Quantitativo [18F]-Naf-PET-MRI Analisi per la valutazione del fatturato osseo dinamico in un paziente con mal di schiena facetogenico

Riepilogo

Le tecniche di imaging che riflettono il turnover dinamico osseo possono aiutare a caratterizzare un'ampia gamma di patologie ossee. Presentiamo metodologie dettagliate per l'esecuzione e l'analisi di dati dinamici [¹⁸F]-NaF-PET-MRI in un paziente con lombalgia tonogenica utilizzando le articolazioni sfaccettate lombare come regione prototipo di interesse.

Abstract

Le tecniche di imaging che riflettono il turnover dinamico osseo possono aiutare a caratterizzare un'ampia gamma di patologie ossee. L'osso è un tessuto dinamico sottoposto a continuo rimodellamento con l'attività concorrente degli osteoblasti, che producono la nuova matrice ossea, e gli osteoclasti, la cui funzione è quella di eliminare l'osso mineralizzato. [¹⁸F]-NaF è un radiotracer a emissione di positroni (PET) che consente la visualizzazione del metabolismo osseo. [¹⁸F]-NaF viene assorbito chimicamente nell'idrossiapatite nella matrice ossea dagli osteoblasti e può quindi rilevare in modo non invasivo l'attività osteoblastica, che è occulta alle tecniche di imaging convenzionali. La modellazione cinetica dei dati dinamici [¹⁸F]-NaF-PET fornisce misure quantitative dettagliate del metabolismo osseo. I dati PET semi-quantitativi convenzionali, che utilizzano valori di assorbimento standardizzati (SUV) come misura dell'attività del radiotracciante, sono indicati come una tecnica statica a causa della sua istantanea dell'assorbimento del tracciante nel tempo.  La modellazione cinetica, tuttavia, utilizza dati di immagine dinamici in cui i livelli di tracciante vengono continuamente acquisiti fornendo una risoluzione temporale di acquisizione tracciante. Dalla modellazione cinetica dei dati dinamici, è possibile estrarre valori quantitativi come il flusso sanguigno e il tasso metabolico (cioè metriche potenzialmente informative delle dinamiche traccianti), il tutto rispetto all'attività misurata nei dati immagine. In combinazione con la DOPPIA modalità PET-MRI, i dati cinetici specifici della regione possono essere correlati con informazioni strutturali e patologiche ad alta risoluzione registrate anatomicamente offerte dalla risonanza magnetica. L'obiettivo di questo manoscritto metodologico è quello di delineare tecniche dettagliate per l'esecuzione e l'analisi dei dati dinamici^[18F]-NaF-PET-MRI. L'articolazione sfaccettata lombare è un sito comune di malattia degenerativa dell'artrite e una causa comune per il mal di schiena assiale.  Studi recenti suggeriscono che [¹⁸F]-NaF-PET può servire come biomarcatore utile della dolorosa malattia facetogenica.  L'articolazione della sfaccettatura lombare umana sarà quindi utilizzata come regione prototipo di interesse per l'analisi dinamica^[18F]-NaF-PET-MRI in questo manoscritto.

Introduzione

Le tecniche di imaging clinico standard della patologia ossea sono principalmente limitate alla caratterizzazione dei cambiamenti strutturali, che possono essere non specifici. Ad esempio, anomalie morfologiche asintomatiche legate al normale invecchiamento possono essere indistinguibili dalle alterazioni degenerative che sono responsabili di forti dolori e disabilità¹. L'osso è un tessuto dinamico sottoposto a continuo rimodellamento con l'attività concorrente degli osteoblasti, che producono la nuova matrice ossea, e gli osteoclasti, la cui funzione è quella di eliminare l'osso mineralizzato². [¹⁸F]-NaF è un radiotracciatore a emissione di positroni (PET) che consente la visualizzazione del metabolismo dei tessuti ossei. [¹⁸F]-NaF viene assorbito chimicamente nell'idrossiapatite nella matrice ossea dagli osteoblasti e può quindi rilevare in modo non invasivo l'attività osteoblastica, rilevando così un processo metabolico occulto alle tecniche di imaging convenzionali. Di conseguenza, [¹⁸F]-NaF è stato utilizzato per caratterizzare la patologia ossea in un numero crescente di disturbi ossei tra cui neoplasmi, malattie infiammatorie e degenerative dell'osso e delle articolazioni^3,4,5 .

I dati PET sono più comunemente analizzati in modo semi-quantitativo, che può essere facilmente eseguito nella pratica clinica di routine con valori di assorbimento standardizzati (SUV). Come metrica, i SUV sono utili ai medici in quanto rappresentano l'assorbimento dei tessuti rispetto al resto del corpo⁶. I valori delle scansioni successive possono essere utilizzati per osservare cambiamenti nell'assorbimento a seguito del trattamento o della progressione della malattia. La natura numerica dei SUV aiuta anche a confrontare tra i pazienti e tra scansioni successive nello stesso paziente. L'algoritmo utilizzato per calcolare i SUV, Equation 1, presuppone che il tracciante sia equamente distribuito in tutto il corpo e che la massa magra del corpo rappresenti accuratamente l'intero volume del corpo. Di conseguenza, i SUV sono una misura semi-quantitativa. Per una determinata regione di interesse (ROI), SUV_max (il valore massimo di SUV all'interno di un ROI) e la_media SUV (la media di tutti i SUV campionati all'interno di un ROI) sono comunemente utilizzati metriche SUV nella pratica clinica⁶.

La modellazione cinetica dei dati PET dinamici può essere eseguita anche per un'analisi quantitativa più dettagliata. Mentre l'acquisizione dei dati SUV è statica, la modellazione cinetica utilizza dati di immagine dinamici in cui i livelli di tracciante vengono continuamente acquisiti fornendo una dimensione temporale.  Dalla modellazione cinetica più complessa dei dati dinamici, i valori quantitativi e le metriche informative delle dinamiche di tracciamento possono essere estratti rispetto all'attività misurata nei dati immagine. Un modello di compartimento a due tessuti di esempio impiegato per la modellazione cinetica dinamica è illustrato nella figura 1⁷.  C_p è la concentrazione di tracciante nel plasma sanguigno, mentre C_{e t} rappresentano la concentrazione nello spazio interstiziale non legato e nel tracciante legato rispettivamente nella matrice ossea bersaglio. K_1, k₂, k₃, k₄sono 4 parametri di velocità che descrivono il modello cinetico per il lavaggio e l'attacco tracciativi. K₁ descrive il tracciante prelevato dal plasma arterioso nello spazio interstiziale (C_t), k₂ descrive la frazione di tracciante che si diffonde dallo spazio interstiziale al plasma k₃ descrive il tracciante che si sposta da interstiziale (C_e) spazio all'osso (C_t) e k₄ descrive il tracciante che si sposta dall'osso (C_t) allo spazio interstiziale (C_e).

Figura 1 . Un modello di scomparto a due tessuti campione per la modellazione cinetica dinamica. C_p è la concentrazione del tracciante nel compartimento del plasma sanguigno,_la concentrazione di tracciari libera e non specificamente legata nel tessuto e la concentrazione del tracciante C_t specificamente legata nel tessuto. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Il modello cinetico Patlak produce K_{i_Patlak} come misura del tasso di afflusso del radiotracer (mL/ccm/min, cm cubico e ccm) dalla pozza sanguigna alla matrice ossea. Il tasso di afflusso tracciante dalla pozza sanguigna alla matrice ossea può quindi essere calcolato utilizzando l'equazione 2 e l'equazione 3 per K_{i_Patlak} e K_{i_NonLinear} rispettivamente. K_{i_Patlak} e K_{i_NonLinear} sono le velocità con cui [¹⁸F]-NaF lascia la pozza di sangue arterioso e si lega in modo irreversibile a una matrice ossea del sito secondario, utilizzando rispettivamente i due modelli. Una differenza tra il modello cinetico Patlak e quello non lineare consiste nell'utilizzo dei dati dinamici. Il modello Patlak richiede che l'equilibrio sia raggiunto e quindi calcola il tasso di afflusso dalla pendenza lineare stabilita. Il modello cinetico Patlak produce velocità di afflusso K_{i_Patlak,} utilizzando un tempo di 24 minuti per l'equilibrato del pool di plasma, C_p, alla piscina non associata, C_u.  Il tempo di 24 minuti può cambiare a seconda del tempo trovato per tutti i siti secondari per raggiungere con il pool di plasma nel campione. Il modello non lineare più rigoroso dal punto di vista computazionale utilizza l'intero dato temporale per adattarsi a una curva.

L'obiettivo di questo manoscritto metodologico è quello di delineare tecniche dettagliate per l'esecuzione dinamica [¹⁸F]-NaF-PET-MRI.  L'articolazione sfaccettata lombare è un sito comune di malattia degenerativa dell'artrite e una causa comune per il mal di schiena assiale⁸.  Studi recenti suggeriscono che [¹⁸F]-NaF-PET-MRI può servire come biomarcatore utile della malattia facetogenica dolorosa⁹.  Le articolazioni della sfaccettatura lombare umana di un singolo paziente con mal di schiena facetogenico saranno quindi analizzate come un ROI prototipo per l'analisi dinamica [¹⁸F]-NaF-PET-MRI.

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Protocollo

Questo studio di fattibilità prospettico ha reclutato pazienti dopo aver ottenuto l'approvazione IRB dello studio umano e aver rispettato le normative HIPAA.

1. Fantasma

1. Riempire un fantasma cilindrico cavo con un inserto con cilindri cavi con una gamma di diametri (5 - 38 mm) con 185 MBq di [¹⁸F]-NaF.
2. Generare una mappa di attenuazione dell'elemento fantasma utilizzando CT o un modello generato in precedenza per questo fantasma.
3. Posizionare il fantasma al centro del PET/MR e acquisire i dati PET per 5-10 min registrando l'immagine risultante utilizzando la console di imaging.
4. Ricostruire utilizzando la console di imaging con la mappa di attenuazione basata su CT utilizzando un algoritmo che corrisponde allo stesso algoritmo di ricostruzione da utilizzare per l'imaging di soggetti umani.
5. Calcolare l'attività media in ogni cilindro (sinistra e destra) di uguale dimensione per tutte le dimensioni utilizzando freeware AMIDE.
6. Tabulazione l'attività media rispetto alla dimensione del cilindro.
7. Calcolare gli errori di volume parziale (PVE) dividendo l'attività media di ogni cilindro per l'attività media del cilindro di riferimento.
8. Tracciare il PVE in base alle dimensioni del cilindro.
9. Utilizzare l'equazione lineare tra le dimensioni a due cilindri durante la correzione di PVE nei dati del paziente.

2. Preparazione del paziente

1. Prima di reclutare pazienti, ottenere l'approvazione IRB necessaria allo studio umano e rispettare le normative HIPPA.
2. Stabilire adeguati criteri di inclusione ed esclusione per lo studio degli interessi.
   1. I criteri di inclusione erano i seguenti: adulti, almeno 18 anni con la capacità di consenso informato; una storia riportata di dolore lombare assiale non-radicolare; raccomandata dai radiologi interventisti della colonna vertebrale.
   2. I criteri di esclusione sono stati i seguenti: la storia della frattura o del tumore della colonna vertebrale; donne incinte o che allattano; controindicazioni di risonanza magnetica o somministrazione di traccianti o contrasti; precedente intervento di chirurgia o strumentazione lombare.
3. Raccogliere il consenso informato scritto del paziente, approvato dal Comitato per la ricerca umana.
4. Ottenere tutti gli esami clinici pertinenti e/o i dati del sondaggio dei pazienti pertinenti al vostro studio di interesse.
5. Avere il cambiamento del soggetto nell'abito, stabilire l'accesso IV, somministrare il test di gravidanza se il paziente è di età femminile e di età fertile, controllare creatinina / GFR per l'uso sicuro del contrasto, e recuperare [¹⁸F]-NaF dose. Allena il paziente sull'importanza di rimanere fermo per tutta la durata dell'esame.
6. Posizionare prima la supina del paziente e i piedi nella PET/MRI.

3. Protocollo di imaging

1. Utilizzare uno scanner PET/MRI 3.0 T per l'acquisizione simultanea di IMMAGINI PET e MR.
2. Utilizzare la bobina di array di imaging molecolare centrale della matrice posteriore per l'imaging MR.
3. Assicurarsi che il FOV delle modalità di imaging MR e PET sia centrato per coprire la regione della colonna vertebrale inferiore da T12 a S3.
4. Le sequenze di risonanza magnetica clinica per il protocollo della colonna vertebrale lombare includono: Sagittal T1 (repetition time/echo time (TR/TE) - 510/8.6 ms, risoluzione in piano - 0,75 mm, risoluzione piano-piano - 4 mm), Sagittal T2 fat (FS) (TR/TE - 4208/86,2 ms, in piano risoluzione 4mm), Sagittal T2 fat (FS) (TR/TE - 4208/86,2 ms, in piano risoluzione - 4mm), Sagittal T2 saturo (FS) (TR/TE ) risoluzione : 0,75 mm, risoluzione a piano - 4 mm) Axial T2 fast relaxation fast spin echo (FRFSE) con e senza saturazione del grasso (TR/TE - 750/9,2 ms, risoluzione in piano - 0,7 mm, risoluzione attraverso il piano - 4mm), Axial T1 fast spin echo (FSE) Pre Gadolinium (TR/ TE - 575/8,9 ms, risoluzione in piano : 0,65 mm, risoluzione a piano da 4 mm, Axial TSE Post Gadolinium (TR/TE - 562/8,6 ms, risoluzione in piano - 0,65 mm, risoluzione piano -4mm)
5. Iniettare 0,1 mm/kg di gadobutrol (1M Gadavist) contrasto nella fossa anticubitale IV del paziente direttamente prima di acquisire le sequenze di risonanza magnetica che lo richiedono.
6. Prima della scansione PET dinamica iniettare la dose radioattiva di [¹⁸F]-NaF nel paziente ad una concentrazione di 2,96 MBq/kg di [¹⁸F]-NaF.
7. Eseguire un 60 min di scansione PET dinamica utilizzando 3 fasi temporali separate centrate sulla colonna vertebrale inferiore, da T12 a S3.
8. Acquisire la prima fase della scansione dinamica con 12 fotogrammi da 10 s ciascuno.
9. Acquisire la seconda fase di 4 fotogrammi di 30 s ciascuno.
10. Acquisire l'ultima fase di 14 fotogrammi di 4 min ciascuno.
11. Calcolare la correzione dell'attenuazione MR (MRAC) per la regione della colonna lombare utilizzando il metodo Standard Dixon a due punti. Il metodo Dixon segmenta i segnali MR di grassi e acqua nell'aria, nei tessuti molli, nei polmoni e nei grassi (anche se non nell'osso).
12. Assicurarsi che i dati PET siano co-registrati per immagini FRFSE sature di grassi T2 assiali.
13. Ricostruire i dati PET sulla console utilizzando i seguenti parametri: 60 cm campo visivo (FOV), 3 mm post-filtro, filtro standard dell'asse z, 256 x 256 matrice, 28 sottoinsiemi, e VPFX (Time of Flight - Ordered Subsets Expectation Maximization, TOF-OSEM) con 4 iterazioni .
14. Assicurati che la ricostruzione includa la post-elaborazione per correggere il decadimento, l'attenuazione, la dispersione e il tempo morto.

4. Analisi dell'immagine

1. I radiologi accecati interpretano le sequenze cliniche di risonanza magnetica.
2. Valutare le sequenze di post-contrasto ponderate T1 ponderate T1 e soppresse dal grasso per la classificazione della sinovite delle sfaccettature, come descritto in precedenza da Czervionke e Fenton¹⁰.
   1. Utilizzare la seguente classificazione di sfaccettatura è: RM grado 0 - nessuna anomalia del giunto sfaccettato, 1 - miglioramento anomalo o iperintensità T2 limitata alla capsula congiunta, 2 - miglioramento extracapsulare anormale o iperintensità T2 che coinvolge < 50% del perimetro FJ, 3 - anormale miglioramento dell'extracapsulare o iperintensità T2 che coinvolgono >50% del perimetro FJ, e 4 s grado 3 con estensione di edema nel neuroforamen, ligementum flavum, pedicolo, processo trasversale, o corpo vertebrale. Come spiegato nel ref: Czervionke LF, Fenton DS. Imaging MR saturo di grassi nella rilevazione dell'artropatia infiammatoria sfaccettata (sinovite sfaccettata) nella colonna lombare. ¹⁰ del sistema

5. Analisi dei dati

1. Trasferisci le immagini PET e RM su una workstation dedicata attrezzata per analizzare dati PET dinamici come il PMOD software. Analizzare i giunti sfaccettati della colonna lombare da L1-L2 a L5-S1.
2. Individuare le regioni che verranno valutate per le misurazioni di assorbimento [¹⁸F]-NaF: giunti bilaterali di sfaccettatura ad ogni livello. Selezionare i volumi di interesse (VOI) utilizzando immagini anatomiche T2 MR, quindi trasferire alle immagini PET.
3. Identificare il punto centrale di ogni giunto di sfaccettatura lombare triangolando visivamente con immagini sagittale e assesiale T2 MR e registrando il numero di fetta del centro approssimativo.
4. Con i dati del paziente aperti nella scheda Visualizza, fare clic sul pulsante VOI nella barra laterale e selezionare SPHERE (Oggetto).
5. All'interno della finestra Predefinita visualizzata, digitare 7,5 mm come raggio e fare clic su Crea nuovo VOI.
6. Posizionare una VOI sferica (7,5 mm di diametro) al centro di ogni giunto di sfaccettatura facendo clic a sinistra sulla sfaccettatura. Regolare la sfera facendo clic con il pulsante sinistro del mouse e trascinando fino a ottenere un livello visivo sulla sfaccettatura.
7. Ripetere l'operazione in base alle esigenze per tutti i facet di interesse facendo clic su Crea nuovo PROGETTO ed eseguendo il passaggio 5.5
8. Collocare una VOI sferica (5 mm di diametro) nella cresta iliaca destra nella cavità centrale del midollo (per escludere il coinvolgimento della corteccia) come regione di riferimento. Fare clic su Crea nuovo VOI e fare clic con il pulsante sinistro del mouse nel midollo di iliac destro.
9. Posizione VOI in modo che i bordi sono all'interno del midollo interamente.
10. Assicurarsi che VOI siano posizionati in modo simile all'immagine che mostra le VERsie si articolano (FJ) VOI in Figura 2 in quanto incapsulano il centro dell'articolazione sfaccettata.

6. Calcoli SUV e dati cinetici

1. Per calcolare la funzione di input arteriosa posizionare una VOI cilindrica che copre due fette assiali dell'aorta addominale. Assicurarsi che il diametro sia uguale al diametro dell'aorta.
2. Fare clic con il pulsante destro del mouse sull'immagine Axial, selezionare ispezione dati.
3. Misurare il diametro dell'aorta addominale prossimale alla sua biforcazione.
4. Fare clic con il pulsante sinistro del mouse sul lato destro del muro aortico e spostare il cursore sul lato sinistro del muro aortico.
5. Registrare la distanza del diametro della parete aortica nella finestra Controllo dati. Questo verrà utilizzato per calcolare il coefficiente di correzione parziale del volume (PVC).
6. Fare clic con il pulsante sinistro del mouse sul pulsante VOI nella barra laterale, selezionare CIRCLE (ROI).
7. Creare un ROI cerchio con un raggio specificato della metà del diametro misurato in precedenza nel passo 6.5
8. Fare clic su Crea nuovo VOI e fare clic con il pulsante sinistro del mouse al centro dell'aorta, riposizionare se necessario, per garantire l'avvicinamento della posizione del muro aortico.
9. Scendi una fetta nel piano assiale e ripeti i passaggi da 6,7 a 6,9, creando così un cilindro dai due ROI circolari.

7. Correzione parziale del volume PET

NOTA: A causa del PVE l'attività del tracciante viene sottovalutata in relazione alle dimensioni dell'obiettivo. Pertanto, vengono adottate misure per correggere il PVE.

1. Utilizzare i coefficienti di recupero derivati in precedenza utilizzando il fantasma PET/CT tracciando la dimensione del diametro del cilindro rispetto al rapporto tra attività recuperata e attività reale.
2. Applicare i coefficienti di recupero alla misurazione basata sull'immagine sull'aorta discendente per creare un input arterioso corretto a volume parziale.
3. Sostituire questo input arterioso corretto a volume parziale in PMOD per l'uso nella modellazione cinetica e la quantificazione accurata della cinetica tracciante.

8. Calcoli SUV e dati cinetici

Nota: L'algoritmo utilizzato per calcolare il valore di assorbimento standard (SUV), equazione 1, presuppone che il tracciante sia equamente distribuito in tutto il corpo e che la massa magra del corpo rappresenti accuratamente l'intero volume del corpo. Pertanto, i SUV sono indicati come una misura semi-quantitativa.
Equazione 1: Valore di assorbimento standard

1. Calcolare i valori medi su DATI_maxe SUV per ogni sito secondario utilizzando il punto temporale di 60 minuti.
   Nota: Il modello di scomparto a due tessuti utilizzato per la modellazione cinetica è mostrato nella Figura 1. C_p è la concentrazione di tracciante nel plasma sanguigno, mentre C_{e t} rappresentano la concentrazione nello spazio interstiziale non legato e nel tracciante legato rispettivamente nella matrice ossea bersaglio. K_1, k₂, k₃, k₄, sono 4 parametri che descrivono il modello cinetico per il lavaggio e rilegatura tracciante.
2. Utilizzare il vano a due tessuti irreversibile per i modelli Patlak Linear e Non-Linear regression e
   Nota: Un modello di raggruppamento irreversibile a due tessuti viene utilizzato per calcolare le costanti del tasso di afflusso specifiche della regione (in min^-1) per [¹⁸F]-NaF¹¹.
3. Assicurarsi che il tempo di equilibrio sia impostato su 24 minuti quando si utilizza il modello cinetico Patlak
4. Ingresso k₄ - 0 quando si utilizza il modello di regressione non lineare per produrre i tassi di afflusso K_{i_NonLinear.}
5. Calcolare il tasso di afflusso del tracciante dalla pozza sanguigna alla matrice ossea utilizzando Equation 2 e Equation 3 per K_{i_Patlak} e K_{i_NonLinear} rispettivamente. K_{i_Patlak} e K_{i_NonLinear} sono le velocità con cui [¹⁸F]-NaF lascia la pozza di sangue arterioso e si lega in modo irreversibile a una matrice ossea del sito secondario, utilizzando rispettivamente i due modelli.
   1. Equazione 2: Patlak Graphical Kinetic Model
      - Intercettazione
   2. Equazione 3: Modello kinetico di regressione non lineare
      

9. Analisi statistiche

1. Utilizzare un'analisi di regressione lineare per valutare se il tasso di afflusso di [¹⁸F]-NaF K_{i_Patlak} è stato correlato a: SUV_media, SUV_max, K_{i_NonLinear}e qualsiasi punteggio clinico specifico per lo studio.
2. Utilizzare il test t a due code e la correlazione di Pearson per verificare la significatività statistica nelle correlazioni precedenti.

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Risultati

¹⁸ mi lato I valori di assorbimento di NaF-PET sono misurati nelle articolazioni bilaterali di sfaccettatura ai livelli vertebrali da L1-L2 a L5-S1 per un totale di 10 ROI in un singolo paziente rappresentativo con mal di schiena assiale. Rappresentante [¹⁸F]-NaF-PET, grasso T2 assiale soppresso e immagini MR assiali T1 post-contrasto soppresse tramite il livello dei giunti di sfaccettatura L3-L4 sono mostrate nella Figura 2.  Il K_{i_Patlak}, SUV_media

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Discussione

In questo manoscritto metodologico, abbiamo fornito informazioni sulla potenziale utilità della dinamica [¹⁸F]-NaF-PET-MRI per la valutazione di una vasta gamma di patologie ossee e abbiamo delineato le tecniche per l'immagine dinamica^[18F]-NaF-PET-MRI l'acquisizione e l'analisi utilizzando le articolazioni sfaccettate lombare umane come regioni prototipiche di interesse. La doppia modalità PET-MRI consente l'acquisizione di dati PET dinamici in un periodo di tempo simile a quello richiesto solo p...

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Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
Gadolinium Contrast agent (Gadovist)	Bayer	na	1.0mmol/ml solution for IV injection.
[18F]-NaF Radiotracer	na	na	2.96 MBq/kg
GE Signa PET-MRI Scanner	General Electric	na	3.0Tesla 60cm Bore PET-MRI scanner
PMOD Kinetic Modeling Software	PMOD Technologies, LLC	na	Version 3.8