研究室管理の経皮的心房迷走神経刺激 (taVNS): 技術、ターゲット、および考慮事項

要約

技術、潜在的なターゲット、および人間の耳に対する経皮的耳介迷走神経刺激 (taVNS) の適切な管理の方法論的説明です。

要約

非侵襲的な迷走神経刺激 (VNS) 小説、新しい経皮的心房迷走神経刺激 (taVNS) として知られている引き起こされる手法を介して管理できます。VNS の占拠を注入したとは異なり taVNS 迷走システムで変調される安価、非外科的方法であります。VNS の基礎研究の迅速な翻訳が可能になり、安全、安価、および中央および周辺疾患の将来の治療のためのポータブル神経システムとして機能、taVNS は魅力的です。背景と taVNS の理論的根拠は説明、電気とパラメトリックに関する考慮事項、ターゲットに適切な耳、刺激電極、投薬決定を介して知覚閾 (PT) とセーフティ ボックスの個々 の添付ファイルと共にtaVNS の管理。

概要

X、迷走神経として知られる脳神経は中枢神経と周囲、胸部、腹部のすべての主要な器官をターゲットでの旅の脳幹に由来する (図 1)¹大きな神経路。迷走神経刺激 (VNS) 左頸部迷走神経枝の周りバイポーラ電極の外科的移植が含まれます。電気パルスは、外科的胸部²注入注入パルス発生器 (IPG) を介して迷走神経に配信されます。VNS は、現在 fda、てんかん、難治性うつ病、慢性的な肥満は、通院や手術を必要とする高価な手順です。VNS の長期安全性が確立されと安全配慮点電流の大半臨床使用^{3 過去 25 年にわたって刺激関連副作用なし副作用 (嗄声、喉の痛み) の関連}.

最近では、経皮的心房迷走神経刺激 (taVNS) として知られている VNS の非侵襲的フォームは、⁴を浮上しています。taVNS は、迷走神経 (ABVN)、人間の耳⁵を innervates 簡単にアクセス可能なターゲットの耳介枝に電気刺激を提供します。最後の 10 年間、いくつかのグループはこの方法^6,7、8、中央および末梢神経系効果^9,10, を含む安全性と安全を実証していると行動への影響^7,11,12,13神経集団。taVNS は、認知^14,15および社会的機能^16,17,18の有望なエンハンサーとして、個人で検討されています。急速に神経学的な心理的な外傷^19、に至る様々 な疾患で記載されている有望な VNS 研究を翻訳するには、研究者や臨床医のための能力を提供しています taVNS は確立されつつ、^20,21、中毒²²、炎症²³、および耳鳴り^24,25。

原則として、taVNS は従来投与経皮的電気神経刺激 (TENS) 筋骨格系疼痛疾患²⁶を治療するために使用する方法と同様です。違いは、その taVNS は ABVN⁵によって支配されると考えられている特定の解剖学的耳ターゲットに配信です。2 つの最も一般的なプレースメントが外耳道 (耳珠) と cymba 甲の前方壁フィールドまだ最適な刺激目標²⁷の判断です。偽刺激は最小限の ABVN 神経 (図 2) を持っている領域と考えられて、耳の耳たぶの刺激によって行うことができます。また、シャムはパッシブ方式、アクティブ サイトに電極が接続されているが、刺激は配信されずを介して配信可能性があります。刺激パラメーターがグループ間で異なる場合がありますしかし、拍動のファッションで届けられる刺激、文学 (パルス幅: 250 – 500 μ s、周波数: 10-25 Hz) と個別の定電流に配信 (< 5 mA)。現在の刺激は知覚閾値 (PT) の機能としてさまざまな強度を探索する多くのグループと個人や実験プロトコルによって異なります。PT は、現在ターゲット ・ サイトでの知覚感覚を引き出すことの最小量として定義で、このレポートで説明されているカスタマイズした逐次テスト (害虫) ソフトウェアによるパラメトリック推定通常決定を介して。

taVNS は、研究室や臨床設定で投与される安全な手法です。TaVNS の副作用は最小限に抑え、皮膚の炎症や赤みの最も一般的な副作用の中で。ほとんどの taVNS 研究探索左耳の刺激 (Badran et al. 2018) の大規模な試験のデータは、右サイドの刺激に有害事象のリスクの増加を持っていないことを明らかにするが、安全であるといわれています。左片側刺激における文学の富のため介入として左サイドの taVNS の使用を調査研究のための典型的な taVNS セットアップを紹介します。

プロトコル

臨床刺激我々 ターゲットの設定 8 φ の仰臥姿勢で内耳の運河 (耳珠) の前方壁ラウンド金属電極またはこの実験的プロトコルが実験室で使用するための一般的な taVNS セットアップを示しています。これらのメソッドは、cymba コンチャに電極位置を変更するだけで代替治療サイトをまねることができます。すべての方法と手順は、IRB 人間研究保護プログラム (HRPP) 都市の大学ニューヨークでによってを承認されています。

1. 材料

1. TaVNS の管理に必要なすべての材料は、(図 3) を用意していますを確認します。TaVNS 刺激は予期せぬ落雷を防ぐため内蔵安全機構で従来のコンセントから地域の安全規制を満たしている、または電源装置を駆動、バッテリーにあります。5 の最大出力一定現在 (電流制御) 刺激 mA は必要です。
2. TaVNS、ラウンド導電性金属 (錫、銀/塩化銀、金) 製の使用刺激電極電解質ゲルや導電性ペーストなど導電性媒質と組み合わされ (材料の表を参照)。また、フレキシブル導電性カーボン電極と導電性ゲル接着できない場合がありますまたは導電性の電極を使用します。これは参加者に不必要なリスクをもたらす可能性があり、不快感や痛みを引き起こすことができる導電性媒質なし肌に直接電極を置かないでください。
3. スクリプトのソフトウェアを実行しているコンピューターを使用 (材料の表を参照) をプログラムし、刺激を制御し、特定のパラメーターでの刺激を開始するために使用します。これらのパラメーターは、電流 (mA)、パルス幅 (μ s)、周波数 (Hz)、デューティ サイクル (on/off 時間、s)、セッション時間 (分)。
4. アルコール準備パッド (70% イソプロピル アルコール) を使用すると、耳に電極を取り付ける前に皮膚表面を準備できます。これは表面の油を皮膚表面から削除します皮膚の抵抗を軽減し、安全な電力レベルで確保する刺激を配信しました。

2. ターゲットを耳や皮膚の準備

1. 研究の設定で taVNS を実施するための次の一般的な基準を使用して: 年齢 18-70、顔や耳の痛み、ない最近の耳外傷なしの金属インプラントを含むペース メーカー、妊娠していません。
2. 研究室で健康的な参加者を含む実験で使用する以下の除外基準: 発作、気分、または心血管疾患依存アルコールまたは任意の最近の不正薬物の使用の個人や家族の歴史薬理学的発作のリスクを高めるに知られているエージェント。
3. 足高架とヘッド サポート仰臥位または他のリラックスした位置にある快適なベッドや椅子に参加者を座席します。
4. 参加者の左耳を検査します。ジュエリーがアタッチされていないすべてのメイクアップとローションが削除されますを確認します。刺激、太陽の焼跡、カット、病変、開いて口内炎などのサイトで皮膚関連の禁忌がないことを確認します。
5. 耳珠を見つけることによって外部から外耳道前壁によって landmarked 刺激ターゲットを見つけます。耳耳珠 (図 4) のすぐ後ろの部分に刺激が届きます。
6. 優しくスクラブするターゲット サイト内部と外部の皮膚の抵抗を減らし、コンダクタンスを高めるアルコール準備パッドを使用します。

3. 電極作製と配置

1. 非使い捨て電極を使用すると、視覚的にきれいなことを確認するため、電極を検査、腐食自由面が露出。電極が被験者間で細菌の拡散を防ぐために消毒されてを確認します。これを行うことができます電極をスクラブするアルコールや殺菌ワイプを使用しています。使い捨て電極を使用している場合は、3.2 の手順に進んでください。
2. 電極の表面に導電性ペーストの薄層を均等に します。これは電気刺激部位を配布します。8 mm 直径ラウンド電極ペーストの豆粒大の量で十分です。薄い層を形成する狭い木製のアプリケーターを使用したペーストを広める < 両方の電極ペーストの 1 mm。
3. デバイスの電源を切ってから刺激装置に電極ケーブルを接続し、電極の極性を確かめて (赤/正電極: 陽極、黒/負電極: 正極)。これは、重要な詳細ターゲットは特定の極性-アノード (赤/正端子) は、外耳道の中に配置し、外耳道の前の壁をターゲット電極。陰極 (黒/負ターミナル) は、耳珠に接続されている耳の外に座っています。偽刺激、陽極は耳の前方側に配置されます。
4. 外耳道と耳珠の前部に連絡カソードの前壁と陽極を接触と耳珠に春電極をクリップします。
   注:偽刺激を実施した場合 (アクティブなコントロール) の耳たぶに電極にクリップします。また、偽刺激は刺激のクリップをアクティブ サイトに接続して、ない電流 (振) を提供することによって配信場合があります。
5. 被験者は、彼らの耳にクリップ電極の圧力を感じるだろうとこの圧力が不快なまたは破壊的局所血流クリップ サイトまたは主題によって検出される物理的な痛みで白い肌が示すようにならないように。このポイントの後は、次の手順で説明する知覚閾値 (PT) を決定します。

4. 知覚閾値 (PT) の定量

注:知覚閾値は taVNS 刺激の電力を決定する使用される重要な値です。この値は、がちくちくやチクチクする感じとして記述されている皮膚に電気刺激を感知するために必要な電力の最小量として定義されます。

1. シンプルなステップ アップとステップ ダウン バイナリ パラメトリック検索を使って PT を決定します。まず刺激をオンにし、出力を 3 に設定 mA。目的のパルス幅 (通常 250-500 μ s) と周波数の taVNS 刺激の 1 2 番目の列車を提供 (25 Hz に基づいてアプリケーションを変更できます)。
2. かどうか、彼らは刺激を感じた被写体を求めます。感覚は、一般的に「くすぐる」や「チクチク」感覚として報告します。
   1. YES の場合、50% の刺激強度を下げて、4.2 の手順を繰り返します。NO の場合、50% 増の刺激強度と 4.2 の手順を繰り返します。
3. 「はい」4 の最小を記録まで 4.2 ステップ応答で説明されている手順を繰り返します 4^th [はい] 応答は NO の後に来る必要がありますPt (mA) の強度が、被験者は述べてその 4 はい値への応答。
4. 使用例 PT しきい値発見は、PT の決定を支援するために表 1に表示されます。

5. 刺激を提供します。

1. 主題が目的のターゲットと必要なパルスの幅と周波数で決定される知覚閾に正しく接続されて快適な刺激電極と、刺激を開始します。
2. 刺激システム ドライブにデータ収集ユニット (DAQ) に接続されているパルス発生 GUI (stimDesigner、この原稿に付属のフリーウェアなど) を実行しているコンピューターを使用します。ソフトウェアは、プログラミング可能な設定 (図 5) として TTL パルスを出力します。TTL パルス刺激装置「のトリガー」ポートに BNC ケーブルを介して送信されます。このソフトウェア/刺激インターフェイスでは、変調周波数、デューティ ・ サイクル (オン/オフ時間) とセッションの長さ (図 6) のことができます。使用する GUI はこの原稿を無料、フリー、オープン ソースのリソースとして添付されます。
   1. PT^8,9200% などの超しきい値レベルで刺激が配信されることを確認します。たとえば、PT は 0.8 と判断された場合 mA、刺激は 1.6 で配信される mA。
   2. 長い刺激セッションを行う場合、デューティ サイクルのためのガイドラインに従ってください。典型的なデューティ サイクルは、「オン」と「オフ」期間、または 20-50% デューティ サイクル 60-120 の 30-60 s を持ってください。
   3. 刺激セッション (合計時間) の長さが異なります。研究では、25% のデューティ サイクルで 30-60 分刺激セッションが安全、急性の副作用や有害事象のないことを示唆しています。これらのセッションはセッション間 12-24 h で安全に繰り返すことができます。
      注:刺激セッション、大きい割合のデューティ サイクルが長く、taVNS 安全性は不明 (> 40%)、パラダイムと高刺激現在用量を加速します。

6. 後 taVNS

1. 刺激が完了したときは、刺激の不快感や副作用に関する客観的なデータを記録します。埋込型の VNS のような taVNS は、安全性懸念^8,28、監視および記録の感覚、不快感、および 0-10²⁹から評価に、有害事象に限られているが。
2. 耳とアルコール準備パッドを使用して被験者の耳からきれいな残留の導電性ペーストから刺激電極を削除します。
3. 清潔で被験者の耳から削除後すぐに刺激電極を消毒にアルコールを使用します。
4. 赤みや刺激部位で炎症のため耳の検査し、所見を記録します。

結果

適切な皮膚の準備が行われているときは、知覚の閾値が刺激パルス幅に反比例します。パルス幅が増えると、知覚の閾値低下 (図 7)。初期研究 (上記の包含/除外基準を満たす) 健常者の PT でパルス幅の影響を探索、ことが決定したこのグループによって結合された全体 (n = 15、7 女性、平均年齢 26.5 ± 4.99) 100 μ s で PT = 3.92 ± 1.1 mA;200 μ s = 2.24 ± 0.74 mA;500 μ s = 1.24 ± 0.41 mA。これらのしきい値が示唆 5 までを提供する能力を持つ定数電流刺激装置 mA の電流が必要、500 μ s のパルス幅パラメーターの刺激と 10 ma の刺激の最小低パルス幅 (表 2) に必要です。現在の微調整が必要、0.1 刻みで mA が正確な刺激のため必要であります。

刺激を提供する 200% で PT は耐えられる、比較的痛みは無料評価スケール (NRS) 痛みの数値で示されるようにスケール^9,30。NRS スケールは 0-10 個人が痛みを報告または、²⁹の不快感から痛みの評価システムです。アクティブと偽の両方刺激レート同様に腰痛のレベル (NRS < すべての刺激パルス幅の 3。具体的には、500 μ s 25 Hz で配信の活性パルス幅が平均アクティブとして評価する報告は 1.98 ± 0.83、シャムを = = 2.17 ± 1.27 (n = 25、9 女性、平均年齢 25.16 ± 4.16 歳) (表 3)。その他のパラメーターの苦痛評価は 25 Hz パラメーターよりもこれ以上痛みであり、グループの前の仕事の³⁰の詳細を見つけることができます。

安全性と忍容性の 20-50% のデューティ サイクルで 1 時間のセッションを 30 分は、広くに同じ日 12-15 h 広がり離れて^12,31で複数のセッションを提供するいくつかの研究と文献で報告されています。8 繰り返し訪問広がる 24 時間間隔の最小値を 1 から参加している被験者の実験のいくつかのシリーズに参加する 60 科目から重篤な有害事象は報告されていません。

taVNS、この原稿で報告を投与した場合は自律神経を調節する、大胆な fMRI による測定と脳機能活動変化を誘発することが実証されており、精神神経疾患の治療し、リハビリテーションを支援する操縦.

図 1: 迷走神経の遠心性投射と断面。(A) 全体で体ですべての主要な器官が身体に及ぼす迷走神経ターゲットの遠心性投射機能 (B) 断面迷走神経の内側を示すバンドルの神経すべて含まれるシリーズとして神経の解剖学内にある 1 つの主要な細道。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

図 2: taVNS の耳ターゲット。ターゲットに、ABVN は、外耳道、耳珠 (A1)、または cymba 甲 (A2) で特に landmarked の前壁を刺激することによって実現できます。偽刺激は耳たぶ (S) に投与されます。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

図 3: 主要なコンポーネント。最小限の taVNS の適切な管理のためのコンポーネントは、次の (A)耳刺激電極、(B) 導電性ゲル、アルコール準備パッド、(C) コンピューター (Dに TTL パルスを送受信することができます。) 一定現在刺激は刺激をトリガーします。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

図 4: セットアップ例。この写真は、実験パラダイムを受ける位置で左耳の個々 の受信 taVNS を示しています。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

図 5: 刺激用 GUI のスクリーン ショットします。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

図 6: 電気刺激波形操作。直接矩形波電流は、さまざまなパラメーターで配信できます。この図は、目的の生物学的効果を達成するために変更することができます波形のキー プロパティを示します。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

図 7: パルス幅を増やすことで知覚限界値。パルス幅が増えると、知覚閾値 (PT) が減少します。ほとんどの健康な個人でお越しの際にもこれらの平均値の 2 標準偏差 (SD) 内の PT。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。

表 1: 知覚閾値 (PT) を決定する方法の例です。はいのシーケンスの例を表/応答ないパラメトリック PT を決定するために使用します。

表 2: 刺激電流レベル。MA の電流刺激の値 (200 %pt) の各パルス幅 (n = 15)。

テーブル 3: PT、刺激電流、および推奨刺激パラメーターの痛み値。MA の電流刺激の値 (200 %pt) の各パルス幅 (n = 25)。

補足ファイル: フリーウェアこのプロトコルで使われる GUI 。このファイルをダウンロードするここをクリックしてください。

ディスカッション

すべての新しいモダリティのように説明されている手順をすべて、taVNS の安全管理に重要です。究極的関心は件名安全だけではなくリスクを軽減する前に適切なスクリーニングも刺激中に被験者の監視を介して taVNS に不快感、痛み、または有害事象を含む。TaVNS を管理するため 3 つの最も重要な考慮事項を示します。禁忌禁忌 - taVNS のスクリーニング通りです: 首のレベル以上の心血管疾患、顔面や耳の痛み、最近耳の外傷に任意の現在または過去の歴史、金属インプラントします。適切な件名肌準備のためアルコールで皮膚の表面から表面の油や汚れ、化粧を削除する電極の導電性を持つことができます、ドライブ、刺激に必要な刺激電圧を低下させる、最終的に結果より許容および安全な刺激のセッション。刺激物と低出力経頭蓋電気刺激 (して LOTES) ガイドライン³²会議電極を使用することを奨励します。LOTES は頭の刺激に組み込まれている電気刺激のガイドラインと業界標準を設定し、グループ独自のシステムを構築する前にこのドキュメントを読むための首とそれを奨励します。どちらか FDA クリア プラグイン刺激物を使用すること勧め (材料の表を参照)、または低電圧 (< 50 V)、バッテリー、内蔵電流の意図しない超過配送を避けるために適切な安全措置を一定電流刺激刺激部位。電極を製造し、taVNS の特定の使用のために組み立てを確認します。現在製造・技術指針を参考として続いてラボ製カスタマイズされたシステムを使用している場合ことを確認します。

TaVNS に対する一考察は、定電流刺激装置の出力電圧が皮膚の抵抗を克服し、刺激に必要な電流を提供できるようにすることです。オームの法則 (V = IR) 電流 (I) と皮膚の抵抗 (R) の関係を示します。パワー不足のシステムを避けるために 20 V 卓上刺激の最小値お勧めします。頭皮や環境から発生する熱は、導電性ペーストが低下します。この場合、刺激を停止し、皮膚を再準備をお勧めし、新しい導電性電極貼り付けます。

TaVNS の制限は、パラメーターの広大なスペースです。どちらがより重要か不明です-パルス幅や周波数。そんな疑問に答える最新の taVNS 試験で不足しているデータがあります。様々 な行動への影響は様々 なパルス幅、周波数、刺激電流^{13,33,34,35,36,37から派生しました。 38,39}。

この時点では、500 μ s パルス幅は最も生物学的にアクティブな⁹であることをお勧めします。周波数に関してそれ示されている効果的な周波数である 25 Hz が現在捜査高周波など最適な (> 25 Hz)、両側刺激 (左と右耳) と治験バースト パラダイム行われています。促進し、taVNS メソッドを絞り込む刺激、代替刺激部位とデューティ サイクル最適化のさまざまなパラメーターを探る研究が必要です。

taVNS は、従来の VNS に有望な非侵襲的代替手段です。安価な taVNS を提供します (<$ 5,000 実証実験のセットアップのコスト使用の刺激の種類に依存) と探索 VNS の使用の様々 な動物モデルの肯定的な調査結果を変換に使用することができます簡単な方法疾患、非侵襲的自律神経を調節する可能性のある小型し、神経やその他の疾患の治療のため在宅ニューロモデュレーション用に最適化します。

TaVNS の将来の潜在的な可能なアプリケーションは広大であります。うつ病、てんかん、復元または⁴⁰の動作の学習を加速するトレーニング taVNS ペア リハビリテーション減少炎症反応など、精神疾患の有望な非常勤またはスタンドアロン治療法として使用できるの taVNS^41,42、パフォーマンスと自律神経機能^8,10を強化する可能性があります使用できます。

資料

Name	Company	Catalog Number	Comments
70% Isopropyl Alcohol Wipes	Any	N/A	Any alcohol preparation pads used for skin in appropriate.
Constant Current Stimulator (Triggerable)	Soterix Medical	N/A	Stimulator manufactured for custom use by Soterix Medical
Disposable Conductive Electrodes	Custom Built	N/A	Stimulation electrodes are custom built at the City College Neural Engineering Lab (Badran/Bikson)
Matlab Software w/ Stimulation GUI	MathWorks	N/A	MATLAB used for programing pulse pattern
Ten20 Conductive Paste	Weaver and Company	N/A	Conductive paste used for administration of stimulation