Durante la replicazione, una sliding clamp, che è una subunità beta nei batteri, o Proliferating Cell Nuclear Antigen-PCNA-negli eucarioti, velocizza la reazione della polimerasi sul DNA mentre si muove lungo il filamento, catalizzando la nuova sintesi di DNA. Quando questa polimerasi replicativa viene bloccata su una base o regione danneggiata, alcuni enzimi specializzati modificano covalentemente la sliding clamp, mediante l'aggiunta di ubiquitina, o proteine SUMO. La modifica innesca il rilascio della polimerasi replicativa e il reclutamento di una polimerasi speciale, chiamata DNA polimerasi translesionale o TLS polimerasi, nel sito danneggiato attraverso interazioni con le clamp.

Successivamente, la TLS polimerasi inserisce un nucleotide attraverso il sito danneggiato in un processo chiamato sintesi di DNA di traslazione. Una volta che la catena nascente del DNA si è estesa oltre la lesione, la modifica chimica viene staccata dalla clamp, e la TLS polimerasi viene sostituita dalla polimerasi replicativa de DNA. Con il legame della polimerasi replicativa, riprende la replicazione accurata del DNA.

A differenza della riparazione di danni, non avviene alcuna modifica alla sequenza di DNA originale e il danno, o lesione, sarà ancora presente nel DNA. Quindi il fenomeno è descritto come tolleranza al danno. Durante la replicazione, mentre alcune polimerasi TLS possono aggiungere i nucleotidi corretti al nuovo filamento, per caso, altre possono essere soggette ad errori che danno luogo a mutazioni.

Il tipo di lesione determina spesso la precisione della polimerasi. Per esempio, dove l'errore è in sito abasico, non vi sono informazioni codificanti per la polimerasi per aggiungere il nucleotide corretto durante la replicazione. Negli archaea, la polimerasi Dpo4 aggiunge preferenzialmente un'adenina di fronte ad un sito abasico, ma altre polimerasi possono correggere lesioni simili in modi diversi.