Quando entrambi i filamenti di DNA sono danneggiati, non rimane alcun modello intatto per una riparazione accurata. Se questo scenario non viene corretto, può portare alla morte cellulare. Ci sono due meccanismi per riparare le rotture a doppio filamento:il primo tipo, non omologo e di unione, permette l'unione delle estremità anche se non vi è alcuna sequenza di somiglianza tra di esse e avviene prima della duplicazione del DNA quando il DNA necessita di una riparazione rapida.

Nelle cellule di mammifero, ciò viene effettuato dalla proteina eterodimerica legante il DNA, Ku, che forma un complesso con le subunità catalitiche della protein-chinasi dipendente dal DNA. Questo complesso contiene le estremità del cromosoma rotto, mentre una DNA polimerasi inserisce i nucleotidi per collegare la divergenza tra queste estremità. In seguito, la DNA ligasi IV forma un complesso con il suo cofattore, XRCC, e un'altra proteina chiamata XLF e ricongiunge e sigilla queste estremità.

Correzioni rapide come queste possono portare a mutazioni nel sito di riparazione o riarrangiamenti genomici che includono delezioni, traslocazioni di materiale genetico, e fusioni, che possono provocare cromosomi 00 19.240:01 00:01:23.920 con due centromeri, o senza alcun centromero. Le mutazioni sono diffuse e le cellule somatiche umane possono tollerarne fino a 2, 000. Riarrangiamenti genomici, d'altra parte, sono rari ma si trovano in cellule neoplastiche.

La maggior parte delle interruzioni del doppio filamento del DNA portano a irregolarità sul singolo filamento. Il secondo tipo di riparazione, la ricombinazione omologa, corregge queste interruzioni. E'una forma di ricombinazione molto più accurata, rispetto alla riparazione non omologa e richiede DNA da un cromatide fratello come stampo;si verifica quindi, tipicamente dopo la duplicazione del gene durante la divisione cellulare.