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In questo articolo

  • Riepilogo
  • Abstract
  • Introduzione
  • Protocollo
  • Risultati
  • Discussione
  • Divulgazioni
  • Riconoscimenti
  • Materiali
  • Riferimenti
  • Ristampe e Autorizzazioni

Riepilogo

Il metodo di fabbricazione per elettrodi interdigitating bene (gap e larghezza: 20 µm) sulla punta di un ago ipodermico (diametro: 720 µm) è dimostrata usando un rivestimento di spruzzo e film flessibile photomask nel processo di fotolitografia.

Abstract

Abbiamo introdotto un metodo di fabbricazione per la spettroscopia ad impedenza elettrica (EIS) - su - un-needle (EoN: EIS-su-un-ago) per individuare i tessuti bersaglio nel corpo misurando ed analizzando le differenze di impedenza elettrica tra biotessuti dissimili. Questo articolo descrive il metodo di fabbricazione di elettrodi interdigitating bene (IDI) sulla punta di un ago ipodermico con un rivestimento di spruzzo di photoresist e film flessibile photomask al processo di fotolitografia. Un polietilene tereftalato (PET) tubo termoretraibile (HST) con uno spessore di parete di 25 µm è impiegato come lo strato di isolamento e passivazione. L'HST PET mostra una maggiore durabilità meccanica rispetto ai polimeri poly(p-xylylene), che sono stati ampiamente usati come materiale di rivestimento dielettrico. Inoltre, l'HST dimostra buona resistenza chimica alla maggior parte di acidi e basi, che è vantaggioso per limitare i danni chimici per la EoN. L'uso della EoN è particolarmente comodo per la caratterizzazione dei prodotti chimici/biomateriali o fabbricazione usando i prodotti chimici di base/acido. Il fabbricato gap e la larghezza delle Idi sono così piccoli come 20 µm, e il generale larghezza e lunghezza delle Idi sono 400 µm e 860 µm, rispettivamente. Il margine di fabbricazione dalla punta dell'ago ipodermico (distanza tra la punta dell'ago ipodermico e punto di partenza delle Idi) è piccolo come 680 µm, che indica quello invasione inutilmente eccessivo in biotessuti può essere evitata durante la misurazione dell'impedenza elettrica. La EoN ha un alto potenziale per l'uso clinico, come per le biopsie della tiroide e anestesia drug delivery in uno spazio spinale. Ulteriormente, anche in chirurgia che coinvolge la resezione parziale dei tumori, l'EoN può essere impiegato per conservare come tessuto molto normale possibile rilevando il margine chirurgico (tessuto normale che viene rimosso con l'asportazione chirurgica di un tumore) tra il normale e tessuti di lesione.

Introduzione

Aghi ipodermici sono ampiamente utilizzati negli ospedali per le biopsie e drug delivery, perché sono poco costosi e facili da usare. Hanno anche proprietà meccaniche eccellenti, nonostante il loro diametro sottile e affilato struttura adatte ad un invasione. Durante la biopsia, i tessuti di destinazione vengono campionati nell'incavo dell'ago ipodermico con ecografia guida1. Anche se l'ecografia è priva di radiazioni, sicuro per i feti e donne incinte e fornisce in tempo reale immagini, è difficile vedere gli organi che sono profonde all'interno del corpo, specialmente nel caso di pazienti obesi, perché le onde ultrasoniche non possono penetrare aria o tessuti grassi2. Inoltre, un chirurgo non può acquisire le informazioni di profondità dall'ecografia bidimensionale che convenzionalmente è utilizzata nella maggior parte degli ospedali, con conseguente necessità di biopsie multiple se i medici mancano di abilità o esperienza. Nella somministrazione di farmaci per l'anestesia spinale, i medici determinare che l'ago ha raggiunto lo spazio spinale se il liquido cerebrospinale (CSF) scorre all'indietro nella siringa mentre si inserisce con attenzione l'ago nella schiena del paziente. Dopo aver confermato il reflusso di CSF, la droga di anestesia viene iniettata lo spazio spinale3. Tuttavia, i medici rischiano di penetrare o tagliare le fibre nervose nello spazio spinale, causando forti dolori ai pazienti e persino paraplegia4,5. Così, questa procedura richiede anche un abile medico. Una soluzione per superare e mitigare le difficoltà di cui sopra è quello di aggiungere una funzione di navigazione per l'ago ipodermico così che possano essere fornite informazioni oggettive sulla posizione dell'ago. Questo aiuterebbe un medico prontamente eseguire una biopsia, consegna della droga e anche un intervento chirurgico senza fare affidamento sul loro giudizio empirico solo.

Al fine di localizzare elettricamente i tessuti di destinazione nel corpo, un ago ipodermico che incorporano una spettroscopia di impedenza elettrica sensore (EIS) è stato introdotto come EIS-su-un-ago (EoN)6. Il sensore EIS è attualmente utilizzato nel campo dell'ingegneria biomedica per applicazioni quali DNA rilevamento7,8,9, batteri/virus rilevazione10,11,12 , analisi su tessuti o cellule13,14,15,16,17,18,19,20 e , 21 , 22. the EoN può discriminare tra materiali dissimili in un dominio di frequenza basato sui loro conduttività elettrica e la costante dielettrica. La capacità di discriminazione dell'EoN è stata verificata per vari livelli di concentrazione di tampone fosfato salino (PBS)23, suino grasso/muscolo tessuti6,23e nemmeno umana normale/cancro renale tessuti24 ,25. Questa capacità della EoN dovrebbe aumentare notevolmente la precisione di biopsia individuando i tessuti di destinazione basati sulle differenze di impedenza elettrica tra i tessuti della lesione bersaglio e i tessuti normali adiacenti. In modo simile, differenze d'istruttore nell'impedenza elettrica tra l'iniezione di droga spazio (spazio spinale o epidurale) e dei tessuti circostanti può aiutare i medici a consegnare un farmaco di anestesia nella posizione di destinazione esatta. Inoltre, l'EoN può essere utilizzato per stimolare elettricamente il cervello/muscolo pure come per determinare un margine chirurgico ottimo durante interventi chirurgici che coinvolgono la resezione parziale di un tumore, quale il nephrectomy parziale, per preservare come tessuto molto normale come possibile.

Una delle maggiori sfide nella realizzazione dell'EoN è la fabbricazione di elettrodi sulla superficie curva di un ago ipodermico avendo un piccolo raggio di curvatura. Patterning metallo diretto utilizza un processo di fotolitografia convenzionale è stato considerato come inadatto per la fabbricazione di elettrodi di micro-imprese su un substrato curvo con un diametro di alcuni millimetri o di meno. Finora, vari metodi, tra cui conformal stampa26, flessibile a secco film photoresist27, la microfluidica metodo28, nanostampa Litografia29e substrato-rotante Litografia30, sono state introdotto per fabbricare modelli di metallo/polimero su una superficie curva. Tuttavia, ci sono ancora limitazioni a causa delle esigenze di EoN, come il substrato necessaria con un diametro inferiore a 1 mm, lunghezza totale elettrodo di 20 mm o più, la larghezza e la distanza degli elettrodi che vanno in decine di micrometri e produzione ad alto volume.

Nello studio presente, campitura diretta metallo impiegando rivestimento di spruzzo di photoresist ed un photomask film flessibile si propone di realizzare micro-imprese elettrodi sulla superficie curva di un ago ipodermico. Il diametro dell'ago è piccolo come 720 µm (22-gauge), che è ampiamente usato per le biopsie e la consegna di droga negli ospedali. Il rendimento di produzione del metodo proposto fabbricazione anche viene valutato per determinare la fattibilità di produzione all'ingrosso ad un prezzo abbordabile.

Protocollo

1. elettrico isolamento dell'ago ipodermico

Nota: Un tubo termoretraibile trasparente (HST) è impiegato per l'isolamento elettrico di un ago ipodermico che è 720 µm di diametro e 32 mm di lunghezza. L'HST è fatto di polietilene tereftalato (PET), che mostra buona resistenza chimica alla maggior parte degli acidi e basi, eccellente resistenza meccanica e biocompatibilità. L'iniziale diametro interno e spessore della parete della Tav sono 840 µm e 25 µm, rispettivamente. Il diametro della TAV tende a ridursi di oltre il 50% ad una temperatura di 100 ° C, con una riduzione ancora maggiore a temperature più elevate fino a 190 ° C. Si noti che HST PET è un materiale termoindurente che ha la proprietà di diventare definitivamente duro e rigido quando guarito. La dimensione dell'ago ipodermico e tubo termoretraibile può essere regolata a seconda delle finalità di ricerca e applicazioni. L'intero processo di fabbricazione è sintetizzato graficamente nella Figura 1.

  1. Tagliare l'HST per una lunghezza di 3 cm. regolare la lunghezza del tubo a seconda della profondità di penetrazione dell'ago ipodermico.
  2. Inserire l'ago ipodermico nel taglio HST.
  3. Compattare il tubo usando una pistola di calore ad una temperatura di 150 ° C, che è impostato per impedire indesiderati ulteriore contrazione quando la disidratazione avviene a 105 ° C nel processo di pulizia (al punto 1.6).
  4. Separare l'ago ipodermico dal suo hub.
  5. Pulire l'ago ipodermico isolato da HST in un bagno di acqua deionizzato (DI) (20 ° C) con ultrasuoni agitazione a 30 kHz e 350 W di potenza.
  6. Disidratare l'ago ipodermico isolato da HST su una piastra riscaldante a 105 ° C per 10 min.

2. Au deposizione mediante Sputtering

Nota: In questo studio, il processo di sputtering è disponibile viene utilizzato per depositare uno strato di Au per elettrodi, anche se un processo di evaporazione del fascio elettronico può essere un metodo alternativo. È stato confermato che l'aumento di temperatura indotto nel processo per sputtering raramente provoca ulteriore restringimento della TAV. Tuttavia, un processo che continua per più di alcuni minuti potrebbe riscaldare la HST sopra la temperatura di restringimento iniziale. Ciò può causare ulteriore restringimento della Tav, conseguente a un aumento del margine di fabbricazione dalla punta.

  1. Organizzare i puliti aghi ipodermici isolati da HST fianco a fianco su un vetrino utilizzando nastro biadesivo per la deposizione di Cr/Au.
  2. Utilizzando attrezzature sputtering, cassetta Cr/Au sui puliti aghi ipodermici isolati da HST.
    Nota: In questo caso, gli spessori di Cr e Au erano 10 nm e 100 nm, rispettivamente (Cr è stato utilizzato per lo strato di adesione tra l'HST e lo strato di Au).
    1. Organizzare gli aghi come molti possibili al fine di ridurre i tempi di produzione e costi di produzione. Utilizzare le condizioni "sputtering" sotto al deposito 10 nm Cr e 100 nm Au.
    2. Per Cr sputtering, impostare Cr obiettivo diametro: 4 pollici, potenza RF: 300 W, pressione dell'argon: 5 mTorr e aprire il tempo di scatto: 20 s (10 nm).
    3. Per Au sputtering, utilizzare Au obiettivo diametro: 4 pollici, DC potenza: 300 W, pressione dell'argon: 10 mTorr e otturatore aperto tempo: 80 s (100 nm).

3. rivestimento spray

Nota: Una bassa viscosità (14 cp) photoresist viene utilizzato nel processo di rivestimento di spruzzo per aumentare l'efficienza dello spruzzo. Il photoresist possono essere facilmente rivestiti dell'ago Au-polverizzato solo quando l'ago viene riscaldato.

  1. Difficoltà uno degli aghi ipodermici Au-polverizzato su un vetrino utilizzando nastro biadesivo.
  2. Posizionare il vetro diapositiva su un mandrino della spalmatrice a spruzzo che viene riscaldata a 100 ° C. Attendere 2-3 minuti fino a quando l'ago è riscaldato a sufficienza.
  3. Spruzzare il photoresist sull'ago Au-polverizzato durante il riscaldamento l'ago a 100 ° C. Eseguire il processo di verniciatura a spruzzo, utilizzando le seguenti condizioni. Diametro ugello fisso: 400 µm, ugello velocità commovente: 70 mm/s, pressione di spruzzo: 500 kPa e la distanza tra ugello e chuck: 13,5 cm.
  4. Al termine della verniciatura a spruzzo, lasciare il vetrino sul mandrino a 100 ° C per 3 minuti eseguire un processo di cottura morbido.
  5. Controllare il risultato usando un microscopio impostato su 100 ingrandimenti per determinare se il photoresist è uniformemente ricoperto l'ago Au-polverizzato.

4. esposizione e lo sviluppo

Nota: In generale, prima dell'esposizione ai raggi UV, una pellicola flessibile photomask è fissato ad una piastra piatta trasparente per rimuovere il traferro tra la fotomaschera e il campione di essere esposti a luce UV. Tuttavia, in questo studio, strato di fotoresist viene utilizzato senza la piastra piatta trasparente per realizzare diretto metallo patterning sulla superficie curva dell'ago ipodermico. La latta di fotomaschere siâ piegato lungo la curva dell'ago ipodermico per raggiungere il meglio patterning risoluzione fattibile con il contatto aligner. La curvatura permette il photomask flessibile mantenere l'area di contatto tra la fotomaschera e la superficie curva dell'ago ipodermico più grande possibile. Prendendo un umido (non un processo di Lift-off) processo di incisione per metallo patterning in considerazione, l'uso di un photoresist positivo è più vantaggioso rispetto all'uso di un photoresist negativo. Infatti, l'intera area tranne il modello elettrodo è trasparente, fornendo in tal modo un ampio campo di vista per allineare facilmente il modello elettrodo con il centro dell'ago.

  1. Per minimizzare l'errore di Cuneo, sollevare lentamente una liberamente spostabile campione-piastra fino a quando non si mette in contatto completamente photomask-piastra fissa. Quindi, fissare la piastra di tenuta di esempio utilizzando una pompa pneumatica.
    1. Realizzare questo processo per evitare possibilmente modelli indesiderabili, che possono essere costituiti dalla dispersione della luce UV nello spacco di aria e causati dal contatto tra il campione e la fotomaschera incompleto.
      Nota: inoltre, la minimizzazione dell'errore Cuneo assicura che l'ago ipodermico rivestite con photoresist non si sposta quando si mette in contatto un photomask pellicola nel passaggio successivo allineamento, anche se la superficie di contatto dell'ago ipodermico ha una forma rotonda.
  2. Inserire l'ago ipodermico rivestite con photoresist sul campione-piastra di aligner.
  3. Allineare l'immagine proiettata dell'ago ipodermico photoresist-rivestito con il motivo di allineamento di strato di fotoresist pellicola.
    Nota: In questo caso, il motivo di allineamento di strato di fotoresist pellicola è stato progettato come due linee parallele ad una distanza di 800 µm, considerando lo spessore del HST e rivestito di photoresist.
    1. Allineare due linee di contorno dell'immagine proiettata con due linee di allineamento parallelo di strato di fotoresist (Figura 1e); così, l'ago ipodermico rivestite con photoresist può essere posizionato al centro di due linee di allineamento parallelo, con un errore di allineamento di 10 micron o meno.
    2. Monitorare il processo di allineamento in tempo reale attraverso il monitor collegato alla videocamera di charge coupled device (CCD) e al microscopio.
  4. Portare l'ago ipodermico rivestite con photoresist in contatto con il photomask flessibile fissa sollevando lentamente l'ago verso il photomask.
  5. Svolgere la esposizione ai raggi UV per 30 s (intensità UV: 15 mJ/cm2) e seguire questo processo di sviluppo per 3 min.
  6. Sciacquare lo sviluppatore fuori l'esempio utilizzando dell'acqua distillata.
  7. Controllare il risultato attraverso un microscopio impostato su 200 ingrandimenti per determinare se il photoresist è chiaramente modellato sull'ago ipodermico Au-polverizzato. Se il photoresist esposto perfettamente non viene rimosso dopo il processo di sviluppo, è possibile ripetere il processo di sviluppo a intervalli di 30 s.

5. Cr/Au Wet Etching

Attenzione: Evitare di pelle/occhio contatto con il Cr e Au etchants bagnati.

  1. Utilizzare una pinzetta per scollegare il campione (photoresist-fantasia ago ipodermico) fissato su vetrino.
  2. Immergere il campione in Au bagnato mordenzante per 1 min.
  3. Sciacquare il mordenzante Au fuori l'esempio utilizzando dell'acqua distillata.
  4. Controllare il risultato attraverso un microscopio impostato su 200 ingrandimenti. Se l'oro per essere rimosso ancora resti, ripetere sul bagnato processo di incisione a intervalli di 10 s. Acquaforte bagnata eccessivamente lungo tempo rende l'elettrodo interdigitating (IDE) più sottile.
  5. Immergere il campione in Cr mordenzante per 30 s.
  6. Sciacquare il mordenzante Cr fuori l'esempio utilizzando dell'acqua distillata.

6. rimozione del Photoresist residuo e passivazione

  1. Immergere il campione (metallo-fantasia ago ipodermico) in una soluzione di acetone per 1 min.
  2. Sciacquare il campione con acqua deionizzata e disidratare esso su un piatto caldo a 105 ° C per 10 min.
  3. Per passivazione elettrici delle linee di connessione, tagliare il tubo degli strizzacervelli in modo che è 2-3 mm più lungo dell'elettrodo (20 mm, la profondità massima di penetrare), come illustrato nella Figura 2, perché la lunghezza della TAV sarà ridotto dopo l'HST si restringe.
  4. Dopo aver posizionato l'HST per quanto possibile dalla fine dell'IDE, alzare la temperatura della TAV usando una pistola di calore a 150 ° C per passivare saldamente l'ago.

Risultati

Gli elettrodi interdigitating (IDI), come illustrato nella Figura 2, si tradurrà in una più grande zona di rilevamento efficace su una superficie limitata rispetto ad altre forme di elettrodi. La lunghezza complessiva delle Idi è progettata per essere 860 µm per rilevare e analizzare i cambiamenti di impedenza inferiore a intervalli di 1 mm in biotessuti, che forniranno un'elevata precisione di posizionamento nelle procedure di consegna di droga e di biop...

Discussione

Abbiamo dimostrato quello photolithography mediante verniciatura a spruzzo e un photomask pellicola è un metodo fattibile per fabbricare IDEs bene sulla superficie curva di un ago ipodermico con un piccolo diametro di meno di 1 mm. La larghezza e il divario delle Idi sono bassi quanto 20 µm, e il margine di fabbricazione dalla punta è piccolo come 680 µm. All'interno del protocollo, il processo di allineamento, compresa la rimozione di errore di Cuneo, è un passo fondamentale. Il rendimento di produzione era oltre i...

Divulgazioni

Gli autori non hanno nulla a rivelare.

Riconoscimenti

Questo lavoro è stato supportato dal progetto "Ricerca biomedica di tecnologia integrata" attraverso una sovvenzione fornito da GIST nel 2017.

Materiali

NameCompanyCatalog NumberComments
Heat shrink tubeVENTION MEDICAL, Inc.103-0655
Hypodermic needle (22G)HWAJIN MEDICAL co. ltd-http://www.hwajinmedical.com
Heat gunWellerWHA600http://www.weller-tools.com/en/Home.html
Ultrasonic cleanerHWASHIN INSTRUMENT CO, LTD.POWERSONIC 620-http://www.hwashin.net
HotplateAS ONE Corporation006560
SputteringA-Tech System. Ltd.ATS/SPT/0208Fhttp://www.atechsystem.co.kr
Glass slidePaul Marienfeld GmbH & Co. KG1000412
Spray coaterLITHOTEKLSC-200
PhotoresistAZ electronic materialsGXR 601http://www.merck-performance-materials.com/en/index.html
Developer (solution)AZ electronic materialsMIF 300http://www.merck-performance-materials.com/en/index.html
AlignerMIDAS SYSTEM CO.,Ltd.MDA-400Mhttp://www.midas-system.com
MicroscopeNIKON CorporationL200http://www.nikonmetrology.com
Au wet etchantTRANSENE COMPANY, Inc.Au etchant type TFAhttp://transene.com
Cr wet etchantKMG Electronic. Chemicals, Inc.CR-7http://kmgchemicals.com
Au targetThin films and Fine Materials-http://www.thifine.co.kr
Cr targetThin films and Fine Materials-http://www.thifine.co.kr
Argon gas (99.999%)SINIL Gas Co.Ltd-http://www.sigas.kr
Acetone solutionOCI Company Ltd-http://www.ocicorp.co.kr/company/index.asp
Impedance analyzerGamry Instruments IncReference 600https://www.gamry.com
Height ControllerMitutoyo Corporation192-613
Phosphate buffered salineLife Technologies Corporation10010023

Riferimenti

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