本研究では、スンマ癌研究所によってサポートされていました。

倫理文：スンマ保健システム治験審査委員会の承認がこの研究のために得られました。 1.治療相談<ol><li>患者への新たな肺SBRT治療を説明してください。 注：非標的臓器への放射線量を低下させながら、新しいSBRTプラットフォームは、癌標的に同一平面上と非同一平面上の高放射線量を実現します。 </li><li>治療のリスクについて説明します。 注：SBRTは、可能な短期の皮膚の色素沈着過剰または紅斑、疲労感、まれな咳、吐き気、食道炎、およびまれな内臓臓器損傷をもたらす可能性があります。肺炎、または微熱と非生産的な咳と肺の炎症は、最大3つのヶ月の治療後に発生することがあります。心臓への急性または遅けが、他の筋肉、末梢神経や脊髄、および骨はまれです。放射線誘発悪性腫瘍のための非常に小さな危険性があります。 </li></ol> 2.画像​​マーカの配置<ol><li>ペーrform経皮的CTガイド下または腫瘍標的重心に挿入され、単一の金コーティングされたマーカーの気管支鏡の配置。 <ol><li>患者の胸部7 3-5 mm厚の連続した軸方向の断層撮影を行うために放射線科医を確認して下さい。 </li><li>横断曝気肺組織（回避水疱や亀裂）を最小化する安全な針のアプローチを決定します7。 </li><li>ローカル皮下麻酔（ 例えば、1％リドカイン）を注入します。 </li><li>単一の短い（0.75×10 mm）の、または単一の長い（0.75×20 mm）のマーカ10を配置するために、17または18 G同軸針をご紹介します。 </li></ol></li><li>気管支内のマッピング21のための胸の断層画像を取得するために呼吸器科医を尋ねることによって電磁ナビゲーション気管支鏡ガイド下基準マーカの配置を行います。 <ol><li>疑いの気管支セグメントにおける気管支鏡を押し込みます。 </li><li>標的病変に対する気管支鏡センサープローブを操縦します。 </li><li>基準マークを展開します経気管支針によってえー。 注：肺における基準フリー放射線手術のための技術は、治験と活発な研究22,23の対象と考えられています。 </li></ol></li><li>代替、順序としては、少なくとも3つの短い（1.6×3 mm）の金でコーティングされたマーカーは、ターゲットの周りに6センチメートル「ボックス」内に位置します。複数の基準マーカが配置されている場合は、マーカーの間に2センチ物理的に分離することをお勧めします。 </li></ol> 3.治療計画<ol><li> 4-7日基準マーカーを配置した後（ステップ3.2および3.3に記載されている）CTガイドのシミュレーションを実行します。 </li><li>治療機械フラット卓上に仰向け頭-最初にあると患者を確認して下さい。 <ol><li>上腕と手首ホルダーや真空バッグイモビライザーでサポートされている、彼らの頭の上に患者の腕を配置します。胸部と腹部が固定化されていないことを確認してください。 </li><li>必要に応じて、インデックス作成のための2つのピンローカライズ膝スポンジを使用しています。 </li><li>場所局在化のための胸の上に、少なくとも4赤外線追跡ボディマーカー。赤外線追跡呼吸マーカー一貫した垂直呼吸運動を実証過度ボディ領域（3mm以上のピーク·ツー·ピーク運動が推奨されます）。 </li></ol></li><li>非対照的で連続的な螺旋軸CTスキャン（1mMのスライス厚、電圧120のkVp、350のmAs）を実施します。 注：治療の医師は、4次元CT胸部スキャン12またはフリー呼吸、エンドインスピレーションを含む3次元CT胸部スキャンを命ずることができる、エンド呼気息止め画像は24を設定します。 </li><li>肺腫瘍運動の強化された捕獲のために18 F-FDG PET / CTスキャンを得ます。 <ol><li>静かな呼吸の間に、上部太ももに眼窩外耳孔線から連続するヘリカルCTスキャン用ヘッド第1の走査位置（ 例えば、電圧120のkVp、450 MAS）に位置するように患者を確認して下さい。 </li><li>同じSCに平均で18 F-FDGの11 mCiの静脈内投与後に18 F-FDG PETを取得静かな呼吸の間に、上部太ももに眼窩外耳孔線からの位置をアニング。この技術が使用される場合、18 F-FDG PET / CTスキャンは、自動輪郭40％SUVmax閾値に設定ソフトウェアであり、1に記載のように、CTのシミュレーション画像と共登録します。 </li></ol></li><li> 4次元CTデータセットの手描きによる原発性肺総ターゲット·ボリュームまたはボリューム（GTVp）、好ましくは、呼気相を輪郭。 5ミリメートルの余裕を持ってGTVpを展開する計画腫瘍容積（PTV）を作成します。放射線量の計画は、動的トラッキングのエンド呼気相スキャンで発生します。 注意：代替として3次元CTデータセットを使用した場合、自由呼吸シミュレーションCTスキャンは、基準スキャンです。この技術を用いて、治療放射線腫瘍医は、自由呼吸（GTVfb）、インスピレーション（GTVi）、および有効期限（GTVe）CTシミュレーションスキャンでGTVを等高線。 18 F-FDG PET画像の閾値化40％、最大標準取り込み値輪郭が作成されます<suP&gt; 18 F-FDG PETの臨床標的体積（CTVpet）1。複合ITVはGTVfb、GTVi、GTVe、およびCTVpetボリュームの加算値を表します。複合ITVの5ミリメートルの利益率の拡大は、PTVを作成します。ここでは、放射線量の計画は、動的トラッキングのための自由呼吸スキャンで発生します。 </li><li> 4次元CTデータセットで描く手で輪郭近くの正常な組織構造、好ましくは呼気相。これは正常な肺、心臓プラス心膜、食道、肝臓、腎臓、二国間、腕神経叢、および脊髄を含むことができます。気管、右主気管支、左主気管支の輪郭は、生成された3ミリメートルを拡大し、そして後期毒性気道線維症を回避するために、優先度の高い計画制約として使用することができます。 </li><li>計画ソフトウェアの動的トラッキングボタンをクリックします。このアクションは、新しいSBRTプラットフォーム上ジンバルパンとチルトの追跡を行っています。 </li><li> PTVの放射線量を処方します。 3放射線モンテカルロ線量処方のいずれかを考えてみましょうS：3×17 Gyの毎日= 51 Gyの末梢肺病変のため、 4×12 = 48 Gyのグレイ中央肺病変および末梢胸壁病変のため、または一日おきに、5×10 Gyの= 50グレイ。 PTV体積の制約（ すなわち、95％の被覆率）または器官におけるリスク制約が満たされないときに稀に、8×7.5 = 60 Gyのグレイの処方を使用してもよいです。 </li></ol> 4.治療配達とワークフロー<ol><li>仰臥ヘッド-第1のアライメント後の静かな呼吸相関モデルを構築します。 <ol><li> CTシミュレーションで特定された同じ印を付けた位置で本体に4（または最大6）赤外線ボディマーカーを配置します。 </li><li>体マーカーの位置精度と処理コンソールで赤外線カメラと画面による患者位置合わせを確認してください。 注：ボディマーカーの位置が不規則な動きのためのビームのチェックは、そのような咳として機能します。 </li><li>内部pの埋め込まれたマーカーを検出するための処置コンソールでクロスプレーンデュアル診断kVのX線またはコーンビームCT画像を取得ositional精度。 </li><li> （呼吸の代理として）身体マーカーの動きと、新しいSBRTプラットフォームワークフローに接続されたコンピュータソフトウェアを使用して、内部移植されたマーカーの動きを関連付け、相関します。 注：代替の位置特定方法は、前方および横方向の入れ墨CTシミュレーションレーザー三角マークと6含浸赤外線体マーカーと標準化された参照配列（スター）の使用による患者の直交配置を伴います。 </li></ol></li><li>肺腫瘍運動の相関モデルを生成します。 <ol><li>新しいSBRTプラットフォームワークフローにリンクされたコンピュータソフトウェアを用いて腫瘍の動きを追跡するための加速器のためのジンバルパンとチルトパスを導出します。 </li><li>視覚的に放射線照射の前に肺腫瘍運動の相関モデルを評価します。 </li></ol></li><li>放射線照射時に基準マーカードリフトを観察します。 </li><li>によるガントリ回転に機械患者の衝突を評価し、Oリングピボット、およびジンバルパンとチルトアクション配信を計画する前です。 注：放射線のスタッフは、このステップを実行します。治療は、手動で、視覚的に放射線照射のスタッフによって確認された、五から九静的同一平面上と同一平面上にない治療ビームを伴ってもよいです。治療は、すべての7分程度行わ肺腫瘍運動の相関モデル検証で、15〜30分を最後の可能性があります。 </li></ol>

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著者らは、開示することは何もありません。

有望な初期の定位放射線の臨床経験は肺癌25,26の治療のためのアブレーション放射線の臨床試験研究を牽引してきました。経験は、肺27,28に転移腫瘍タイプの多様性に対するアブレーション放射を使用する研究者をリードしてきました。新しいSBRTプラットフォームは、腫瘍を動かすの治療に特に敏感放射線送出システムを導入しています。 新しいSBRTプラットフォームは、旋回Oリングガントリ内に取り付けられた線形加速器によって生成される目に見えないX線治療を提供します。ジンバル機構は、インタイムのダイナミック腫瘍モーショントラッキングを提供し、線形加速器のパンとチルトの動きを可能にします。デュアルクロスプレーンkVのX線は、6自由度の患者の位置決めを確認する前および治療中に得られます。同時に最小化しながら自由コプレーナおよび非同一平面上のユニークな程度は、癌の標的に対して高い放射線量の送達を増強します重要な内臓器官への放射線量。これは、治療は、正常細胞低下放射線関連毒性に回復不能な損傷を与えることなく、癌細胞標的を滅菌することが予想されます。新しいSBRTプラットフォームの将来の研究では、対象のコントロールと副作用の減少のいずれかの利益を文書化します。 新しいSBRTプラットフォームショーを最初の経験は10をお約束します。肺腫瘍の動的追跡のニュアンスが検討され続けます。しかしながら、いくつかの一般化が明らかです。動き未満の7ミリメートル実証肺腫瘍は最高の複合ITVプラス5mMの拡張手法により処理することができます。 7ミリメートル以上の垂直移動を示す肺腫瘍の場合は、GTVpプラス5ミリメートルの拡張を使用して動的追跡のアプローチは、治療のための最善の場合があります。これらの制限を定義するさらなる研究が必要とされています。また、3次元CT画像データセットに重畳18 F-FDG PET画像は、通常、複合ITVのボリュームを増加させます。このアプローチは、ボリュームEXPANを想定しますPETスキャナの3-5分のビン時間中に発生する18 F-FDG信号スミアによるシオン。 40％は、18 F-FDGの臨床標的体積が研究されており、我々のプログラム1のいずれかで使用されている閾値。 18 F-FDG PET画像かどうかを特徴づけるさらなる研究が十分に腫瘍ヒステリシスが必要とされる複製されます。最後に、単一の肺で最大3病変は、一度に処理のために考慮することができます。それ以外の場合は、シーケンシャルアプローチが行われます。 新しいSBRTプラットフォームで動的トラッキングは、将来への40ミリ秒までの肺腫瘍の動きを予測するために、肺腫瘍運動の相関モデルを使用しています。赤外線身体と​​呼吸マーカーの位置と速度は、モデルに含まれています。取得されたkVのX線70％のマーカ検出率は、動的追跡のために必須です。基準点は、三次元（ すなわち、X、Y、Z）で追跡されています。 kVのX線ユニットによって生成された画像を自動的に登録し、リアルタイムで比較されます。 O動的トラッキングでbserved待ち時間はパンとチルトジンバル·ハードウェア、ソフトウェア処理、およびkVのX線ユニットの位置制御性能の限界によるものです。研究研究者は追跡の待ち時間の改善に従事しています。 新しいSBRTプラットフォーム上で動的トラッキングを使用して、放射線照射中は、基準マーカドリフトを見ることが重要です。オペレータ起動処理の一時停止や自動ビーム保留中の任意の方向結果の事前定義された3mmの許容範囲を超えて基準マーカードリフトの傾向。治療休止が発生する場合は、事業者は次のいくつかの患者の呼吸してから治療再開の上の静かな呼吸動作の再開を可能にすることをお勧めします前の相関モデルを再構築します。一時停止が失敗し、患者の再配置されている場合は、赤外線呼吸マーカーモーション検知、kVのマーカー検出、再構築モデル化相関は、治療を再開するために行われています。我々の経験では、呼吸相関モデルはuのために正確です7分P、治療卓上に載っている間、多くの場合、患者の緊張や弛緩によって制限。 未回答の質問が残っています。アブレーション放射線量後に発生する正常細胞と癌細胞における細胞死の放射線生物学的結果とモードとは何ですか？なぜそれが化学療法を放射線増感と高精度アブレーション放射をマージするように困難でしたか？それは胸切除放射線を送達する他の様式を検討することが不可欠であるが、切除、放射線が胸部手術と同等の治療効果を提供することができるかどうかについては不明のままです。実際、胸部外科は、従来の治療法がすでに適用されてきたとき、肺に腫瘍根絶を達成するために、より一般的に使用され、検証された技術です。ここでは、新しいSBRTプラットフォームは女性や動きを示す肺腫瘍と男性のための治療法の革新的な非侵襲的な手段を提供します。

肺癌は、女性と男性の世界的な2における癌関連死の最大数を占めています。持続性または再発性肺癌の63％までがすでに化学療法によって課税または以前に照射された肺組織を含む。3,4。持続性または再発性の肺腫瘍の部位でさらに照射は、従来の手術、化学療法、および放射線療法がすでに試みられている場合は特に、耐え難い肺の罹患5,6につながります。したがって、このような臨床状況における女性と男性は、このジャーナル7で前に提示治療に似た新しい癌治療戦略の必要性を持っています。定位切除ボディ放射線治療（SBRT）は正確に標的化、高線量の放射線8,9を介して肺腫瘍を滅菌することによって、この治療の必要性を満たすことができます。 この治療タスク10-12のできる新規のSBRTプラットフォームがあります。これは、することによって、他のSBRTプラットフォームから自分自身を分離します両方は、癌の立体開ループフィードバックを可能にすること（コーンビームコンピュータ断層撮影対象のローカライズが可能な）デュアル診断ExactracのkVのX線ユニットを統合し、（内部運動の代理としての体表面マーカーの追跡が可能な）赤外線カメラユニットintrafraction運動をターゲットにしています。また、60タングステン合金の葉によって成形その放射線ビーム（0.25センチメートル物理的な幅、11センチメートル物理的高さ）を有するパンとチルト放射線促進ジンバルユニーク±4センチ有します。これは、最大15×15cmのフィールドサイズの完全なオーバーセンタートラベルマルチリーフコリメータを使用しています。これは、ロボット駆動型±60°旋回するOリングが組み込まれており、同一平面上と非同一平面上の加速器ビームセットアップ角度と自由のユニークな治療度を可能にする185°回転ガントリーを±します。最後に、サブミリ精度（アイソセンタにおいて0.4ミリメートル）13を有しています。これとは対照的に、他のSBRT放射線療法プラットフォームは、いずれかの産業ロボットアーム1に臨床放射線アクセラレータを搭載します4、または螺旋スライスごとガントリ15に、または画像誘導強度変調放射線治療または動的アーク配信ソフトウェア16に連結された従来のマシン内。各プラットフォームは、呼吸運動、心拍、または消化に起因する動きを追跡するために機械部品の様々な係合します。肺の放射線手術は、モダリティ放射線腫瘍学19,20における新規治療法の選択肢をレンダリングする、臨床的成功17,18がありました。このハウツー記事では、治療的処置の意図の動的肺腫瘍の追跡を説明つの新しい放射線治療プロトコルを提供します。

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Vero SBRT Linac System 1.0</td>
			<td>Brainlab, Inc. (Munich, Germany)</td>
			<td>46300</td>
			<td>High accuracy first-of-its-kind gimbaled irradiation head with tilt function and gantry rotation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td></td>
			<td>Mitsubishi Heavy Industries, Ltd. (Tokyo, Japan)</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Visicoil fiducial marker</td>
			<td>IBA Dosimetry America (Bartlett, TN, USA)</td>
			<td>67245</td>
			<td>0.75 mm x 10 mm marker -or- 0.75 mm x 20 mm marker</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Gold fiducial marker</td>
			<td>Civco Medical Solutions (Orange City, IA, USA)</td>
			<td>MTNW887860</td>
			<td>Sterile placement needle (14GA ETW x 20cm) with one 1.6mm &#215; 3mm marker</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

dynamic lung tumor tracking for stereotactic ablative body radiation therapy

頭蓋外癌標的の治療のため定位アブレーションボディ放射線治療（SBRT）を考慮医師は、正常組織の損傷のためにかなりのリスクとの物理的な腫瘍ミスの危険性を認識する必要があります。初めてのその種SBRTプラットフォームは、汎用性の高いリアルタイムイメージングソリューションと洗練された腫瘍の追跡機能の組み合わせにより、高精度なアブレーション放射線治療を実現しています。これは、呼吸運動と心拍の結果として発生するがんターゲットintrafraction運動の立体開ループフィードバックのためのデュアル診断kVのX線装置を使用しています。画像誘導フィードバックはリアルタイム±4センチパン及びチルト動作が可能なジンバル輻射促進剤（最大15×15cmの視野サイズ）を駆動します。ロボット駆動の185°回転ガントリ±統合の60°ピボット±は、最終的には自由のユニークな治療度を可能にする、同一平面上と非同一平面上の加速器ビームセットアップ角度を可能にします。最先端のARTソフトウェアは、サブミリメートル精度（アイソセンタにおいて0.4ミリメートル）で癌標的の照射を確実にする、リアルタイムの6次元測位を助けます。これらの機能の使用は、同時に正常組織への放射線量を低減しつつ、癌腫瘍ターゲットに放射線量を操縦するために、医師の治療が可能になります。強化された腫瘍標的輪郭の計画システムに呼吸相関コンピュータ断層撮影（CT）及び2- [18 F]フルオロ-2-デオキシᴅ -グルコース（18 F-FDG）、陽電子放出断層撮影（PET）画像を追加することにより、尤度物理的な腫瘍ミスの1実質的に少ないとなります。この記事では、肺腫瘍を動かすの治療のための新たな放射線計画について説明します。

新しいプラットフォームのSBRTは現在、 図1に例えば示されるように、単一または複数の密接に関連する臨床放射線ターゲットに収束複数のスタティック放射線ビームを含む。代表的な適切な計画の結果は、癌標的体積と癌ターゲットの95％をカバーしてアブレーション放射を実現します線量適合性が1に示す5コプレーナと4つの非同一平面上の線図 （梁2、4、すなわち、リング回転+ 20°、6、8）右肺に扁平上皮癌を表す単一PTVを治療するために使用されます。 PTVのためのビームマージンは1ミリメートルでした。 95％等線量線に所定の放射線量は、1.48の適合度と95％のPTVカバレッジをレンダリング。処方は5で10 Gyのフラクション一日おきに50 Gyでした。ここに示した構造は、計画標的体積（赤）、内部ターゲットボリューム（白）、脊髄（緑）、食道（水色）が挙げられます。等線量線は、示された通りです。&lt;/ P&gt; <img alt="図1" src="/files/ftp_upload/52875/52875fig1highres.jpg" width="700" /> 図1：右側の肺腫瘍の動的腫瘍追跡はピクチャーが9静的ビームを使用して、単一の右側の肺腫瘍に送達（5〜10 Gyの一日おき画分中の50グレイ）アブレーション放射線量の一例である（青/グリーン、34°離れ）。 4計画ソフトウェアのウィンドウが描いている：（A）は、ビームおよび重要な構造衝突マップ、（B）beam&#39;sアイビュー（ここでは、ビーム1）、（C）は、3次元CTおよびビーム再構成マップ、および（D）軸線量分布とCT。 <table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0"><tbody><tr><td> 構造 </td><td> メトリック </td><td> ボリューム </td><td> 許容変動 </td></tr><tr><td> PTV </td><td> V50Gy </td><td> ≥95％ </td><td> ≥90％ </td></tr><tr><td>最小線量</td><td> 0.03センチメートル3 </td><td> ≥46グレイ（92％） </td><td> ≥45グレイ（90％） </td></tr><tr><td>最大投与量</td><td> 0.03センチメートル3 </td><td> ≤60グレイ（120％） </td><td> ≤62.5グレイ（125％） </td></tr><tr><td>脊髄</td><td> 0.03センチメートル3 </td><td> ≤15グレイ</td><td> ≤22グレイ</td></tr><tr><td>肺（マイナスGTV） </td><td> V20Gy </td><td> ≤10％ </td><td> ≤15％ </td></tr><tr><td></td><td>投与量を意味します</td><td> ≤8グレイ</td><td> ≤10グレイ</td></tr><tr><td>ハート/心膜</td><td> 15センチメートル3 </td><td> ≤32グレイ</td><td> ≤36グレイ</td></tr><tr><td>食道</td><td>投与量を意味します</td><td> ≤18グレイ</td><td> ≤20グレイ</td></tr><tr><td></td><td> 0.03センチメートル3 </td><td> ≤27​​グレイ</td><td> ≤30グレイ</td></tr><tr><td>腕の叢</td><td> 0.03センチメートル3 </td><td> ≤24グレイ</td><td> ≤30グレイ</td></tr></tbody></table> 表1：構造治療計画の制約。

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Dynamic Lung Tumor Tracking for Stereotactic Ablative Body Radiation Therapy

Stereotactic ablative body radiation therapy (SBRT) involves the precise delivery of high-dose radiation to cancer tumor targets. A novel SBRT platform offers a first-of-its-kind gimbaled radiation accelerator mounted within a pivoting O-ring gantry capable of dynamic image-guided tumor tracking. Here, we describe dynamic tumor tracking for lung targets.

定位アブレーションボディ放射線治療のための動的肺腫瘍の追跡

Physicians considering stereotactic ablative body radiation therapy (SBRT) for the treatment of extracranial cancer targets must be aware of the sizeable ...

dynamic-lung-tumor-tracking-for-stereotactic-ablative-body-radiation

Research

JoVE Journal

Medicine

15.3K ビュー.  Summa Cancer Institute. Stereotactic ablative body radiation therapy (SBRT) involves the precise delivery of high-dose radiation to cancer tumor targets. A novel SBRT platform offers a first-of-its-kind gimbaled radiation accelerator mounted within a pivoting O-ring gantry capable of dynamic image-guided tumor tracking. Here, we describe dynamic tumor tracking for lung targets.

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In vivo Bioluminescence Imaging of Tumor Hypoxia Dynamics of Breast Cancer Brain Metastasis in a Mouse Model

It is well recognized that tumor hypoxia plays an important role in promoting malignant progression and affecting therapeutic response negatively. There is little knowledge about in situ, in vivo, tumor hypoxia during intracranial development of malignant brain tumors because of lack of efficient means to monitor it in these deep-seated orthotopic tumors. Bioluminescence imaging (BLI), based on the detection of light emitted by living cells expressing a luciferase gene, has been rapidly adopted for cancer research, in particular, to evaluate tumor growth or tumor size changes in response to treatment in preclinical animal studies. Moreover, by expressing a reporter gene under the control of a promoter sequence, the specific gene expression can be monitored non-invasively by BLI. Under hypoxic stress, signaling responses are mediated mainly via the hypoxia inducible factor-1&alpha; (HIF-1&alpha;) to drive transcription of various genes. Therefore, we have used a HIF-1&alpha; reporter construct, 5HRE-ODD-luc, stably transfected into human breast cancer MDA-MB231 cells (MDA-MB231/5HRE-ODD-luc). In vitro HIF-1&alpha; bioluminescence assay is performed by incubating the transfected cells in a hypoxic chamber (0.1% O2) for 24 hr before BLI, while the cells in normoxia (21% O2) serve as a control. Significantly higher photon flux observed for the cells under hypoxia suggests an increased HIF-1&alpha; binding to its promoter (HRE elements), as compared to those in normoxia. Cells are injected directly into the mouse brain to establish a breast cancer brain metastasis model. In vivo bioluminescence imaging of tumor hypoxia dynamics is initiated 2 wks after implantation and repeated once a week. BLI reveals increasing light signals from the brain as the tumor progresses, indicating increased intracranial tumor hypoxia. Histological and immunohistochemical studies are used to confirm the in vivo imaging results. Here, we will introduce approaches of in vitro HIF-1&alpha; bioluminescence assay, surgical establishment of a breast cancer brain metastasis in a nude mouse and application of in vivo bioluminescence imaging to monitor intracranial tumor hypoxia.

In vivo Bioluminescence Imaging of Tumor Hypoxia Dynamics of Breast Cancer Brain Metastasis in a Mouse Model

Bioluminescence imaging of hypoxia inducible factor-1&alpha; activity is applied to monitor intracranial tumor hypoxia development in a breast cancer brain metastasis mouse model.

マウスモデルにおける乳がんの脳転移の腫瘍の低酸素動態の in vivo生物発光イメージングに

It is well recognized that tumor hypoxia plays an important role in promoting malignant progression and affecting therapeutic response negatively. There ...

医学

Combination Radiotherapy in an Orthotopic Mouse Brain Tumor Model

Glioblastoma multiforme (GBM) are the most common and aggressive adult primary brain tumors1. In recent years there has been substantial progress in the understanding of the mechanics of tumor invasion, and direct intracerebral inoculation of tumor provides the opportunity of observing the invasive process in a physiologically appropriate environment2. As far as human brain tumors are concerned, the orthotopic models currently available are established either by stereotaxic injection of cell suspensions or implantation of a solid piece of tumor through a complicated craniotomy procedure3. In our technique we harvest cells from tissue culture to create a cell suspension used to implant directly into the brain. The duration of the surgery is approximately 30 minutes, and as the mouse needs to be in a constant surgical plane, an injectable anesthetic is used. The mouse is placed in a stereotaxic jig made by Stoetling (figure 1). After the surgical area is cleaned and prepared, an incision is made; and the bregma is located to determine the location of the craniotomy. The location of the craniotomy is 2 mm to the right and 1 mm rostral to the bregma. The depth is 3 mm from the surface of the skull, and cells are injected at a rate of 2 &mu;l every 2 minutes. The skin is sutured with 5-0 PDS, and the mouse is allowed to wake up on a heating pad. From our experience, depending on the cell line, treatment can take place from 7-10 days after surgery. Drug delivery is dependent on the drug composition. For radiation treatment the mice are anesthetized, and put into a custom made jig. Lead covers the mouse's body and exposes only the brain of the mouse. The study of tumorigenesis and the evaluation of new therapies for GBM require accurate and reproducible brain tumor animal models. Thus we use this orthotopic brain model to study the interaction of the microenvironment of the brain and the tumor, to test the effectiveness of different therapeutic agents with and without radiation.

The purpose of this article is to describe the use of an orthotopic glioblastoma model for chemoradiation studies. This article will go though cell processing, implanting, and radiotherapy of the mouse using an intracranial model.

同所性マウス脳腫瘍モデルのコンビネーション放射線治療

Glioblastoma multiforme (GBM) are the most common and aggressive adult primary brain tumors1. In recent years there has been substantial progress in the ...

Stereotactic Radiosurgery for Gynecologic Cancer

Stereotactic body radiotherapy (SBRT) distinguishes itself by necessitating more rigid patient immobilization, accounting for respiratory motion, intricate treatment planning, on-board imaging, and reduced number of ablative radiation doses to cancer targets usually refractory to chemotherapy and conventional radiation. Steep SBRT radiation dose drop-off permits narrow 'pencil beam' treatment fields to be used for ablative radiation treatment condensed into 1 to 3 treatments.
Treating physicians must appreciate that SBRT comes at a bigger danger of normal tissue injury and chance of geographic tumor miss. Both must be tackled by immobilization of cancer targets and by high-precision treatment delivery. Cancer target immobilization has been achieved through use of indexed customized Styrofoam casts, evacuated bean bags, or body-fix molds with patient-independent abdominal compression.1-3 Intrafraction motion of cancer targets due to breathing now can be reduced by patient-responsive breath hold techniques,4 patient mouthpiece active breathing coordination,5 respiration-correlated computed tomography,6 or image-guided tracking of fiducials implanted within and around a moving tumor.7-9 The Cyberknife system (Accuray [Sunnyvale, CA]) utilizes a radiation linear accelerator mounted on a industrial robotic arm that accurately follows patient respiratory motion by a camera-tracked set of light-emitting diodes (LED) impregnated on a vest fitted to a patient.10 Substantial reductions in radiation therapy margins can be achieved by motion tracking, ultimately rendering a smaller planning target volumes that are irradiated with submillimeter accuracy.11-13
Cancer targets treated by SBRT are irradiated by converging, tightly collimated beams. Resultant radiation dose to cancer target volume histograms have a more pronounced radiation "shoulder" indicating high percentage target coverage and a small high-dose radiation "tail." Thus, increased target conformality comes at the expense of decreased dose uniformity in the SBRT cancer target. This may have implications for both subsequent tumor control in the SBRT target and normal tissue tolerance of organs at-risk. Due to the sharp dose falloff in SBRT, the possibility of occult disease escaping ablative radiation dose occurs when cancer targets are not fully recognized and inadequate SBRT dose margins are applied. Clinical target volume (CTV) expansion by 0.5 cm, resulting in a larger planning target volume (PTV), is associated with increased target control without undue normal tissue injury.7,8 Further reduction in the probability of geographic miss may be achieved by incorporation of 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) positron emission tomography (PET).8 Use of 18F-FDG PET/CT in SBRT treatment planning is only the beginning of attempts to discover new imaging target molecular signatures for gynecologic cancers.

Stereotactic body radiotherapy (SBRT) involves image-guided, ablative radiation delivered to cancer targets refractory to chemotherapy or to conventional radiation treatment. The robotic-armed Cyberknife SBRT system, using sophisticated target localization, delivers hypofractionated radiation doses capable of sterilizing cancer targets. This article will consider new therapeutic roles of SBRT for gynecological cancers.

婦人科癌に対する定位放射線

Stereotactic body radiotherapy (SBRT) distinguishes itself by necessitating more rigid patient immobilization, accounting for respiratory motion, ...

Stereotactic Intracranial Implantation and In vivo Bioluminescent Imaging of Tumor Xenografts in a Mouse Model System of Glioblastoma Multiforme

Glioblastoma multiforme (GBM) is a high-grade primary brain cancer with a median survival of only 14.6 months in humans despite standard tri-modality treatment consisting of surgical resection, post-operative radiation therapy and temozolomide chemotherapy 1. New therapeutic approaches are clearly needed to improve patient survival and quality of life. The development of more effective treatment strategies would be aided by animal models of GBM that recapitulate human disease yet allow serial imaging to monitor tumor growth and treatment response. In this paper, we describe our technique for the precise stereotactic implantation of bio-imageable GBM cancer cells into the brains of nude mice resulting in tumor xenografts that recapitulate key clinical features of GBM 2. This method yields tumors that are reproducible and are located in precise anatomic locations while allowing in vivo bioluminescent imaging to serially monitor intracranial xenograft growth and response to treatments 3-5. This method is also well-tolerated by the animals with low perioperative morbidity and mortality.

Stereotactic Intracranial Implantation and In vivo Bioluminescent Imaging of Tumor Xenografts in a Mouse Model System of Glioblastoma Multiforme

We describe an integrated method for the precise, stereotactic implantation of human glioblastoma multiforme cells into the brains of nude mice and subsequent serial in vivo imaging to monitor growth and response to treatment of the resultant xenografts.

定位頭蓋内注入と<emインビボ&gt;</em多形性膠芽腫のマウスモデル系における腫瘍異種移植片の&gt;生物発光イメージング

Glioblastoma multiforme (GBM) is a high-grade primary brain cancer with a median survival of only 14.6 months in humans despite standard tri-modality ...

Human Neuroendocrine Tumor Cell Lines as a Three-Dimensional Model for the Study of Human Neuroendocrine Tumor Therapy

Neuroendocrine tumors (NETs) are rare tumors, with an incidence of two per 100,&#x200A;000 individuals per year, and they account for 0.5% of all human malignancies.1 Other than surgery for the minority of patients who present with localized disease, there is little or no survival benefit of systemic therapy. Therefore, there is a great need to better understand the biology of NETs, and in particular define new therapeutic targets for patients with nonresectable or metastatic neuroendocrine tumors. 3D cell culture is becoming a popular method for drug screening due to its relevance in modeling the in vivo tumor tissue organization and microenvironment.2,3 The 3D multicellular spheroids could provide valuable information in a more timely and less expensive manner than directly proceeding from 2D cell culture experiments to animal (murine) models.
To facilitate the discovery of new therapeutics for NET patients, we have developed an in vitro 3D multicellular spheroids model using the human NET cell lines. The NET cells are plated in a non-adhesive agarose-coated 24-well plate and incubated under physiological conditions (5% CO2, 37 &deg;C) with a very slow agitation for 16-24 hr after plating. The cells form multicellular spheroids starting on the 3rd or 4th day. The spheroids become more spherical by the 6th day, at which point the drug treatments are initiated. The efficacy of the drug treatments on the NET spheroids is monitored based on the morphology, shape and size of the spheroids with a phase-contrast light microscope. The size of the spheroids is estimated automatically using a custom-developed MATLAB program based on an active contour algorithm. Further, we demonstrate a simple method to process the HistoGel embedding on these 3D spheroids, allowing the use of standard histological and immunohistochemical techniques. 
This is the first report on generating 3D spheroids using NET cell lines to examine the effect of therapeutic drugs. We have also performed histology on these 3D spheroids, and displayed an example of a single drug's effect on growth and proliferation of the NET spheroids. Our results support that the NET spheroids are valuable for further studies of NET biology and drug development.

We present a simple agarose overlay platform to grow 3D multicellular spheroids using neuroendocrine cancer cell lines. This method provides a very convenient way to examine the effect of therapeutic drugs on the neuroendocrine tumor cells. It could also help us establish human neuroendocrine tumor spheroids for cancer therapy.

人間の神経内分泌腫瘍療法の研究のための三次元モデルとしての人間の神経内分泌腫瘍細胞株

Neuroendocrine tumors (NETs) are rare tumors, with an incidence of two per 100,&#x200A;000 individuals per year, and they account for 0.5% of all human ...

A Novel High-resolution In vivo Imaging Technique to Study the Dynamic Response of Intracranial Structures to Tumor Growth and Therapeutics

We have successfully integrated previously established Intracranial window (ICW) technology 1-4 with intravital 2-photon confocal microscopy to develop a novel platform that allows for direct long-term visualization of tissue structure changes intracranially. Imaging at a single cell resolution in a real-time fashion provides supplementary dynamic information beyond that provided by standard end-point histological analysis, which looks solely at 'snap-shot' cross sections of tissue.
Establishing this intravital imaging technique in fluorescent chimeric mice, we are able to image four fluorescent channels simultaneously. By incorporating fluorescently labeled cells, such as GFP+ bone marrow, it is possible to track the fate of these cells studying their long-term migration, integration and differentiation within tissue. Further integration of a secondary reporter cell, such as an mCherry glioma tumor line, allows for characterization of cell:cell interactions. Structural changes in the tissue microenvironment can be highlighted through the addition of intra-vital dyes and antibodies, for example CD31 tagged antibodies and Dextran molecules.
Moreover, we describe the combination of our ICW imaging model with a small animal micro-irradiator that provides stereotactic irradiation, creating a platform through which the dynamic tissue changes that occur following the administration of ionizing irradiation can be assessed.
Current limitations of our model include penetrance of the microscope, which is limited to a depth of up to 900 &mu;m from the sub cortical surface, limiting imaging to the dorsal axis of the brain. The presence of the skull bone makes the ICW a more challenging technical procedure, compared to the more established and utilized chamber models currently used to study mammary tissue and fat pads 5-7. In addition, the ICW provides many challenges when optimizing the imaging.

A Novel High-resolution In vivo Imaging Technique to Study the Dynamic Response of Intracranial Structures to Tumor Growth and Therapeutics

We describe a novel in vivo imaging technique that couples fluorescent chimeric mice with intracranial windows and high-resolution 2-photon microscopy. This imaging platform aids studies of dynamic changes in brain tissue and microvasculature, at a single-cell level, following pathological insults and is adaptable to assess intracranial drug delivery and distribution.

新規高分解能<em生体内で&gt;</em腫瘍増殖と治療に頭蓋内構造物の動的応答を研究する&gt;イメージング技術

We have successfully integrated previously established Intracranial window (ICW) technology 1-4 with intravital 2-photon confocal microscopy to develop a ...

In vivo 19F MRI for Cell Tracking

In vivo 19F MRI allows quantitative cell tracking without the use of ionizing radiation. It is a noninvasive technique that can be applied to humans. Here, we describe a general protocol for cell labeling, imaging, and image processing. The technique is applicable to various cell types and animal models, although here we focus on a typical mouse model for tracking murine immune cells. The most important issues for cell labeling are described, as these are relevant to all models. Similarly, key imaging parameters are listed, although the details will vary depending on the MRI system and the individual setup. Finally, we include an image processing protocol for quantification. Variations for this, and other parts of the protocol, are assessed in the Discussion section. Based on the detailed procedure described here, the user will need to adapt the protocol for each specific cell type, cell label, animal model, and imaging setup. Note that the protocol can also be adapted for human use, as long as clinical restrictions are met.

In vivo 19F MRI for Cell Tracking

We describe a general protocol for in vivo cell tracking using MRI in a mouse model with ex vivo labeled cells. A typical protocol for cell labeling, image acquisition processing and quantification is included.

細胞追跡のためのin vivoでの19 F MRI における

In vivo 19F MRI allows quantitative cell tracking without the use of ionizing radiation. It is a noninvasive technique that can be applied to humans. ...

Tumor Treating Field Therapy in Combination with Bevacizumab for the Treatment of Recurrent Glioblastoma

A novel device that employs TTF therapy has recently been developed and is currently in use for the treatment of recurrent glioblastoma (rGBM). It was FDA approved in April 2011 for the treatment of patients 22 years or older with rGBM. The device delivers alternating electric fields and is programmed to ensure maximal tumor cell kill1.
Glioblastoma is the most common type of glioma and has an estimated incidence of approximately 10,000 new cases per year in the United States alone2. This tumor is particularly resistant to treatment and is uniformly fatal especially in the recurrent setting3-5. Prior to the approval of the TTF System, the only FDA approved treatment for rGBM was bevacizumab6. Bevacizumab is a humanized monoclonal antibody targeted against the vascular endothelial growth factor (VEGF) protein that drives tumor angiogenesis7. By blocking the VEGF pathway, bevacizumab can result in a significant radiographic response (pseudoresponse), improve progression free survival and reduce corticosteroid requirements in rGBM patients8,9. Bevacizumab however failed to prolong overall survival in a recent phase III trial26. A pivotal phase III trial (EF-11) demonstrated comparable overall survival between physicians&#8217; choice chemotherapy and TTF Therapy but better quality of life were observed in the TTF arm10.
There is currently an unmet need to develop novel approaches designed to prolong overall survival and/or improve quality of life in this unfortunate patient population. One appealing approach would be to combine the two currently approved treatment modalities namely bevacizumab and TTF Therapy. These two treatments are currently approved as monotherapy11,12, but their combination has never been evaluated in a clinical trial. We have developed an approach for combining those two treatment modalities and treated 2 rGBM patients. Here we describe a detailed methodology outlining this novel treatment protocol and present representative data from one of the treated patients.

A novel methodology that is employed for the treatment of recurrent glioblastomas is described. This treatment approach employs the application of alternating electric tumor treating fields (TTFields), known as TTF Therapy in combination with bevacizumab, a targeted agent that is currently FDA approved as monotherapy.

再発神経膠芽腫の治療のためのベバシズマブと組み合わせてフィールド療法の治療腫瘍

A novel device that employs TTF therapy has recently been developed and is currently in use for the treatment of recurrent glioblastoma (rGBM). It was FDA ...

Primary Tumor and MEF Cell Isolation to Study Lung Metastasis

In breast tumorigenesis, the metastatic stage of the disease poses the greatest threat to the affected individual. Normal breast cells with altered genotypes now possess the ability to invade and survive in other tissues. In this protocol, mouse mammary tumors are removed and primary cells are prepared from tumors. The cells isolated from this procedure are then available for gene profiling experiments. For successful metastasis, these cells must be able to intravasate, survive in circulation, extravasate to distant organs, and survive in that new organ system. The lungs are the typical target of breast cancer metastasis. A set of genes have been discovered that mediates the selectivity of metastasis to the lung. Here we describe a method of studying lung metastasis from a genetically engineered mouse model.. Furthermore, another protocol for analyzing mouse embryonic fibroblasts (MEFs) from the mouse embryo is included. MEF cells from the same animal type provide a clue of non-cancer cell gene expression. Together, these techniques are useful in studying mouse mammary tumorigenesis, its associated signaling mechanisms and pathways of the abnormalities in embryos.

The goal of this protocol is to study breast tumorigenesis. With this technique, mouse mammary tumors are removed and primary cells are prepared from tumors. A lung extraction protocol is included for studying lung metastasis. Furthermore, another protocol for analyzing mouse embryonic fibroblasts from the mouse embryo is included.

原発腫瘍と肺転移を研究するためのMEF細胞の単離

In breast tumorigenesis, the metastatic stage of the disease poses the greatest threat to the affected individual. Normal breast cells with altered ...

Dynamic Contrast Enhanced Magnetic Resonance Imaging of an Orthotopic Pancreatic Cancer Mouse Model

Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) has been limitedly used for orthotopic pancreatic tumor xenografts due to severe respiratory motion artifact in the abdominal area. Orthotopic tumor models offer advantages over subcutaneous ones, because those can reflect the primary tumor microenvironment affecting blood supply, neovascularization, and tumor cell invasion. We have recently established a protocol of DCE-MRI of orthotopic pancreatic tumor xenografts in mouse models by securing tumors with an orthogonally bent plastic board to prevent motion transfer from the chest region during imaging. The pressure by this board was localized on the abdominal area, and has not resulted in respiratory difficulty of the animals. This article demonstrates the detailed procedure of orthotopic pancreatic tumor modeling using small animals and DCE-MRI of the tumor xenografts. Quantification method of pharmacokinetic parameters in DCE-MRI is also introduced. The procedure described in this article will assist investigators to apply DCE-MRI for orthotopic gastrointestinal cancer mouse models.

The goal of this protocol is to apply dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) for orthotopic pancreatic tumor xenografts in mice. DCE-MRI is a non-invasive method to analyze microvasculature in a target tissue, and useful to assess vascular response in a tumor following a novel therapy.