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Resumo

O método de fabricação de eletrodos interdigitantes bem (gap e largura: 20 µm) na ponta de uma agulha hipodérmica (diâmetro: 720 µm) é demonstrada usando um revestimento de pulverizador e película flexível Fotomáscara no processo de fotolitografia.

Resumo

Apresentamos um método de fabricação por espectroscopia de impedância elétrica (EIS) - em - um-agulha (EoN: EIS-em-um-agulha) para localizar os tecidos-alvo no corpo, medindo e analisando diferenças na impedância elétrica entre diferentes biotissues. Este artigo descreve o método de fabricação de eletrodos interdigitantes bem (IDEs) na ponta de uma agulha hipodérmica usando um revestimento de pulverizador fotorresiste e película flexível Fotomáscara no processo de fotolitografia. Um polietileno tereftalato (PET) calor tubo do psiquiatra do (HST) com uma espessura de parede de 25 µm é empregado como a camada de isolamento e passivação. O HST PET mostra uma maior durabilidade mecânica em comparação com poly(p-xylylene) polímeros, que têm sido amplamente utilizados como material de revestimento dielétrico. Além disso, o HST mostra boa resistência química à maioria dos ácidos e bases, que é uma vantagem para limitar o dano químico para o EoN. O uso do éon é especialmente preferido para a caracterização de produtos químicos/biomateriais ou fabricação usando produtos químicos ácido/básico. O gap fabricada e largura dos idos são tão pequenas quanto 20 µm, e a largura e o comprimento dos idos global são 400 µm e 860 µm, respectivamente. A margem de fabricação da ponta da agulha hipodérmica (distância entre a ponta da agulha hipodérmica e ponto de partida do IDEs) é tão pequena quanto 680 µm, que indica que essa invasão desnecessariamente excessiva em biotissues pode ser evitado durante o medição de impedância elétrica. O EoN tem um alto potencial para uso clínico, tais como biópsias tireoide e entrega de droga de anestesia em um espaço intervertebral. Além disso, mesmo na cirurgia, que envolve a ressecção parcial dos tumores, o EoN pode ser empregada para preservar como um tecido normal tanto quanto possível, detectando a margem cirúrgica (tecido normal que é removida com a excisão cirúrgica de um tumor) entre o normal e tecidos de lesão.

Introdução

Agulhas hipodérmicas são amplamente utilizadas em hospitais para biópsias e entrega da droga porque eles são baratos e fáceis de usar. Eles também têm excelentes propriedades mecânicas, apesar do seu diâmetro fino e um afiado estrutura adequada para a invasão. Durante uma biópsia, os tecidos-alvo são amostrados no buraco da agulha hipodérmica com ultra-sonografia orientação1. Embora a ultra-sonografia é livre de radiação, segura para os fetos e gestantes e fornece imagens em tempo real, é difícil ver os órgãos que são profundamente dentro do corpo, especialmente no caso de pacientes obesos, porque as ondas ultra-sônicas não podem penetrar o ar ou adiposo2. Além disso, um cirurgião não pode adquirir informações de profundidade da ultra-sonografia bidimensional que é convencionalmente utilizada na maioria dos hospitais, resultando na necessidade de múltiplas biópsias se médicos faltam habilidade ou experiência. Na entrega da droga para raquianestesia, médicos determinam que a agulha atingiu o espaço espinhal se o fluido cerebrospinal (CSF) flui para trás para a seringa ao introduzir cuidadosamente a agulha nas costas do paciente. Depois de confirmar o refluxo de LÍQUOR, a droga de anestesia é injetada no espaço intervertebral3. No entanto, os médicos arriscar penetrante ou cortando as fibras nervosas no espaço da coluna vertebral, causando dor intensa aos pacientes e mesmo paraplegia4,5. Assim, este procedimento também exige um médico hábil. Uma solução para superar e atenuar as dificuldades acima mencionadas é adicionar uma função de navegação para a agulha hipodérmica, para que possam dispor de informações objectivas sobre a posição da agulha. Isso ajudaria um médico prontamente realizar uma biópsia, entrega de drogas e até mesmo uma cirurgia sem depender de seu julgamento empírico somente.

Para localizar eletricamente os tecidos-alvo no corpo, uma agulha hipodérmica, incorporando uma espectroscopia de impedância elétrica sensor (SIE) foi introduzido como EIS-em-um-agulha (EoN)6. O sensor de sie é atualmente utilizado no campo da engenharia biomédica para aplicações tais como o DNA deteção7,8,9, bactérias/vírus deteção10,11,12 e análise de tecidos/células13,14,15,16,17,18,19,20 , 21 , 22. o EoN pode discriminar entre materiais dissimilares em um domínio de frequência com base em sua condutividade elétrica e permissividade. A capacidade de discriminação do éon foi verificada por vários níveis de concentração de tampão fosfato salino (PBS)23, gordura/músculo suíno tecidos6,23e tecidos humanos renal normal/câncer24 ,25. Esta capacidade do EoN é esperada para aumentar consideravelmente a precisão de biópsia localizando os tecidos-alvo com base nas diferenças de impedância elétrica entre os tecidos da lesão alvo e os tecidos normais vizinhos. De maneira semelhante, investiga diferenças na impedância elétrica entre a injeção de drogas espaço (espaço epidural ou espinhal) e dos tecidos circundantes podem ajudar os médicos a entregar uma droga de anestesia do local de destino exato. Além disso, o EoN pode ser utilizado para estimular eletricamente o cérebro/muscular, bem como para determinar uma margem cirúrgica ideal durante cirurgias que envolvem a ressecção parcial do tumor, tais como nefrectomia parcial, para preservar como um tecido muito normal como possível.

Um dos maiores desafios na realização do éon é a fabricação de eletrodos na superfície curva da agulha hipodérmica tendo um pequeno raio de curvatura. Padronização de metal direta usando um processo de fotolitografia convencional tem sido considerada como inadequada para a fabricação de eletrodos de micro-empresas em um substrato curvo de vários milímetros de diâmetro ou menos. Até agora, vários métodos, incluindo conformal impressão26, flexível seca filme fotorresiste27, o microfluidic método28, nanoimprint litografia29e substrato rotativo litografia30, ter sido introduzida para fabricar padrões de metal/polímero em uma superfície curva. No entanto, ainda existem limitações devido a requisitos de EoN, tais como o substrato necessário com um diâmetro de menos de 1 mm, comprimento do eletrodo total igual ou superior a 20 mm, a largura e a lacuna de eletrodos, que variam em dezenas de micrômetros e produção de alto volume.

No presente estudo, propõe-se padronização metal direta empregando fotorresiste revestimento de pulverizador e uma filme flexível Fotomáscara para perceber tamanho micro eletrodos na superfície curva da agulha hipodérmica. O diâmetro da agulha é tão pequeno quanto 720 µm (calibre 22), que é amplamente utilizado para biópsias e administração de medicamentos em hospitais. O rendimento de produção do método proposto de fabricação também é avaliado para determinar a viabilidade da produção em massa a um preço acessível.

Protocolo

1. isolação elétrica de agulha hipodérmica

Nota: Um tubo do psiquiatra do calor transparente (HST) é empregado para a isolação elétrica da agulha hipodérmica que é 720 µm de diâmetro e 32 mm de comprimento. O HST é feito de polietileno tereftalato (PET), que mostra a boa resistência química à maioria dos ácidos e bases, excelente durabilidade mecânica e biocompatibilidade. O inicial diâmetro interno e espessura de parede do HST são 840 µm e 25 µm, respectivamente. O diâmetro do HST tende a ser reduzido em mais de 50% a uma temperatura de 100 ° C, com redução ainda maior em temperaturas mais altas até 190 ° C. Observe que o HST de PET é um material termofixo que tem a propriedade de tornar-se permanentemente duro e rígido quando curado. O tamanho da agulha hipodérmica e tubo do psiquiatra do pode ser ajustado dependendo da finalidade da pesquisa e aplicações. O processo de fabricação global graficamente está resumido na Figura 1.

  1. Corte o HST para um comprimento de 3 cm. Ajuste o comprimento do tubo dependendo da profundidade de penetração da agulha hipodérmica.
  2. Insira a agulha hipodérmica o corte HST.
  3. Encolha o tubo usando um soprador de ar quente a uma temperatura de 150 ° C, que é definido para evitar indesejável contração adicional quando a desidratação é realizada a 105 ° C, no processo de limpeza (na etapa 1.6).
  4. Separe a agulha hipodérmica seu hub.
  5. Limpe a agulha hipodérmica isolada pela HST em um banho de água deionizado (DI) (20 ° C) com agitação ultra-sônica em 30 kHz e potência de 350 W.
  6. Desidrate a agulha hipodérmica isolada pela HST em uma placa de aquecimento a 105 ° C por 10 min.

2. Au depoimento usando pulverização catódica

Nota: Neste estudo, o processo de pulverização catódica que está disponível é usado para depositar uma camada de Au para eletrodos, embora um processo de evaporação e-feixe pode ser um método alternativo. Foi confirmado que o aumento de temperatura induzido no processo de pulverização catódica raramente causa encolhimento adicional do HST. No entanto, um processo que continua por mais de alguns minutos pode aquecer o HST acima da temperatura inicial do encolhimento. Isso pode causar encolhimento adicional de HST, resultando em um aumento na margem de fabricação da ponta.

  1. Organize as agulhas hipodérmicas limpadas, isoladas pelo HST lado a lado em um slide de vidro usando fita dupla-face para deposição de Cr/Au.
  2. Usando equipamentos de pulverização catódica, deposite Cr/Au as agulhas hipodérmicas limpadas, isoladas pelo HST.
    Nota: neste caso, as espessuras de Cr e Au foram 10 nm e 100 nm, respectivamente (Cr foi utilizado para a camada de aderência entre o HST e a camada de Au).
    1. Organize tantas agulhas quanto possível para reduzir o tempo de produção e custo de produção. Usar as pulverização catódica condições abaixo para depósito 10 nm Cr e 100 nm Au.
    2. Para Cr sputtering, definir o diâmetro do alvo de Cr: 4 polegadas, potência de RF: 300 W, pressão de argônio: 5 mTorr e o obturador aberto o tempo: 20 s (10 nm).
    3. Para Au sputtering, usar Au alvo de diâmetro: 4 polegadas, alimentação de DC: 300 W, pressão de argônio: 10 mTorr e o obturador aberto o tempo: 80 s (100 nm).

3. revestimento de pulverizador

Nota: Uma baixa viscosidade (14 cp) fotorresiste é usado no processo de revestimento de pulverizador para aumentar a eficiência de pulverização. O fotorresiste pode ser facilmente revestido na agulha Au provida somente quando a agulha é aquecida.

  1. Fixe uma das agulhas hipodérmicas Au provida em um slide de vidro usando fita dupla-face.
  2. Coloque o copo de slide sobre um mandril do aplicador pulverizador sendo aquecido a 100 ° C. Espere 2-3 minutos até que a agulha está suficientemente quente.
  3. Pulverizar o fotorresiste na agulha Au provida ao aquecimento da agulha a 100 ° C. Execute o processo de revestimento de pulverizador usando as seguintes condições. Diâmetro do bocal conjunto: 400 µm, bocal velocidade movente: 70 mm/s, pressão de pulverização: 500 kPa e a distância entre chuck e bocal: 13,5 cm.
  4. Revestimento de pulverizador no final deixe a lâmina de vidro sobre o chuck a 100 ° C por 3 min realizar um processo de cozedura suave.
  5. Inspecione o resultado usando um microscópio definido como ampliação de 100 X para determinar se o fotorresiste é revestido uniformemente na agulha Au provida.

4. exposição e desenvolvimento

Nota: em geral, antes da exposição aos raios UV, uma película flexível Fotomáscara é anexada a uma placa plana transparente para remover o espaço de ar entre a Fotomáscara e a amostra a ser exposto à luz UV. No entanto, neste estudo, a Fotomáscara é usada sem a placa plana transparente para perceber direto metal padronização na superfície curva da agulha hipodérmica. A lata de Fotomáscara concordantemente dobrado ao longo da curva da agulha hipodérmica para conseguir o melhor padronização resolução viável com o alinhador de contato. A dobra permite a Fotomáscara flexível manter a área de contato entre a Fotomáscara e a superfície curva da agulha hipodérmica tão grande quanto possível. Tomando um molhado de gravura (processo não uma decolagem) para padronização na consideração do metal, o uso de um positivo fotorresiste é mais vantajoso do que o uso de um negativo fotorresiste. Isso ocorre porque toda a área exceto o padrão de eletrodo é transparente, proporcionando um amplo campo de visão para alinhar facilmente o padrão de eletrodo com o centro da agulha.

  1. Para minimizar o erro de cunha, levante lentamente uma placa de amostra-exploração livremente móvel até totalmente contacta o fixo Fotomáscara-chapa de suporte. Em seguida, fixe a placa de retenção de amostra utilizando uma bomba pneumática.
    1. Realize este processo para evitar possivelmente padrões indesejáveis, que podem ser formados pela dispersão da luz UV a lacuna de ar e causados pelo contato entre a amostra e a Fotomáscara incompleto.
      Nota: Além disso, a minimização do erro de cunha garante que a agulha hipodérmica fotorresiste revestido não se move quando entra em contato uma filme Fotomáscara na próxima etapa alinhamento, mesmo que a superfície de contato da agulha hipodérmica tem um formato redondo.
  2. Coloque a agulha hipodérmica fotorresiste-revestido na chapa de amostra-exploração do alinhador.
  3. Alinhe a imagem projetada da agulha hipodérmica fotorresiste revestido com o padrão de alinhamento de Fotomáscara o filme.
    Nota: neste caso, o padrão de alinhamento de Fotomáscara o filme foi concebido como duas linhas paralelas a uma distância de 800 µm, considerando a espessura do HST e fotorresiste revestido.
    1. Alinhe as duas linhas de limite da imagem projectada com duas linhas de alinhamento paralelo da Fotomáscara (Figura 1e); assim, a agulha hipodérmica fotorresiste revestido pode ser posicionada no centro de duas linhas de alinhamento paralelo, com um erro de alinhamento de 10 µm ou menos.
    2. Monitorar o processo de alinhamento em conectado em tempo real através do monitor de exibição para a câmera do dispositivo de carga acoplada (CCD) e o microscópio.
  4. Traga a agulha hipodérmica fotorresiste revestido em contacto com a Fotomáscara flexível fixa levantando lentamente a agulha em direção a Fotomáscara.
  5. Realizar a exposição aos raios UV por 30 s (intensidade UV: 15 mJ/cm2) e siga este pelo processo de desenvolvimento por 3 min.
  6. Enxágue o desenvolvedor fora a amostra usando água DI.
  7. Inspecione o resultado através de um microscópio definido como ampliação de 200 X para determinar se o fotorresiste é claramente estampado na agulha hipodérmica Au provida. Se o exposto fotorresiste perfeitamente não é removido após o processo de desenvolvimento, repita o processo em desenvolvimento em intervalos de 30 s.

5. Cr/Au molhado gravura

Atenção: Evite pele/olho em contacto com os Cr e Au ácidos molhados.

  1. Use uma pinça para retirar a amostra (agulha hipodérmica de fotorresiste-modelados) fixada sobre a lâmina de vidro.
  2. Imergir a amostra o etchant molhado Au por 1 min.
  3. Enxague o condicionador Au fora a amostra usando água DI.
  4. Inspecione o resultado através de um microscópio definido como ampliação de X 200. Se o ouro para ser removido ainda permanece, repita o molhado gravura processo em 10 intervalos de s. Tempo excessivamente longos molhado gravura faz com que o eletrodo interdigitantes (IDE) mais fino.
  5. Imergir a amostra o etchant Cr por 30 s.
  6. Enxague o condicionador Cr fora a amostra usando água DI.

6. remoção de fotorresiste Residual e passivação

  1. Imergir a amostra (agulha hipodérmica de metal-padrão) em uma solução de acetona por 1 min.
  2. Lavar a amostra com água e desidratá-lo num prato aquecido a 105 ° C por 10 min.
  3. Para passivação elétrica das linhas de conexão, cortar o tubo do psiquiatra, de modo que é 2-3 mm mais do que o eletrodo (20 mm, a profundidade máxima para penetrar), como mostrado na Figura 2, porque o comprimento do HST será reduzido após o HST encolhe.
  4. Após o posicionamento do HST tanto quanto possível da extremidade do IDE, elevar a temperatura de HST usando uma pistola de calor a 150 ° C para passivate firmemente a agulha.

Resultados

Os eletrodos interdigitantes (IDEs), como mostrado na Figura 2, resultam em uma maior área de detecção eficaz sobre uma superfície limitada em comparação com outras formas de eletrodos. O comprimento total do IDEs é projetado para ser 860 µm para detectar e analisar as mudanças de impedância inferior a intervalos de 1 mm no biotissues, que irá fornecer uma alta precisão de localização nos procedimentos de entrega de biópsia e drogas. A largura ...

Discussão

Demonstrámos que fotolitografia usando revestimento de pulverizador e uma filme Fotomáscara é um método viável para fabricar IDEs bem sobre a superfície curva da agulha hipodérmica com um pequeno diâmetro de menos de 1 mm. Tanto a largura e a lacuna de idos são tão baixos quanto 20 µm, e a margem de fabricação da ponta é tão pequena como 680 µm. O protocolo, o processo de alinhamento, incluindo a remoção do erro de cunha, é um passo crítico. O rendimento de produção foi superior a 90% quando o EoN f...

Divulgações

Os autores não têm nada para divulgar.

Agradecimentos

Este trabalho foi financiado pelo projecto "Investigação biomédica de tecnologia integrada", através de uma concessão fornecida pela GIST em 2017.

Materiais

NameCompanyCatalog NumberComments
Heat shrink tubeVENTION MEDICAL, Inc.103-0655
Hypodermic needle (22G)HWAJIN MEDICAL co. ltd-http://www.hwajinmedical.com
Heat gunWellerWHA600http://www.weller-tools.com/en/Home.html
Ultrasonic cleanerHWASHIN INSTRUMENT CO, LTD.POWERSONIC 620-http://www.hwashin.net
HotplateAS ONE Corporation006560
SputteringA-Tech System. Ltd.ATS/SPT/0208Fhttp://www.atechsystem.co.kr
Glass slidePaul Marienfeld GmbH & Co. KG1000412
Spray coaterLITHOTEKLSC-200
PhotoresistAZ electronic materialsGXR 601http://www.merck-performance-materials.com/en/index.html
Developer (solution)AZ electronic materialsMIF 300http://www.merck-performance-materials.com/en/index.html
AlignerMIDAS SYSTEM CO.,Ltd.MDA-400Mhttp://www.midas-system.com
MicroscopeNIKON CorporationL200http://www.nikonmetrology.com
Au wet etchantTRANSENE COMPANY, Inc.Au etchant type TFAhttp://transene.com
Cr wet etchantKMG Electronic. Chemicals, Inc.CR-7http://kmgchemicals.com
Au targetThin films and Fine Materials-http://www.thifine.co.kr
Cr targetThin films and Fine Materials-http://www.thifine.co.kr
Argon gas (99.999%)SINIL Gas Co.Ltd-http://www.sigas.kr
Acetone solutionOCI Company Ltd-http://www.ocicorp.co.kr/company/index.asp
Impedance analyzerGamry Instruments IncReference 600https://www.gamry.com
Height ControllerMitutoyo Corporation192-613
Phosphate buffered salineLife Technologies Corporation10010023

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