Re-challenge dell'acetilcolina dopo somministrazione intracoronarica di nitroglicerina

Riepilogo

Questo protocollo presenta il rechallenge dell'acetilcolina dopo nitroglicerina come una procedura aggiuntiva al test di provocazione dello spasmo. Lo scopo di questa tecnica è quello di smascherare lo spasmo microvascolare coesistente nei pazienti con spasmo epicardico e di valutare l'efficacia protettiva della nitroglicerina a livello di paziente per guidare la terapia medica.

Abstract

Lo spasmo coronarico (CAS) può essere diagnosticato in un'ampia percentuale di pazienti con angina ricorrente con malattia coronarica non ostruttiva (ANOCA) utilizzando il test di provocazione dello spasmo con acetilcolina (ACh). La CAS può essere ulteriormente suddivisa in diversi sottotipi (ad esempio, spasmo focale, epicardico diffuso o microvascolare), ciascuno con diversi meccanismi fisiopatologici che possono richiedere un trattamento farmacologico su misura. Mancano evidenze alla base del ruolo dei nitrati nell'impostazione di ciascun sottotipo di CAS e l'efficacia può variare a seconda del paziente. Al fine di valutare a livello di paziente se la nitroglicerina (NTG) può prevenire lo spasmo inducibile, la dose di ACh vasospastica può essere risomministrata dopo la somministrazione di NTG come parte del test di provocazione dello spasmo. L'effetto preventivo della NTG viene valutato valutando i miglioramenti nella gravità dei sintomi indotti, le alterazioni ischemiche dell'ECG e rivalutando la sede e la modalità dello spasmo all'angiografia. Questa tecnica può quindi essere utilizzata per valutare la risposta ai nitrati a livello di paziente e smascherare lo spasmo microvascolare coesistente nei pazienti con spasmo epicardico che viene prevenuto con NTG. Il rechallenge NTG, quindi, consente di guidare ulteriormente la terapia mirata per la CAS e di fornire nuove informazioni sul meccanismo fisiopatologico alla base dei disturbi vasospastici.

Introduzione

Lo spasmo coronarico (CAS) può essere diagnosticato in un'ampia percentuale di pazienti con angina ricorrente e malattia coronarica non ostruttiva (ANOCA) mediante test di provocazione dello spasmo con acetilcolina (ACh)1,2,3,4. Il recente studio CorMicA ha dimostrato che l'identificazione e il trattamento concomitante su misura della CAS migliorano in modo persistente la qualità della vita del paziente e riducono il carico dell'angina⁵. Di solito, una volta diagnosticata la CAS, viene considerata come una malattia distinta e trattata con farmaci anti-vasospastici, come calcio-antagonisti e nitrati¹. Tuttavia, la CAS può essere suddivisa in diversi sottotipi con diversi meccanismi fisiopatologici che possono richiedere un trattamento farmacologico su misura⁶. La CAS può verificarsi a livello epicardico, focale o diffusa, in tutte le arterie coronarie epicardiche o a livello microvascolare. La prima è definita angina vasospastica (VSA) e la seconda angina microvascolare (MVA) dovuta a spasmo microvascolare secondo il gruppo di studio COVADISorders (COVADIS)^3,4. Inoltre, possono coesistere combinazioni di endotipi di CAS che possono complicare ulteriormente il trattamento su misura. Ciò è particolarmente importante in quanto l'insorgenza di spasmo microvascolare può essere mascherata durante la provocazione dello spasmo quando si verifica uno spasmo epicardico simultaneo.

Di conseguenza, il trattamento di questi pazienti nella pratica clinica può essere ingombrante e avvia un periodo di trattamento basato su tentativi ed errori con vari farmaci anti-vasospatici o anti-anginosi. I nitrati, in particolare, sono spesso iniziati come trattamento di prima linea in forma a breve durata d'azione come farmaco di salvataggio per gli attacchi anginosi acuti o nella forma a lunga durata d'azione come terapia di mantenimento. Mancano evidenze alla base del ruolo dei nitrati nell'impostazione di ciascun sottotipo di CAS e l'efficacia può variare a seconda del paziente. Soprattutto nel caso di spasmo epicardico distale microvascolare o diffuso, l'effetto della NTG è controverso ^7,8. Inoltre, l'efficacia terapeutica del trattamento cronico con NTG deve essere valutata rispetto ai potenziali effetti collaterali, come forti mal di testa e un peggioramento della capacità di esercizio ^9,10,11.

Recentemente Seitz et al. hanno dimostrato l'utilità clinica della tecnica di rechallenge dell'ACh dopo somministrazione di NTG come procedura aggiuntiva al test di provocazione dello spasmo¹². Questo viene eseguito dopo un test di provocazione dello spasmo positivo risomministrando la dose vasospastica di ACh in modo simile alla dose vasospastica stessa 3 minuti dopo la somministrazione di NTG. A tal fine, i criteri COVADIS sono stati rivisitati al fine di valutare l'effetto preventivo della NTG, ad esempio il miglioramento dei sintomi, le alterazioni ischemiche dell'ECG e la rivalutazione della sede e della modalità dello spasmo mediante angiografia ^3,4. Inoltre, la prevenzione dello spasmo epicardico durante il rechallenge può smascherare la coesistenza dello spasmo microvascolare.

Lo scopo del rechallenge dopo NTG, quindi, è duplice: (1) valutare l'effetto preventivo di NTG sulla ricomparsa dello spasmo a livello di singolo paziente al fine di migliorare i risultati clinici e personalizzare il trattamento immediatamente dopo la diagnosi che viene effettuato durante la provocazione dello spasmo e (2) valutare la coesistenza di spasmo microvascolare in pazienti con spasmo coronarico epicardico^{10, Ore 13}.

Una precedente pubblicazione di Ong et al. ha ampiamente coperto il test di provocazione dello spasmo¹⁴. Nel nostro istituto, utilizziamo una variante di questo protocollo in cui i dosaggi di ACh vengono somministrati in 60 secondi invece che in 20 secondi. Lo scopo di questo articolo è quello di descrivere il rechallenge NTG come una procedura aggiuntiva al test di provocazione dello spasmo ACh. Questa tecnica può essere eseguita con ogni tipo di protocollo, come dimostrato da Seitz et al. poiché i risultati del rechallenge NTG non differivano tra i centri partecipanti che utilizzavano protocolli diversi.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocollo

Il test dell'ACh intracoronarico è stato approvato dal comitato etico locale dell'Academic Medical Centre e il protocollo segue le linee guida dell'UMC di Amsterdam per la ricerca sull'uomo.

1. Preparazione della soluzione madre di ACh

1. Miscelare i 20 mg di ACh con i 2 mL di solvente forniti con la confezione (Tabella dei materiali).
2. Aggiungere 1 mL della soluzione di ACh a 499 mL di NaCl allo 0,9% per creare la soluzione madre, corrispondente a una dose di 20 μg/mL.
3. Riempire una capsula sterile con 50 ml di soluzione madre, che verrà utilizzata per preparare le siringhe in condizioni sterili.

2. Preparazione delle siringhe contenenti ACh per iniezione intracoronarica

1. Preparare cinque siringhe da 10 mL in condizioni sterili per l'iniezione intracoronarica secondo il materiale supplementare.
   NOTA: Si consiglia di preparare ogni siringa in sequenza dopo la somministrazione e non tutta in una volta per evitare confusione durante la somministrazione delle siringhe

3. Angiografia coronarica diagnostica

1. Anestetizzare il sito di puntura dell'arteria radiale destra (di solito 2 ml di lidocaina) o l'area del sito di puntura dell'arteria femorale destra (di solito 15 ml di lidocaina) quando l'arteria femorale è la via preferita di cateterizzazione.
   NOTA: Perforando la pelle con l'ago, è possibile valutare il successo dell'anestesia locale.
2. Perforare l'arteria con una cannula utilizzando la tecnica del filo di Seldinger, quindi inserire un filo attraverso la cannula. Dopo aver rimosso la cannula, inserire una guaina (6F) sul filo. Eseguire l'angiografia coronarica in condizioni sterili.
3. Far avanzare il filo nell'aorta ascendente attraverso la guaina e successivamente posizionare il catetere diagnostico (6Fr) sopra la valvola aortica. Estrarre il filo e collegare la siringa di contrasto al catetere.
   NOTA: L'agente di contrasto utilizzato è il mezzo di contrasto iniettabile iodixanolo.
4. Posizionare la punta del catetere diagnostico per l'arteria coronaria sinistra nell'arteria coronaria principale sinistra. Confermare la posizione del catetere iniettando 2 mL di mezzo di contrasto.
5. Escludere la presenza di coronaropatia ostruttiva mediante angiografia coronarica permanente. Iniettare ~5-10 mL di mezzo di contrasto per visualizzare le arterie coronarie in diverse viste.
   NOTA: Molto spesso, le seguenti proiezioni forniscono la migliore panoramica: LAO 40° e RAO 35° per l'arteria coronaria destra e LAO 45°/CRAN 25°, RAO 30°/CRAN 30° e RAO 20°/ CAUD 30° per l'arteria coronaria sinistra.

4. Preparativi per la valutazione del flusso Doppler

NOTA: In questo caso, ComboWire è stato utilizzato come filo guida Doppler con il sistema ComboMap (Table of Materials)

1. Collegare il filo guida Doppler al sistema e azzerare la pressione sulla console e la pressione aortica sul sistema emodinamico.
2. Far avanzare il filo guida Doppler attraverso il catetere guida nell'ostio dell'arteria coronaria con il sensore di pressione del filo guida Doppler posizionato appena distalmente rispetto alla punta del catetere guida. Premere normalizzazione (Norm) sul sistema per equalizzare le due pressioni.
3. Dopo la normalizzazione, reintrodurre il filo attraverso il microcatetere nel LAD prossimale o medio e acquisire un segnale di flusso stabile.
   NOTA: Il filo guida Doppler può essere introdotto in alternativa più distalmente nel LAD o nel CX quando l'acquisizione di un segnale adeguato nel LAD prossimale non è fattibile, come nel caso di un'anatomia tortuosa o quando è altrimenti richiesta un'altra posizione, ad esempio prossimale da un ponte miocardico.
4. Documentare la posizione del filo utilizzando la fluoroscopia.
5. Iniziare il test dell'ACh come descritto nel paragrafo 5 dopo l'esclusione di qualsiasi stenosi epicardica rilevante (≥50%) mediante valutazione visiva.

5. Somministrazione intracoronarica di ACh

1. Somministrare la prima siringa contenente 2 μg di acetilcolina come descritto nel materiale supplementare nell'LCA attraverso la guida. Iniettarlo in 60 secondi con monitoraggio continuo dell'ECG, della velocità media di picco (APV) e dei sintomi del paziente (ad es. angina e/o dispnea).
   1. Sciacquare l'ACh che rimane nella guida nell'arteria coronaria sinistra a una velocità di iniezione simile a quella dell'iniezione stessa con mezzo di contrasto utilizzando la siringa di contrasto.
   2. Eseguire un'angiografia coronarica dell'arteria coronaria sinistra iniettando 10 ml di mezzo di contrasto nel catetere nella stessa proiezione dell'angiografia coronarica basale. Contrassegnare e stampare un ECG a 12 derivazioni dopo ogni dose di ACh o quando si verificano sintomi e/o alterazioni dell'ECG.
   3. Se i criteri diagnostici non sono soddisfatti, continuare con la somministrazione della seconda siringa contenente 20 μg di acetilcolina come descritto nel materiale supplementare utilizzando la stessa tecnica descritta nei passaggi da 5.1.1 a 5.1.3. Pausa di 3 minuti tra una dose e l'altra.
   4. Se i criteri diagnostici non sono soddisfatti dopo la seconda dose, continuare con la somministrazione della terza siringa contenente 100 μg di acetilcolina come descritto nel materiale supplementare utilizzando la stessa tecnica descritta nei passaggi 5.1.1-5.1.3. Pausa di 3 minuti tra una dose e l'altra.
      NOTA: Alla dose 3 la maggior parte dei pazienti riporterà alcuni sintomi, possono verificarsi alterazioni ischemiche dell'ECG e può verificarsi una riduzione del diametro epicardico. In alcuni casi, la velocità dell'iniezione manuale dovrà essere rallentata. Ad esempio, alle dosi 3 e 4, può verificarsi bradicardia e la velocità dell'iniezione dovrà essere rallentata. Può anche essere fattibile un'iniezione prolungata per 1-3 minuti.
   5. Se i criteri diagnostici non sono soddisfatti dopo la terza dose, continuare con la somministrazione della quarta siringa contenente 100 μg di acetilcolina come descritto nel materiale supplementare utilizzando la stessa tecnica descritta nei passaggi 5.1.1-5.1.3. Pausa di 3 minuti tra una dose e l'altra.
      NOTA: Alla dose 4 la maggior parte dei pazienti riporterà alcuni sintomi, possono verificarsi alterazioni ischemiche dell'ECG e può verificarsi una riduzione del diametro epicardico. In alcuni casi, la velocità dell'iniezione manuale dovrà essere rallentata. Ad esempio, alle dosi 3 e 4, può verificarsi bradicardia e la velocità dell'iniezione dovrà essere rallentata. Può anche essere fattibile un'iniezione prolungata per 1-3 minuti.
2. Se i criteri diagnostici secondo COVADIS non sono soddisfatti dopo la fase 5.1.6 dell'LCA, continuare con RCA come recipiente bersaglio. Iniettare 80 μg di ACH (10 ml, siringa #RCA) in 60 s nell'arteria coronaria destra monitorando continuamente l'ECG e i sintomi del paziente.
   NOTA: La pratica clinica sul test dell'RCA può variare tra i centri poiché i test di routine dell'RCA sono raccomandati secondo le linee guida JCS poiché il vasospasmo coronarico epicardico multivascolare è associato a una prognosi peggiore ^2,15. Al contrario, i protocolli di provocazione del vasospasmo dei centri europei e statunitensi non testano regolarmente l'RCA¹⁶. L'acetilcolina può indurre bradicardia e può essere risolta diminuendo la velocità dell'iniezione per prevenire bradicardia e/o asistolia prolungate.
   1. Sciacquare l'ACh rimanente nella guida nell'arteria coronaria sinistra a una velocità di iniezione simile a quella dell'iniezione stessa con mezzo di contrasto utilizzando la siringa di contrasto. Eseguire l'angiografia coronarica del RCA (eseguire l'angiografia nella stessa proiezione dell'angiografia basale).
   2. Iniettare 200 μg di NTG intracoronarico in ciascun vaso bersaglio dopo il test o quando si verificano sintomi gravi (ad es. angina e/o dispnea)), alterazioni ischemiche dell'ECG o spasmo epicardico. Monitorare continuamente l'APV e i sintomi del paziente per monitorare l'effetto dell'NTG.
   3. Eseguire un'angiografia coronarica del vaso bersaglio dopo 1 minuto o quando l'APV è tornato al basale e non sono presenti sintomi per documentare la reversione dello spasmo

6. Risfida

1. In caso di diagnosi positiva, attendere 3 minuti dopo la somministrazione di NTG fino a quando il paziente non è privo di sintomi, le modifiche dell'ECG si sono risolte e i valori di APV sono tornati al basale prima di iniziare il rechallenge.
2. Iniettare nella guida 10 ml della siringa contenente la dose di acetilcolina che ha precedentemente indotto il vasospasmo come descritto nel materiale supplementare . Iniettarlo dopo 60 secondi con monitoraggio continuo dell'ECG, dell'APV e dei sintomi del paziente (ad es. angina e/o dispnea).
3. Sciacquare l'ACh rimanente nella guida nell'arteria coronaria sinistra a una velocità di iniezione simile a quella dell'iniezione stessa con mezzo di contrasto utilizzando la siringa di contrasto. Visualizzare il vaso bersaglio nella stessa proiezione dell'angiografia di base dopo l'iniezione dei 10 ml.
4. Eseguire l'angiografia coronarica dell'arteria coronaria sinistra iniettando 10 ml di mezzo di contrasto nel catetere nella stessa proiezione dell'angiografia coronarica basale. Contrassegnare e stampare un ECG a 12 derivazioni dopo ogni dose di ACh o quando si verificano sintomi e/o alterazioni dell'ECG.
5. Iniettare 200 μg di NTG intracoronarico in ciascun vaso bersaglio dopo il test o quando si verificano sintomi gravi (ad es. angina e/o dispnea), alterazioni ischemiche dell'ECG o spasmo epicardico.
6. Eseguire un'angiografia coronarica del vaso bersaglio dopo 1 minuto o quando l'APV è tornato al basale e non sono presenti sintomi per documentare la reversione dello spasmo

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Risultati

L'interpretazione del test ACh e il rechallenge si basano sui criteri definiti dal gruppo di studio COVADIS⁴. Una diagnosi positiva per CAS è definita come (i) riproduzione dei sintomi precedentemente riportati come dolore toracico, mancanza di respiro o altri sintomi e (ii) l'induzione di alterazioni ischemiche dell'ECG (sopraslivellamento o depressione del tratto ST o onde U) in reazione all'ACh. (Figura 2). È quindi importante registrare un ECG a 12 derivazioni i...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussione

L'utilità dell'ACh dopo il rechallenge dell'NTG ha dimostrato di essere duplice: (1) per smascherare la coesistenza di spasmo microvascolare nei pazienti con spasmo epicardico e (2) per valutare l'efficacia preventiva dell'NTG a livello di paziente al fine di guidare la terapia medica¹². Indipendentemente dal risultato del test di provocazione dello spasmo, l'NTG intracoronarico viene sempre somministrato di routine nel vaso bersaglio dopo il test o quando si verificano sintomi gravi, alterazioni...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
Cannula (various manufacturers)	BBraun	4206096
ComboMap system	Volcano-Philips	Model No. 6800 (Powers Up)
ComboWire XT Guide Wire	Volcano-Philips	9515	Doppler guidewire
Diagnostic catheter	Boston scientific	34356-661	H749343566610/ MODEL-6F MACH 1 JL3.5
Diagnostic catheter	Boston scientific	34356-686	H749343566860/MODEL - 6F MACH 1 JR4
FINECROSS MG Coronary Micro-Guide Catheter	Terumo	NC-F863A
Intracoronary NTG	hameln pharma gmbh	RVG 119982
Lidocaine HCL	Fresenius Kabi	RVG 51673
Miochol-E Acetylcholine chloride	Bausch & Lomb	NDC 240208-539-20
Sheath Radialis	Teleflex	AA15611S
Syringe- 10 mL	BBraun	4606108V
Visipaque	GE Healthcare	RVG 17665	Iodixanol injectable contrast medium