) &#x662F;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x9884;&#x540E;&#x4E0D;&#x826F;&#x5747;&#x5300;&#x6700;&#x4E3A;&#x6FC0;&#x8FDB;&#x7684;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x80BF;&#x7624;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x662F;&#x7531;&#x652F;&#x6301;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57FA;&#x8D28;&#x548C;&#x5916;&#x6E90;&#x6027;&#x56E0;&#x7D20;&#x7EC4;&#x6210;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x63A8;&#x6D4B;&#xFF0C;&#x542F;&#x52A8;&#x7EC6;&#x80DE; (BTICs) &#x7684;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x5916;&#x6E90;&#x56E0;&#x5B50;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6B63;&#x5E38;&#x795E;&#x7ECF;&#x524D;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x56FD;&#x5BB6;&#x7B79;&#x5907;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#xFF09; &#x4EE5;&#x81F3;&#x8F6C;&#x578B;&#x3002;&#x5F53;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x57F9;&#x517B;&#x6DB2;&#x4E2D;&#x6210;&#x957F;&#x3001; &#x88AB;&#x6307;&#x5B9A;&#x4E3A;&quot;&#x80BF;&#x7624;&#x5236;&#x7EA6;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7B79;&#x5907;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&quot;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7B79;&#x5907;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A; &#xFF08;tcNPCs&#xFF09;&#xFF0C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x6210;&#x4E3A;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x6216;&#x975E;&#x5BF9;&#x79F0;&#x751F;&#x6210;&#x53E6;&#x4E00;&#x79CD;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x5973;&#x513F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x72EC;&#x7279;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;tcNPCs &#x8FD8;&#x663E;&#x793A;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6807;&#x8BB0;&#xFF0C;&#x5982; CD133 &#x548C;&#x4E59;&#x919B;&#x8131;&#x6C22;&#x9176;&#x548C;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53; VEGFR1&#x3001; VEGFR2&#x3001; &#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C; PDGFR&alpha; &#x7B49;&#x3002;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x9176;&#x8054;&#x514D;&#x75AB;&#x5438;&#x9644;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x57F9;&#x517B;&#x6DB2;&#x7684;&#x5A92;&#x4F53;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x9AD8;&#x67B6;&#x7684;&#x5206;&#x6CCC;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; VEGF&#x3001; &#x8840;&#x5C0F;&#x677F; AA &#x65F6;&#x76F8;&#x6BD4;&#x6B63;&#x5E38;&#x795E;&#x7ECF;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x6DB2;&#x7B49;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x8868;&#x660E; tcNPCs &#x9700;&#x8981;&#x957F;&#x671F;&#x6216;&#x8FDE;&#x7EED;&#x63A5;&#x89E6;&#x5230;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;&#x4FDD;&#x7559;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24; BTIC &#x7279;&#x5F81;&#x7684;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24; secretome&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x63ED;&#x793A; tcNPCs &#x4E0D;&#x80FD;&#x5411;&#x7A97;&#x4F53;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x786E;&#x8BA4;&#x8D28;&#x53D8;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x53EF;&#x80FD;&#x9700;&#x8981;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24; secretome &#x6301;&#x7EED;&#x6216;&#x957F;&#x671F;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x57F9;&#x517B;&#x6DB2;&#x7684;&#x8D28;&#x8C31;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E;&#x5B58;&#x5728;&#x5206;&#x6CCC;&#x86CB;&#x767D;&#x51E0;&#x4E01;&#x8D28;&#x9176;-3 &#x6837; 1 (CHI3L1) &#x548C;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458; H2A &#x7EC4;&#x86CB;&#x767D; H2AX&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x662F;&#x80FD;&#x591F;&#x77ED;&#x6682;&#x6539;&#x53D8;&#x6B63;&#x5E38;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7B79;&#x5907;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x8F6C;&#x6362;&#x540E;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x4FDD;&#x7559;&#xFF0C;&#x6301;&#x7EED;&#x6216;&#x957F;&#x671F; secretome &#x63A5;&#x89E6;&#x6216;&#x5176;&#x5B83;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x8F6C;&#x6362;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x90FD;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x5FC5;&#x8981;&#x3002;

&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24; secretome &#x8BF1;&#x5BFC;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x795E;&#x7ECF;&#x524D;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x77AC;&#x65F6;&#x8F6C;&#x6362;&#x3002;

Glioblastoma (GBM) is the most aggressive primary brain tumor in humans, with a uniformly poor prognosis. The tumor microenvironment is composed of both supportive cellular substrates and exogenous factors. We hypothesize that exogenous factors secreted by brain tumor initiating cells (BTICs) could predispose normal neural precursor cells (NPCs) to transformation. When NPCs are grown in GBM-conditioned media, and designated as "tumor-conditioned NPCs" (tcNPCs), they become highly proliferative and exhibit increased stem cell self-renewal, or the unique ability of stem cells to asymmetrically generate another stem cell and a daughter cell. tcNPCs also show an increased transcript level of stem cell markers such as CD133 and ALDH and growth factor receptors such as VEGFR1, VEGFR2, EGFR and PDGFRÎ±. Media analysis by ELISA of GBM-conditioned media reveals an elevated secretion of growth factors such as EGF, VEGF and PDGF-AA when compared to normal neural stem cell-conditioned media. We also demonstrate that tcNPCs require prolonged or continuous exposure to the GBM secretome in vitro to retain GBM BTIC characteristics. Our in vivo studies reveal that tcNPCs are unable to form tumors, confirming that irreversible transformation events may require sustained or prolonged presence of the GBM secretome. Analysis of GBM-conditioned media by mass spectrometry reveals the presence of secreted proteins Chitinase-3-like 1 (CHI3L1) and H2A histone family member H2AX. Collectively, our data suggest that GBM-secreted factors are capable of transiently altering normal NPCs, although for retention of the transformed phenotype, sustained or prolonged secretome exposure or additional transformation events are likely necessary.

GBM secretome induces transient transformation of human neural precursor cells.

Glioblastome (GBM) est la tumeur au cerveau primaire plus agressive chez les humains, avec un uniforme de mauvais pronostic. Le microenvironnement de la tumeur se compose des substrats cellulaires favorables tant de facteurs exog&egrave;nes. Nous &eacute;mettons l&#39;hypoth&egrave;se que les facteurs exog&egrave;nes, s&eacute;cr&eacute;t&eacute;es par la tumeur au cerveau initiant des cellules (CITC) pourraient pr&eacute;disposer des cellules pr&eacute;curseurs neurales normal (PNJ) &agrave; la transformation. Quand les PNJs sont cultiv&eacute;es dans un milieu conditionn&eacute; GBM et d&eacute;sign&eacute;s comme &laquo; tumeur-conditionn&eacute; PNJs &raquo; (tcNPCs), ils deviennent tr&egrave;s prolif&eacute;ratives et exposer l&#39;autorenouvellement des cellules souches une augmentation, ou la capacit&eacute; unique de cellules souches asym&eacute;triquement g&eacute;n&eacute;rer une autre cellule de tige et une cellule fille. tcNPCs montrent aussi un niveau accru de transcription des marqueurs de cellules souches comme CD133 et ALDH et des r&eacute;cepteurs des facteurs de croissance tels que VEGFR1, VEGFR2, EGFR et PDGFR&alpha;. Analyse des m&eacute;dias m&eacute;dias conditionn&eacute; par ELISA de GBM r&eacute;v&egrave;le une s&eacute;cr&eacute;tion &eacute;lev&eacute;e de facteurs de croissance tels que l&#39;EGF, VEGF et PDGF-AA par rapport aux m&eacute;dias de conditionn&eacute; par cellules souches neurales normal. Nous d&eacute;montrons &eacute;galement que tcNPCs n&eacute;cessitent une exposition prolong&eacute;e ou continue au secretome GBM in vitro afin de conserver les caract&eacute;ristiques de GBM BTIC. Nos &eacute;tudes in vivo r&eacute;v&egrave;lent que les tcNPCs sont incapables de former des tumeurs, confirmant que les &eacute;v&eacute;nements de transformation irr&eacute;versible peuvent exiger une pr&eacute;sence soutenue ou prolong&eacute;e de la secretome GBM. Analyse des m&eacute;dias GBM conditionn&eacute;e par spectrom&eacute;trie de masse r&eacute;v&egrave;le la pr&eacute;sence de prot&eacute;ines s&eacute;cr&eacute;t&eacute;es Chitinase-3 type 1 (CHI3L1) et membre de la famille H2A histone H2AX. Collectivement, nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que GBM-s&eacute;cr&eacute;t&eacute;e facteurs sont susceptibles de modifier transitoirement les PNJs normales, bien que pour la r&eacute;tention du ph&eacute;notype transform&eacute;, subis ou secretome exposition prolong&eacute;e ou &eacute;v&eacute;nements de transformation suppl&eacute;mentaires sont probablement n&eacute;cessaires.

GBM secretome induit la transformation passag&egrave;re de cellules pr&eacute;curseurs neurales humaines.

Glioblastom (GBM) ist die aggressivsten prim&auml;ren Hirntumoren bei Menschen mit einer gleichm&auml;&szlig;ig schlechte Prognose. Der Tumor Mikromilieu besteht aus unterst&uuml;tzende zellul&auml;re Substrate und exogenen Faktoren. Wir vermuten, dass exogene Faktoren abgesondert von Gehirntumor initiiert Zellen (BTICs) normale neuronalen Vorl&auml;uferzellen (NPCs) f&uuml;r Transformation pr&auml;disponieren k&ouml;nnte. Wenn NPCs in GBM konditionierten Medien gewachsen sind, und als &quot;Tumor konditionierten NPCs&quot; (TcNPCs), sie werden stark proliferativ und weisen erh&ouml;hte Stammzell-Selbsterneuerung oder die einzigartige F&auml;higkeit von Stammzellen asymmetrisch eine andere Stammzelle und eine Tochter-Zelle zu erzeugen. TcNPCs zeigen auch eine erh&ouml;hte Abschrift der Stammzell-Marker wie CD133 und ALDH und Wachstumsfaktor-Rezeptoren wie VEGFR1, VEGFR2, EGFR und PDGFR&alpha;. Media-Analyse von ELISA von GBM konditionierten Medien zeigt eine erh&ouml;hte Sekretion von Wachstumsfaktoren wie PDGF-AA im Vergleich zu normalen neuronale Stammzellen konditionierten Medien, EGF und VEGF. Wir zeigen auch, dass TcNPCs erfordern l&auml;ngere oder st&auml;ndige Exposition gegen&uuml;ber der GBM-Secretome in-vitro GBM BTIC Merkmale beibehalten. Unsere in-vivo-Studien zeigen, dass TcNPCs nicht in der Lage zu Form-Tumoren sind, best&auml;tigt, dass die unumkehrbare Umwandlung Ereignisse erfordern nachhaltige oder verl&auml;ngerte Anwesenheit von der GBM-Secretome. Analyse der GBM konditionierten Medien durch Massenspektrometrie zeigt das Vorhandensein der sekretierten Proteine Chitinase-3-wie 1 (CHI3L1) und Histon H2A-Familienmitglied H2AX. Zusammenfassend empfehlen unsere Daten GBM-abgesondert Faktoren sind in der Lage, normale NPCs, vor&uuml;bergehend zu ver&auml;ndern, obwohl f&uuml;r die Aufbewahrung des transformierten Ph&auml;notyps, aufrechterhalten oder intensiver Nutzung Secretome oder zus&auml;tzliche Transformation Ereignisse wahrscheinlich notwendig sind.

GBM Secretome induziert transient Transformation des menschlichen neuronalen Vorl&auml;uferzellen.

Glioblastoma (GBM) &egrave; il pi&ugrave; aggressivo tumore cerebrale primario negli esseri umani, con una prognosi uniformemente. Il microambiente tumorale &egrave; composta sia solidale substrati cellulari e fattori esogeni. Si ipotizza che fattori esogeni secernuti dal tumore al cervello avvio cellule (BTICs) potrebbero predisporre cellule precursori neurali normale (NPC) alla trasformazione. Quando sono cresciuti in media condizionata GBM NPC e designati come &quot;tumore-condizionata NPC&quot; (tcNPCs), diventano altamente proliferative e presentano cellule staminali aumento auto-rinnovamento, o la capacit&agrave; unica di cellule staminali per generare asimmetricamente un&#39;altra cellula staminale e una cellula figlia. tcNPCs mostrano anche un livello di trascrizione aumento dei marcatori delle cellule staminali CD133 e ALDH e i recettori del fattore di crescita come VEGFR1, VEGFR2, EGFR e PDGFR&alpha;. Analisi dei media da media condizionata ELISA di GBM rivelano un aumento della secrezione di fattori di crescita come EGF, VEGF e PDGF-AA rispetto alla normale media neural stem cell-condizionato. Abbiamo anche dimostrare che tcNPCs richiedono una esposizione prolungata o continua per la secretome GBM in vitro per mantenere le caratteristiche di GBM BTIC. I nostri studi in vivo rivelano che tcNPCs sono in grado di tumori forma, confermando che eventi di trasformazione irreversibile possono richiedere la presenza sostenuta o prolungato del secretome GBM. Analisi dei media GBM-condizionato dalla spettrometria di massa rivela la presenza di proteine secrete chitinasi-3-come 1 (CHI3L1) e membro della famiglia dell&#39;istone H2A H2AX. Collettivamente, i nostri dati suggeriscono che secreto GBM fattori sono in grado di alterare transitoriamente NPC normale, anche se per il mantenimento del fenotipo trasformato, sostenuta o prolungata esposizione secretome o ulteriore trasformazione eventi sono probabilmente necessarie.

GBM secretome induce la trasformazione transiente di cellule precursori neurali umane.

&#x81A0;&#x82BD;&#x816B; &#xFF08;GBM&#xFF09; &#x306F;&#x6700;&#x3082;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306A;&#x539F;&#x767A;&#x6027;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x3068;&#x4E00;&#x69D8;&#x306B;&#x4E88;&#x5F8C;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x816B;&#x760D;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x652F;&#x6301;&#x7D30;&#x80DE;&#x57FA;&#x8CEA;&#x3068;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x69CB;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x4EEE;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x7D30;&#x80DE; (BTICs) &#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x901A;&#x5E38;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE; (Npc) &#x5909;&#x63DB;&#x306B;&#x3057;&#x5411;&#x3051;&#x308B;&#x3002;Npc &#x306E; GBM &#x30A8;&#x30A2;&#x30B3;&#x30F3; &#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A2;&#x3067;&#x683D;&#x57F9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&quot;NPCs &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x816B;&#x760D;&#x6761;&#x4EF6;&quot;&#x3092;&#x6307;&#x5B9A;&#x3068;&#x304D; &#xFF08;tcNPCs&#xFF09;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x9AD8;&#x3044;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8907;&#x88FD;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x975E;&#x5BFE;&#x79F0;&#x5225;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x5A18;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;tcNPCs &#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3; &#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8; &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC; CD133 ALDH &#x306A;&#x3069;&#x3068;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; VEGFR2&#x3001;egfr &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; VEGFR1&#x3001;PDGFR&alpha; &#x306A;&#x3069;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;GBM ELISA &#x30A8;&#x30A2;&#x30B3;&#x30F3;&#x306E;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A2;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A2;&#x89E3;&#x6790;&#x3001;&#x9AD8;&#x67B6;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC; EGF&#x3001;VEGF PDGF AA &#x306E;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A2;&#x3068;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x306A;&#x3069;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F; tcNPCs &#x9577;&#x6642;&#x9593;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x9023;&#x7D9A;&#x66DD;&#x9732; GBM secretome in vitro &#x7CF8;&#x7403;&#x4F53;&#x57FA;&#x5E95;&#x819C;&#x306E; BTIC &#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x7814;&#x7A76; tcNPCs &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x9006;&#x5909;&#x63DB;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8; GBM secretome &#x306E;&#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x9577;&#x671F;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306F;&#x5FC5;&#x8981;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3002;GBM &#x30A8;&#x30A2;&#x30B3;&#x30F3; &#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A2;&#x8CEA;&#x91CF;&#x5206;&#x6790;&#x6CD5;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5206;&#x6790;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x6CCC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30C1;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;-3 &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A; 1 &#x306E;&#x5B58;&#x5728; &#xFF08;CHI3L1&#xFF09; &#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x4E00;&#x54E1; H2A &#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3; H2AX &#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x3001;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;GBM &#x5206;&#x6CCC;&#x56E0;&#x5B50;&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x5909;&#x63DB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x9577;&#x671F;&#x306E; secretome &#x9732;&#x51FA;&#x304C;&#x4E00;&#x904E;&#x6027;&#x901A;&#x5E38; Npc &#x3092;&#x5909;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x5909;&#x63DB;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x304C;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

GBM secretome &#x3072;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x5F62;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Glioblastoma (GBM) &#xADE0;&#xC77C; &#xD558; &#xAC8C; &#xBE48;&#xC57D;&#xD55C; &#xC608; &#xC9C0;&#xB97C; &#xAC00;&#xC9C4; &#xC778; &#xAC04;&#xC5D0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xACF5;&#xACA9;&#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xBCF8; &#xB1CC; &#xC885;&#xC591;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC885;&#xC591; microenvironment &#xC9C0;&#xC9C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xD310; &#xBC0F; &#xC678; &#xC778; &#xC131; &#xC694;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; exogenous &#xC694;&#xC778; &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; (BTICs)&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558; &#xC5EC; &#xBD84; &#xBE44; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xC870; &#xC138;&#xD3EC; (NPCs) predispose &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;. NPCs GBM &#xB2E8;&#xB828; &#xBBF8;&#xB514;&#xC5B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xB780; &#xACE0; &quot;&#xC885;&#xC591; &#xB2E8;&#xB828; NPCs&quot;&#xB85C; &#xC9C0;&#xC815; (tcNPCs), &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xB192;&#xC740; &#xC99D;&#xC2DD; &#xB418; &#xACE0; &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC790;&#xCCB4; &#xAC31;&#xC2E0; &#xB610;&#xB294; &#xBE44;&#xB300;&#xCE6D;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB610; &#xB2E4;&#xB978; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xB538; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC804;&#xC2DC;. tcNPCs &#xB610;&#xD55C; CD133 ALDH &#xB4F1; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xC2DD; &#xBC0F; EGFR, VEGFR1, VEGFR2, PDGFR&alpha; &#xB4F1; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC131;&#xC801; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. GBM ELISA &#xB2E8;&#xB828; &#xBBF8;&#xB514;&#xC5B4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBBF8;&#xB514;&#xC5B4; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; EGF, VEGF &#xB4F1; PDGF AA &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC870;&#xC808; &#xBBF8;&#xB514;&#xC5B4;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB192;&#xC740; &#xBD84; &#xBE44;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; tcNPCs GBM secretome GBM BTIC &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0; &#xC7A5;&#xC2DC;&#xAC04; &#xB610;&#xB294; &#xC5F0;&#xC18D; &#xB178;&#xCD9C; &#xD574;&#xC57C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. In vivo &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACF5;&#xAC1C; tcNPCs &#xC591;&#xC2DD; &#xC885;&#xC591;, &#xB3CC;&#xC774;&#xD0AC; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xBCC0;&#xD654; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; GBM secretome&#xC758; &#xC9C0;&#xC18D; &#xB610;&#xB294; &#xC7A5;&#xAE30;&#xAC04; &#xC874;&#xC7AC; &#xD574;&#xC57C; &#xD655;&#xC778; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9C8;&#xB7C9; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBBF8;&#xB514;&#xC5B4; GBM &#xB2E8;&#xB828;&#xC758; &#xBD84;&#xC11D; (CHI3L1) &#xBE44; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Chitinase 3 &#xAC19;&#xC740; 1&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xC640; H2A &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0; H2AX &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD1B5;&#xCE6D; &#xD558; &#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; GBM &#xBD84; &#xBE44; &#xC694;&#xC778; transiently &#xBCC0;&#xD658;&#xB41C; &#xD615;&#xC758; &#xBCF4;&#xC874;, &#xC720;&#xC9C0; &#xB610;&#xB294; &#xC5F0;&#xC7A5; secretome &#xB178;&#xCD9C; &#xBE44;&#xB85D; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; Npcs&#xB97C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4; &#xB610;&#xB294; &#xCD94;&#xAC00; &#xBCC0;&#xD658; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xB294; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

GBM secretome &#xC778;&#xAC04; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xC870; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xACFC;&#xB3C4; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD55C;&#xB2E4;.

Glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral primario m&aacute;s agresivo en los seres humanos, con un pron&oacute;stico pobre uniformemente. El microambiente tumoral se compone de substratos celulares apoyo tanto a factores ex&oacute;genos. Presumimos que factores ex&oacute;genos secretados por tumor cerebral iniciar c&eacute;lulas (BTICs) podr&iacute;an predisponer a las c&eacute;lulas precursoras neuronales normal (PNJ) a la transformaci&oacute;n. Cuando son cultivadas en medios GBM-condicionada NPCs y se&ntilde;alados como &quot;tumor-condicionada NPCs&quot; (tcNPCs), se vuelven altamente proliferativas y exhiben la auto-renovaci&oacute;n aumento de c&eacute;lulas madre, o la capacidad &uacute;nica de c&eacute;lulas madre para generar asim&eacute;trico otra c&eacute;lula madre y una c&eacute;lula hija. tcNPCs tambi&eacute;n muestran un nivel de transcripci&oacute;n aumento de marcadores de c&eacute;lulas CD133 como ALDH y receptores de factor de crecimiento como VEGFR1 y VEGFR2, EGFR, PDGFR&alpha;. An&aacute;lisis de los medios por ELISA de GBM-condicionada medios revela una elevada secreci&oacute;n de factores de crecimiento como EGF, VEGF y PDGF-AA en comparaci&oacute;n con normales medios neurales de c&eacute;lulas madre-condicionada. Tambi&eacute;n demostramos que tcNPCs requieren una exposici&oacute;n prolongada o continua a la secretome GBM in vitro para conservar las caracter&iacute;sticas de GBM BTIC. Nuestros estudios in vivo revelan que tcNPCs son incapaces de tumores de forma, confirmando que los eventos de transformaci&oacute;n irreversible pueden requerir presencia sostenida o prolongada de la secretome GBM. An&aacute;lisis de medios de GBM-condicionada por espectrometr&iacute;a de masas revelan la presencia de prote&iacute;nas de secreci&oacute;n Chitinase-3-como 1 (CHI3L1) y miembro de la familia de la histona H2A H2AX. En conjunto, nuestros datos sugieren que GBM-secretan factores son capaces de alterar transitoriamente NPCs normales, aunque para la retenci&oacute;n del fenotipo transformado, sufra o secretome exposici&oacute;n prolongada o eventos de transformaci&oacute;n adicional son probablemente necesarias.

GBM secretome induce la transformaci&oacute;n transitoria de c&eacute;lulas precursoras neurales humanas.

I tumori cerebrali rappresentano la principale causa di mortalit&agrave; da cancro infantile, con medulloblastoma (MB), essendo il pi&ugrave; frequente tumore maligno. In questa recensione discutiamo l&#39;eterogeneit&agrave; morfologica e molecolare di questo tumore cerebrale maligno infantile e come questa caratteristica fondamentale ha implicato la presenza di una cellula staminale MB. Ci concentriamo su prove da sviluppo cerebellare, sottotipi istopatologici e molecolare di MB, la recente identificazione di cellule tumorali-avvio del cervello (BTICs, noto anche come cellule staminali MB) e le attuali limitazioni nello studiare l&#39;interazione tra cellule staminali MB e l&#39;eterogeneit&agrave; del tumore.

Cellule staminali medulloblastoma: modellazione eterogeneit&agrave; tumorale.

Les tumeurs c&eacute;r&eacute;brales repr&eacute;sentent la principale cause de mortalit&eacute; par cancer infantile, avec un m&eacute;dulloblastome (MB) est la plus fr&eacute;quente des tumeurs malignes. Dans cette revue, nous discutons l&#39;h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; morphologique et mol&eacute;culaire de cette tumeur au cerveau malignes de l&#39;enfance et comment cette fonctionnalit&eacute; cl&eacute;e a mis en cause la pr&eacute;sence d&#39;une cellule souche de MB. Nous nous concentrons sur la preuve du d&eacute;veloppement c&eacute;r&eacute;belleux, histopathologiques et MOLECULAIRES sous-types de Mo, l&#39;identification r&eacute;cente de cellules d&eacute;clenchant les tumeurs du cerveau (CITC, &eacute;galement appel&eacute;es cellules souches MB) et les limites en vigueur dans l&#39;&eacute;tude de l&#39;interaction entre les cellules souches MB et h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; tumorale.

Cellules souches m&eacute;dulloblastome : mod&eacute;lisation de l&#39;h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; tumorale.

&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x5360;&#x513F;&#x7AE5;&#x764C;&#x75C7;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x9AD3;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624; (MB) &#x662F;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x8FD9;&#x6B21;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x7AE5;&#x5E74;&#x6076;&#x6027;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x5982;&#x4F55;&#x8FD9;&#x4E00;&#x91CD;&#x8981;&#x529F;&#x80FD;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x7684; MB &#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x5728;&#x7684;&#x5F62;&#x6001;&#x548C;&#x5206;&#x5B50;&#x5F02;&#x8D28;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7740;&#x91CD;&#x4ECE;&#x5C0F;&#x8111;&#x53D1;&#x5C55;&#x3001; &#x7EC4;&#x7EC7;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x548C;&#x5206;&#x5B50;&#x4E9A;&#x578B;&#x7684; MB&#x3001; &#x6700;&#x8FD1;&#x786E;&#x5B9A;&#x8111;&#x80BF;&#x7624;&#x542F;&#x52A8;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;BTICs&#xFF0C;&#x4E5F;&#x88AB;&#x79F0;&#x4E3A; MB &#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF09; &#x548C;&#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x9650;&#x5236;&#xFF0C;&#x5728;&#x7814;&#x7A76; MB &#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x5F02;&#x8D28;&#x6027;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;

&#x9AD3;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF1A; &#x5EFA;&#x6A21;&#x80BF;&#x7624;&#x5F02;&#x8D28;&#x6027;&#x3002;

Brain tumors represent the leading cause of childhood cancer mortality, with medulloblastoma (MB) being the most frequent malignant tumor. In this review we discuss the morphological and molecular heterogeneity of this malignant childhood brain tumor and how this key feature has implicated the presence of a MB stem cell. We focus on evidence from cerebellar development, histopathological and molecular subtypes of MB, the recent identification of brain tumor-initiating cells (BTICs, also referred to as MB stem cells), and the current limitations in studying the interplay between MB stem cells and tumor heterogeneity.

Medulloblastoma stem cells: Modeling tumor heterogeneity.

Hirntumoren sind die f&uuml;hrende Ursache der Kindheit Krebsmortalit&auml;t, mit Medulloblastom (MB) ist der h&auml;ufigste b&ouml;sartige Tumor. In diesen Bericht diskutieren wir die molekulargenetischer und morphologischer Heterogenit&auml;t dieser b&ouml;sartigen Kindheit Gehirntumor und wie dieses wichtige Feature das Vorhandensein einer Stammzelle MB verwickelt hat. Wir fokussieren auf Evidenz zerebell&auml;re Entwicklung, histopathologische und molekularen Subtypen von MB, die j&uuml;ngsten Identifikation von Tumor-Initiierung Gehirnzellen (BTICs, auch als MB-Stammzellen bezeichnet) und die Einschr&auml;nkungen im Zusammenspiel mit MB-Stammzellen und Tumor-Heterogenit&auml;t zu studieren.

Medulloblastom-Stammzellen: Modeling Tumor Heterogenit&auml;t.

&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x5C0F;&#x5150;&#x764C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x983B;&#x7E41;&#x306A;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x4E2D;&#x306E;&#x9AC4;&#x82BD;&#x816B; (MB) &#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3067;&#x3053;&#x306E;&#x60AA;&#x6027;&#x5C0F;&#x5150;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x3068;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x30AD;&#x30FC;&#x6A5F;&#x80FD; MB &#x306E;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3092;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x4E0D;&#x5747;&#x8CEA;&#x6027;&#x3092;&#x8B70;&#x8AD6;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C0F;&#x8133;&#x306E;&#x958B;&#x767A;, &#x75C5;&#x7406;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; MB &#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x540C;&#x5B9A;&#x306E;&#x8133;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE; (BTICs&#x3001;MB &#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x3082;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x307E;&#x3059;)&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; MB &#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x4E0D;&#x5747;&#x8CEA;&#x6027;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x52C9;&#x5F37;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x5236;&#x9650;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9AC4;&#x82BD;&#x816B;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;: &#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x4E0D;&#x5747;&#x8CEA;&#x6027;&#x3092;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB1CC;&#xC885;&#xC591;, medulloblastoma (MB) &#xAC00;&#xC7A5; &#xD754;&#xD55C; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xB418; &#xACE0; &#xC5B4;&#xB9B0; &#xC2DC;&#xC808; &#xC554; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC774; &#xC545;&#xC131; &#xC5B4;&#xB9B0; &#xC2DC;&#xC808; &#xB1CC;&#xC885;&#xC591;&#xC774; &#xC8FC;&#xC694; &#xAE30;&#xB2A5; MB &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xB97C; &#xC5F0;&#xB8E8;&#xAC00; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C;&#xC758; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; &#xBC0F; &#xBD84;&#xC790; &#xC774;&#xC885;&#xC744; &#xB300;&#xD574;&#xC11C; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBD05;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC18C; &#xB1CC; &#xAC1C;&#xBC1C;, MB&#xC758; histopathological &#xBC0F; &#xBD84;&#xC790; &#xD558;&#xC704;, &#xB1CC; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xC140; (BTICs, MB &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xB85C; &#xB77C;&#xACE0;&#xB3C4; &#xD568;), &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; MB &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xC885;&#xC591;&#xC774; &#xC9C8; &#xC0AC;&#xC774; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558; &#xACE0; &#xD604;&#xC7AC; &#xC81C;&#xD55C;&#xC758; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC758; &#xC99D;&#xAC70;&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;&#xC744;.

Medulloblastoma &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;: &#xC885;&#xC591;&#xC774; &#xC9C8; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;.

Tumores cerebrales representan la principal causa de mortalidad de c&aacute;ncer infantil, con meduloblastoma (MB) es el tumor maligno m&aacute;s frecuente. En esta revisi&oacute;n se discute la heterogeneidad morfol&oacute;gica y molecular de este tumor de cerebro maligno de la infancia y c&oacute;mo este rasgo ha implicado la presencia de una c&eacute;lula de v&aacute;stago de MB. Nos centramos en las pruebas de desarrollo cerebeloso, histopatol&oacute;gicos y moleculares subtipos de MB, la reciente identificaci&oacute;n de c&eacute;lulas iniciadoras del tumor de cerebro (BTICs, tambi&eacute;n conocidos como c&eacute;lulas MB) y las limitaciones actuales en el estudio de la interacci&oacute;n entre las c&eacute;lulas de v&aacute;stago de MB y heterogeneidad del tumor.

Chitra Venugopal

Stem Cell and Cancer Research Institute

McMaster University

Processing of Primary Brain Tumor Tissue for Stem Cell Assays and Flow Sorting

Chitra Venugopal

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Stem Cell and Cancer Research Institute

McMaster University

Processing of Primary Brain Tumor Tissue for Stem Cell Assays and Flow Sorting

Stem Cell and Cancer Research Institute