We acknowledge funding support by K23 AT008477 (Kong), NIH K23 DA031808 (Johnson), and the Chris Redlich Endowment in Pain Research (Mackey, Dixon).

1.時間的加重プロトコル<ol><li>装置<ol><li>熱パルスの配信と場所： <ol><li> 2.9センチメートルの直径を有する円形サーモードを使用していました。このサーモードを駆動マイクロプロセッサ、自動制御システム、および急激な温度変化を可能にペルチェ素子を有しています。被写体の母指球にサーモードを配置し、配置を確保するために手袋を使用しています。 </li></ol></li><li>コンピュータインタフェース： <ol><li>正確に温度の配信を制御するノートPC上のソフトウェアプログラムとサーモードをインターフェイス。 （最適化と最終試験が研修2と同じパルス構造に従うよう、研修1のみ2） 表1に記載された仕様に応じたプロトコルの各段階に応じて適切な熱刺激をプリプログラム。 </li><li> 、ソフトウェア上の各段階に適した熱刺激プログラムを選択することで、熱パルスの配信を実行し、温度を調整し、「STを打ちますユーザインタフェース上でアート」。 </li></ol></li><li>痛みの評価装置： <ol><li>コンピュータ化された視覚的アナログ尺度（CoVAS）を使用します。 注：CoVASは、視覚的アナログ尺度（VAS）を表す水平バー上のモバイルレバーとボックスです。これは、メインサーモードにアクセサリーです。 </li></ol></li></ol></li><li>トレーニング<ol><li> CoVAS上で視覚的アナログ尺度（VAS）を定義します。 <ol><li>参加者にCoVASを提示し、VAS上のアンカーポイントを定義：0は痛みがないことを意味し、10は想像最悪の痛みを意味します。参加者が簡単に左右のレバーを動かす快適であることを確認。 </li></ol></li><li>第二の痛みを定義します。 <ol><li>熱パルスから二番目の痛みに集中する参加者に指示します。ように、第2の痛みの定義」熱パルスの後に1秒程度で起こる遅い、燃え、うずく痛み。」 </li></ol></li><li>単一のヒートパルス（訓練試行1）からレートSECONDの痛み：<ol><li>参加者の母指球にサーモードを固定します。サーモードを介して配信各単一パルスから二痛みを評価するCoVASを使用するよう参加者に指示します。 </li><li>ソフトウェアメニューの「スタート」ボタンを押すことで、ラップトップ上で事前プログラムさテストを開始します。各熱パルスは、0.5秒続き、10秒の刺激間間隔（ 図1参照 ） を有しています。順次表2当たりの熱パルスのベースラインとピーク温度を高めます。 </li><li>密接に第二の痛みの参加者の評価を確認します。すぐに参加者が2月10日よりとして第2の痛みを格付けしたように、ソフトウェア上の停止ボタンを押して、訓練試行1を停止します。サーモードを削除し、最終的な熱パルスパラメータ（ すなわちベースラインとピーク温度）を記録。 </li></ol></li><li> TSトライアル（訓練試行2）からの連続レートの痛み： <ol><li>反対側の手にサーモードを固定します。 participaに知らせます彼らは10急速な一連のパルスを受け取ることNT。唯一の第二の痛みを評価し、直ちに各パルス（最初の痛み）を伴うより高速な熱痛みの感覚に焦点を当てていないために、参加者に指示します。第二の痛みは、増減し、または各パルス間で同じままであることを参加者に説明してください。 </li><li>ラップトップ上で事前にプログラムされたテストを開始します。上記のステップ1.2.3から記録された最終的なベースラインとピーク温度を使用してください。 0.5秒のパルス幅と2秒（ 図2）での刺激間間隔をおいてください。手を切り替えて、必要に応じて参加者が快適な評価第痛みは急速熱パルスに応じて連続的になるまで、この訓練試行を繰り返します。 </li></ol></li></ol></li><li>最適化<ol><li> P1、P maxとTS Eを定義します。 <ol><li>最初のパルスからのピーク温度の出産後約2秒で痛みの評価（ 図3参照 ）としてP1を定義します。 11 </SUP&gt;、21 注：TS Eは痛みP1と最大の痛み（P max）は間の推定差です。 </li></ol></li><li>パルスの温度を調整します。順次、図4に係るピークとベースライン温度を調節することにより、30と70/100の間のTS Eを達成することを目指しています。 注： 図を参照してください。最適化アルゴリズムのために4。 </li><li>セキュアサーモード：手術用手袋を使用して、参加者の母指球にサーモードを確保。各試行の間に手を切り替えます。 </li><li>熱パルスを配信：唯一の熱パルスからその第二の痛みを評価するために、参加者に指示します。参加者が開始する準備ができていることを確認した後、ノートパソコンにプリプログラムさ試験を開始します。 </li><li>イテレーション：繰り返し1.3.2ステップ-1.3.4 P1での参加者の痛みの評価まで、&lt;50/100 VASおよびそのTS Eは、VAS 30/100間、および70/100です。わずか5最適化を行います試験は、各裁判の間に3分間の休憩があることを確認してください。最後のパラメータとして非常に最後の試験からパラメータを取ります。 </li></ol></li><li>最終試験<ol><li>最適化試験と最終試験の間に5分間の休憩。 1.3.3と1.3.4を繰り返します。上記のステップ1.3.5からの最終的なパラメータを使用して。 3分間参加者の残りの部分を持っているし、もう一度繰り返します。 </li></ol></li></ol> 2.馴化痛み変調プロトコル<ol><li>概要と機器： <ol><li>テスト刺激：30の接触熱（上記と同じサーモードによって送達）10痛み（熱6）のうち6に校正。詳細については2.2を参照してください。 </li><li>条件刺激： <ol><li>あき仕切り壁と透明なプラスチックの箱を使用して、冷水浴を構築し、他の上に氷と水1側と水だけでそれを埋めます。ゆっくり温度が10℃で安定であることを確認するために水だけの側に温度計を挿入し、その後攪拌します。 </li><li>できない場合は常に水を循環させることにより、安定した温度を維持するために氷の側にハイドロポンプを接続し、安定した温度を得ます。ポンプの電源を入れ、水側の温度は10℃で安定していることを確認してください。 </li></ol></li><li>タイミングとコンピューティングCPM： <ol><li>コンディショニング冷浴の最後の30秒の間、前に一度と一度参加者にテスト刺激を適用します。冷浴の最後の30秒前との間に適用される熱-6刺激の痛みのレベルの差としてCPMを計算します。 </li></ol></li></ol></li><li>ヒート-6のためのキャリブレーション： <ol><li>ヒートランプを経由してヒート-6の推定： <ol><li>参加者の非利き手の母指球にサーモードを固定します。 32℃で開始し、毎秒0.3°Cの割合で温度を上昇させます。 注：低速ランプ速度を優先CPMの原因であるC-ファイバ20を活性化するために使用されます。 12 </li><li> WHE停止参加者は、熱耐性または51℃の最大に達することはありません。熱ランプ中に連続的に痛みを評価するために、参加者に指示します。 3回繰り返し、痛みの評価は、6月10日の平均温度を計算します。 </li></ol></li><li>ファインしきい値：熱-6を適用し、痛みを評価するために、参加者に指示します。評価は5と7月10日の間にある場合は、2.3.2に進みます。それは&gt; 7または&lt;5であれば、まで、44°Cから49°Cまでの範囲と0.5°Cずつ変化（各刺激の間に手を交互に）参加者に30秒の熱熱刺激の一連の適用評価は、各刺激の間に30秒の休止を許可する、5-7の間です。 </li><li>ファイナライズ熱-6および事前調整、テスト刺激の評価： <ol><li>参加者の痛みの評価は5と7月10日の間になると細かいしきい値を終了します。注：CPMを計算するための事前調整のテスト刺激の評価として、この最後の、内の範囲の痛みを使用してください。また、この評価が得られ、最終的な熱-6の温度を記録します。 </li></ol></li></ol></li><li> CPMプロトコル<ol><li>ステップ2.2.3に従って、事前条件テスト刺激。 </li><li>条件刺激： <ol><li> 2分間の反対側の足に10℃の冷水浴を適用します。 0、30、および90秒で冷水浴からの痛みを評価するために、参加者に指示します。 </li></ol></li><li>条件刺激中にテスト刺激を繰り返します： <ol><li>冷水浴の最後の30秒の間に、再び同じ手を微しきい値（2.2.3）から、最終的な熱-6刺激を適用します。また、120秒冷浴の終わりである30秒の熱刺激の終わりに熱6から痛みを評価するために、参加者に指示します。 注：CPMは、冷浴前との間に報告されたテスト刺激の痛みの評価の差として計算されます。 </li></ol></li></ol></li></ol>

<ol>
	<li>Pizzo, P. A., Clark, N. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Alleviating+suffering+101--pain+relief+in+the+United+States.">Alleviating suffering 101--pain relief in the United States.</a> N Engl J Med. 366 (3), 197-199 (2012).</li><li>Backonja, M. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Value+of+quantitative+sensory+testing+in+neurological+and+pain+disorders:+NeuPSIG+consensus.">Value of quantitative sensory testing in neurological and pain disorders: NeuPSIG consensus.</a> Pain. 154 (9), 1807-1819 (2013).</li><li>Arendt-Nielsen, L., Yarnitsky, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Experimental+and+clinical+applications+of+quantitative+sensory+testing+applied+to+skin,+muscles+and+visera.">Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and visera.</a> J Pain. 10 (6), 556-572 (2009).</li><li>Cruz-Almeida, Y., Fillingim, R. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Can+quantitative+sensory+testing+move+us+closer+to+mechanism-based+pain+management?.">Can quantitative sensory testing move us closer to mechanism-based pain management?.</a> Pain Med. 15 (1), 61-72 (2014).</li><li>Curatolo, M., Arendt-Nielsen, L., Petersen-Felix, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Evidence,+mechanisms,+and+clinical+implications+of+central+hypersensitivity+in+chronic+pain+after+whiplash+injury.">Evidence, mechanisms, and clinical implications of central hypersensitivity in chronic pain after whiplash injury.</a> Clin J Pain. 20 (6), 469-476 (2004).</li><li>Kong, J. T., Schnyer, R. N., Johnson, K. A., Mackey, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Understanding+central+mechanisms+of+acupuncture+analgesia+using+dynamic+quantitative+sensory+testing:+a+review.">Understanding central mechanisms of acupuncture analgesia using dynamic quantitative sensory testing: a review.</a> Evid Based Complement Alternat Med. 2013, 187182 (2013).</li><li>Price, D. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Characteristics+of+second+pain+and+flexion+reflexes+indicative+of+prolonged+central+summation.">Characteristics of second pain and flexion reflexes indicative of prolonged central summation.</a> Exp. Neurol. 37 (2), 371-387 (1972).</li><li>Price, D. D., Hu, J. W., Dubner, R., Gracely, R. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Peripheral+suppression+of+first+pain+and+central+summation+of+second+pain+evoked+by+noxious+heat+pulses.">Peripheral suppression of first pain and central summation of second pain evoked by noxious heat pulses.</a> Pain. 3 (1), 57-68 (1977).</li><li>Arendt-Nielsen, L., Petersen-Felix, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Wind-up+and+neuroplasticity:+is+there+a+correlation+to+clinical+pain?.">Wind-up and neuroplasticity: is there a correlation to clinical pain?.</a> Eur J Anaesthesiol Suppl. 10, 1-7 (1995).</li><li>Eide, P. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Wind-up+and+the+NMDA+receptor+complex+from+a+clinical+perspective.">Wind-up and the NMDA receptor complex from a clinical perspective.</a> Eur J Pain. 4 (1), 5-15 (2000).</li><li>Kong, J. T., Johnson, K. A., Balise, R. R., Mackey, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Test-retest+reliability+of+thermal+temporal+summation+using+an+individualized+protocol.">Test-retest reliability of thermal temporal summation using an individualized protocol.</a> J Pain. 14 (1), 79-88 (2013).</li><li>Le Bars, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+whole+body+receptive+field+of+dorsal+horn+multireceptive+neurones.">The whole body receptive field of dorsal horn multireceptive neurones.</a> Brain Res Brain Res Rev. 40 (1-3), 29-44 (2002).</li><li>Pud, D., Granovsky, Y., Yarnitsky, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+methodology+of+experimentally+induced+diffuse+noxious+inhibitory+control+(DNIC)-like+effect+in+humans.">The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control (DNIC)-like effect in humans.</a> Pain. 144 (1-2), 16-19 (2009).</li><li>Yarnitsky, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Recommendations+on+terminology+and+practice+of+psychophysical+DNIC+testing.">Recommendations on terminology and practice of psychophysical DNIC testing.</a> Eur J Pain. 14 (4), 339 (2010).</li><li>Anderson, R. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Temporal+summation+of+second+pain:+Variability+in+responses+to+a+fixed+protocol.">Temporal summation of second pain: Variability in responses to a fixed protocol.</a> Eur J Pain. , (2012).</li><li>Wilson, H., Carvalho, B., Granot, M., Landau, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Temporal+stability+of+conditioned+pain+modulation+in+healthy+women+over+four+menstrual+cycles+at+the+follicular+and+luteal+phases.">Temporal stability of conditioned pain modulation in healthy women over four menstrual cycles at the follicular and luteal phases.</a> Pain. 154 (12), 2633-2638 (2013).</li><li>Backonja, M. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Quantitative+sensory+testing+in+measurement+of+neuropathic+pain+phenomena+and+other+sensory+abnormalities.">Quantitative sensory testing in measurement of neuropathic pain phenomena and other sensory abnormalities.</a> Clin J Pain. 25 (7), 641-647 (2009).</li><li>Price, D. D., Dubner, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mechanisms+of+first+and+second+pain+in+the+peripheral+and+central+nervous+systems.">Mechanisms of first and second pain in the peripheral and central nervous systems.</a> J Invest Dermatol. 69 (1), 167-171 (1977).</li><li>Van Hees, J., Gybels, J. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=nociceptor+activity+in+human+nerve+during+painful+and+non+painful+skin+stimulation.">nociceptor activity in human nerve during painful and non painful skin stimulation.</a> J Neurol Neurosurg Psychiatry. 44 (7), 600-607 (1981).</li><li>Treede, R. D., Meyer, R. A., Raja, S. N., Campbell, J. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Evidence+for+two+different+heat+transduction+mechanisms+in+nociceptive+primary+afferents+innervating+monkey+skin.">Evidence for two different heat transduction mechanisms in nociceptive primary afferents innervating monkey skin.</a> J Physiol. 483 (Pt 3), 747-758 (1995).</li><li>Mauderli, A. P., Vierck, C. J., Cannon, R. L., Rodrigues, A., Shen, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Relationships+between+skin+temperature+and+temporal+summation+of+heat+and+cold+pain.">Relationships between skin temperature and temporal summation of heat and cold pain.</a> J Neurophysiol. 90 (1), 100-109 (2003).</li><li>Granot, M., Granovsky, Y., Sprecher, E., Nir, R. R., Yarnitsky, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Contact+heat-evoked+temporal+summation:+tonic+versus+repetitive-phasic+stimulation.">Contact heat-evoked temporal summation: tonic versus repetitive-phasic stimulation.</a> Pain. 122 (3), 295-305 (2006).</li><li>Eisenberg, E., Midbari, A., Haddad, M., Pud, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Predicting+the+analgesic+effect+to+oxycodone+by+'static'+and+'dynamic'+quantitative+sensory+testing+in+healthy+subjects.">Predicting the analgesic effect to oxycodone by 'static' and 'dynamic' quantitative sensory testing in healthy subjects.</a> Pain. 151 (1), 104-109 (2010).</li><li>Granovsky, Y., Yarnitsky, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Personalized+pain+medicine:+the+clinical+value+of+psychophysical+assessment+of+pain+modulation+profile.">Personalized pain medicine: the clinical value of psychophysical assessment of pain modulation profile.</a> Rambam Maimonides Med J. 4 (4), e0024 (2013).</li><li>Yarnitsky, D., Granot, M., Nahman-Averbuch, H., Khamaisi, M., Granovsky, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Conditioned+pain+modulation+predicts+duloxetine+efficacy+in+painful+diabetic+neuropathy.">Conditioned pain modulation predicts duloxetine efficacy in painful diabetic neuropathy.</a> Pain. 153 (6), 1193-1198 (2012).</li><li>van Wijk, G., Veldhuijzen, D. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Perspective+on+diffuse+noxious+inhibitory+controls+as+a+model+of+endogenous+pain+modulation+in+clinical+pain+syndromes.">Perspective on diffuse noxious inhibitory controls as a model of endogenous pain modulation in clinical pain syndromes.</a> J Pain. 11 (5), 408-419 (2010).</li><li>Granot, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Determinants+of+endogenous+analgesia+magnitude+in+a+diffuse+noxious+inhibitory+control+(DNIC)+paradigm:+do+conditioning+stimulus+painfulness,+gender+and+personality+variables+matter?.">Determinants of endogenous analgesia magnitude in a diffuse noxious inhibitory control (DNIC) paradigm: do conditioning stimulus painfulness, gender and personality variables matter?.</a> Pain. 136 (1-2), 142-149 (2008).</li><li>Raphael, K. G., Janal, M. N., Anathan, S., Cook, D. B., Staud, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Temporal+summation+of+heat+pain+in+temporomandibular+disorder+patients.">Temporal summation of heat pain in temporomandibular disorder patients.</a> J Orofac Pain. 23 (1), 54-64 (2009).</li><li>Robinson, M. E., Bialosky, J. E., Bishop, M. D., Price, D. D., George, S. Z. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Supra-threshold+scaling,+temporal+summation,+and+after-sensation:+relationships+to+each+other+and+anxiety/fear.">Supra-threshold scaling, temporal summation, and after-sensation: relationships to each other and anxiety/fear.</a> J Pain Res. 3, 25-32 (2010).</li><li>Bernaba, M., Johnson, K. A., Kong, J. T., Mackey, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Conditioned+pain+modulation+is+minimally+influenced+by+cognitive+evaluation+or+imagery+of+the+conditioning+stimulus.">Conditioned pain modulation is minimally influenced by cognitive evaluation or imagery of the conditioning stimulus.</a> J Pain Res. 7, 689-697 (2014).</li></ol>

The authors have no conflicts of interests or any financial interests to disclose.

プロトコル内の重要なステップ TSプロトコルは、時系列での重要なステップで以下を含む：多段階のトレーニング（単一熱パルスから痛みを評価するために視覚的アナログ尺度を使用して、第二の痛みの評価、および急速な熱パルス列から第二の痛みを評価します）。パルス温度の最適化。最適化された温度で2-3試験でTSを得ます。ほとんどの心理物理の対策と同様に、参加者の訓練は、疼痛評価は、試験全体で一貫性があり、可能な限り正確であることを確認することは非常に重要です。最適化ステップは、ベースラインおよびピークパルス温度の両方が、第一の熱パルスの定格未満の5/10であるように調整され、近似TSは3~7の間であり、同様に重要です。 CPMの重要なステップは、necess場合、熱-6および罰金しきい値を確認し、ゆっくりと熱ランプからの熱-6を得た、視覚的アナログスケールで痛みの評価の訓練を含みます反対側の遠位端に冷浴を適用し、再適用、進は、冷浴の最後の30秒の間に熱6を確認しました。 TSプロトコルと同様に、トレーニングや熱刺激（熱-6）の個別の両方がCPMプロトコルで重要です。さらに、経験からだけでなく、文献から、冷浴の最後の30秒の間に熱-6刺激を繰り返すことが重要であり、冷浴をした後、熱刺激を加えると比較して、CPMの大きい大きさをもたらします。 26しかし、いくつかの個体は、10℃にて寒冷昇圧の完全2分に耐えることができないことを考えると、すべての個人間でのデータ収集を標準化するために条件刺激終了直後のテスト刺激を適用することを検討するのが妥当かもしれません。 修正およびトラブルシューティング TSプロトコルの最も一般的な問題は、に起因することができTSを得ることができないことであり、3主な原因。まず、最も一般的に、第一熱パルスからの痛みの評価は、それが後続のパルス（TS）と痛みの増加の認識を圧倒していることを非常に強くすることができます。この問題を最小限にするための最良の方法は、プロトコルに従い、順次最初のパルスの痛みの評価は、TSの大きさを最適化する前に（10のうち）5未満になるまでベースラインとピーク刺激温度を低下させることです。参加者があっても、最高温度設定で10のパルスの終了時に全く痛みを知覚しないときに第2の原因は、最初の1とは反対の、です。そのような状況では、一方が1または2℃のベースラインパルスの温度を増やすことを検討してもよいです。時折、個々のは、単におそらく末梢および中枢の両方の要因に、苦労目の肥えたと評価第二の痛みを有することができます。第疼痛の信頼知覚することなく、そのTSをキャプチャすることは非常に困難です。このような状況では、我々はそのindividua温度の最良のセットを見つけますlは容認し、ゼロとしてTSを記録することができます。 成功したCPMプロトコルへの最も一般的な障壁はヒート-6の不安定性と2分間冷浴（10°C）を容認することができないことです。文献は条件刺激からの抑制効果は飽和であることを示唆していることに注意して、痛みの評価は、第二の問題については5と7の間になるまで熱刺激温度段階的に調整することにより、最初の問題に対処するために、現在のプロトコルに微細なしきい値を使用します。 27人が2分間冷浴中に足を保つことができない場合でも、このように、十分なCPMの効果は、この激しく痛みを伴う寒冷刺激で発生する必要があります。冷水浴に沈め、足の長さを記録し、冷浴から足を撤回参加した直後に熱刺激を提供するためのプロトコルを変更します。 CPMは、その後、前ょんの痛みの評価を差し引いた熱刺激の痛みの評価のように計算されます（一般的なプロトコルが示すように、中にはない）トンの刺激が冷浴直後に適用されます。 テクニックの制限事項この方法には制限がないわけではありません。まず、私たちの最善の努力にもかかわらず、我々はすべての個体においてTSとCPMを誘発することができませんでした（それぞれ1 TSに参加し、CPMで1を、逃しました）。これは、部分的には、これらのパラメータの大間で個体ばらつきに起因し得ます。 5、15、16、28、29が、成功率は、文献から引用した50〜60％の成功率よりも良好であった、94％でした。間で、個々の私たちは、各INDIでTSを生成するために、異なる熱パルスの温度を使用するので、この方法によって生成されたTSの違い解釈するとき22、28第二に、研究者は注意が必要ですvidual。断面試料中のTSを比較する場合したがって、一つのTSの大きさと、それを生成するために使用される温度の差の両方を考慮すべきです。個別TS方式は、焦点が同じ個体残業の変化にある縦方向の研究に最適です。同じ条件刺激は、すべての個人のために使用され、個別の熱6の疼痛知覚の変化のみが熱6痛みの生のスコアを記録していないため、同じ懸念が個別CPMには適用されません。この方法はTSとCPMの幅広いキャプチャを可能にするが、それは普遍的パラメータが使用されている方法に比べてより多くの時間がかかるん。最後に、この技術は、忙しい臨床現場への即時適応のための実用的ではない、どちらも経験豊富なオペレーターと高度な熱試験機を必要とします。私たちは、方法を簡素化するため、将来の努力を奨励します。 既存の尊重と法の意義/代替方法 TSとCPMのパラメータを個別化する我々の方法は、床の影響や周囲の熱感度の変動による天井効果を削除することを目指しています。方法は両方のより広範なキャプチャと時間効率の目標に私たちのグループによって公開され、以前の方法を改良して提示します。 TSとCPMを個別化する11、30の利点は、それによって長期的研究のための合理的なアウトカム指標としてこれらのパラメータの使用を可能にする、個人の広い範囲に痛み処理を昇順と降順の状態をキャプチャする機能です。 テクニックをマスターした後、将来のアプリケーションや行き方今後の研究では、CHRONとのそれら対痛み自由である個人におけるこれらのパラメータの範囲を特徴付けるために大規模な集団に対するTSとCPMのデータの収集、時間を節約するために追加の変更に焦点を当てる必要がありますIC痛み、そしてワインドアップとDNICに加えて、特定の生理学的プロセスにTSとCPM応答の多様性との相関について。

国際疼痛学会（IASP）はとして痛みを定義し、「不快な感覚と感情的な経験。 &quot;慢性疼痛は、6ヶ月を超えて持続疼痛を示します。慢性疼痛は、年間$ 635億円のコスト上向きで1億人以上の米国成人に影響を与える、米国では重要な問題です。研究者や臨床医は客観したがって、痛みを評価し、治療することが困難に、人の痛みを伴う経験（複数可）を測定するための1により痛みの主観的な性質のために、それは困難です。このため、我々は客観できるだけ痛みを定量化するための標準化されたテストを開発することが重要です。このような試験の1つは、標準化された感覚刺激がに投与し、被験者によって評価されQST、です。 2静的および動的QSTがあります。後者は評価前者は、一般的に、感覚しきい値または単一の刺激の評価を評価します刺激の数に応じ。それが入ってくる侵害受容信号の中央処理を精査する機会を提供していますので、3は最近、ダイナミックQSTは、ますます注目を集めています。 4、5、6 ダイナミックQSTの二つの主要な構成要素は、時間的加重（TS）と馴化痛み変調（CPM）です。時間的加重は、繰り返し、有害な刺激からの痛みの増加の認識を指します。 TSは、巻き上げの行動相関、脊髄二次ニューロンの表示が繰り返しによるC線維入力に発射増加現象です。 図7、 図8は一般的には、TSは、熱、電気、及び触覚方法（ すなわち、圧力または針を刺し）のような種々の有害な刺激を用いて誘導することができ、繰り返しの刺激の頻度は、Cの固有周波数0.3Hz以上であることを条件とします-ファイバ秒。 9、10、多くの研究者が生産し、有害な熱刺激を標準化できないために容易のTSを生成するために、反復的な熱パルスを使用します。 11 CPMは、第二の侵害刺激の存在は初期の有害刺激から疼痛知覚を減少させるここで、 &quot;痛みは、痛みを抑制する」の現象をいいます。 12第2の刺激の適用前と後（または間に）測定される最初の侵害刺激は、テスト刺激と呼ばれます。テスト刺激は、熱、電気的または触覚することができます。ここで、熱刺激は、しばしば調整と標準化におけるその使いやすさのテスト刺激として使用されています。 13第2の刺激は、条件刺激と呼ばれ、一般的に遠位端に適用される水またはお湯のお風呂で構成されています。 13 CPMは、行動相関oをありますびまん性有害抑制制御（DNIC）、異分野からのc-繊維によって媒介されるすべての着信の刺激の脳幹からの拡散抑制における末梢C線維の結果から生理現象入力F。 12、14 TSとCPMの両方が状態および中枢性疼痛処理の変更を反映する可能性がありますが、制限が両方に存在します。熱に対する個人の感受性に大きなばらつきがあるため4、例えば5、ユニバーサル刺激の適用は、試験した個体の50％までにTSの欠如をもたらすことができます。 11は 、15は同様に、熱試験刺激は、多くの場合、床や天井効果による不可能CPMテストをレンダリングすることができる広く異なる痛みの評価につながります。 、広くその広告プロトコルをTSとCPMをキャプチャするので16、個人が必要とされているに熱刺激を調節します。彼らはそれぞれの連続したパルスで痛みの評価の適切な増加を生成することができるようにTSのために、私たちは熱パルスの温度を調整します。 CPMのために、私たちは各個人のために適度に痛みを伴う熱テスト刺激（10アウト6）を調整しながら、十分な痛みの評価はまだコンディショニング刺激の適用後に存在することができるように。 すべての精神物理学的試験のために、痛みを伴う刺激の適切な評価に参加の訓練は、これらの行動試験の精度と再現性に不可欠です。 17二つの異なる刺激が参加者に同時に適用される場合に、複数の刺激は、CPMの場合には、急速に提示されたときにこれはTSのために特に関連します。また、ヒートパルスからのTSのために、ゆっくりと、燃え、通常は熱PU後、約1秒に来る（C線維媒介秒痛みを評価するために参加者を訓練することが特に重要ですLSE）とされない最初の痛み（デルタ線維によって媒介され、熱パルスですぐに来ます）。刺激がはるかに長い（&gt; 30秒）が存在するとC線維媒介感覚は、これらの状況で有害な知覚を支配することになるように18、19これはCPMではあまり問題です。 19は 、20以下のプロトコルでは、我々は詳細に参加者の適切な訓練の上に移動します。

<table><tbody><tr><td>Medoc Pathway CHEPS system</td><td>Medoc Advanced Medical Systems&amp;nbsp;&amp;nbsp;</td><td></td><td>This system includes the machine to generate contact heat (Pathway), the thermode capable of rapid temperature change (CHEPS), and the Medoc software.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>CoVAS accessory hardware with the CHEPS systems</td><td>Medoc Advanced Medical Systems&amp;nbsp;&amp;nbsp;</td><td></td><td>This device is a Medoc accessory that allows real-time pain rating by the participant.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Laptop Computer</td><td>Lenovo</td><td></td><td>This is the computer that runs the Medoc software and communicates with the Pathway machine.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Glove</td><td>Kimberly-Clark</td><td></td><td>Gloves are used to secure the thermode on the participant&#039;s thenar eminence.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Clear plastic box with a perforated dividing wall - filled with Ice and water</td><td></td><td></td><td>This box provides the cold water bath for the CPM task.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Aquarium pump&amp;nbsp;</td><td>Aquarium Systems Micro-Jet pump MC 450</td><td></td><td>This pump circulates water, to maintain stable, even temperature in the cold water bath.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Infrared Thermometer</td><td>Exergen Temporal Scanner, model TAT 2000&amp;nbsp;</td><td></td><td>To monitor constantly the temperature of the water bath.&amp;nbsp;</td></tr><tr><td>Stop Watch</td><td>Any handheld stop watch or stop watch built into a smartphone</td><td></td><td>To prompt the participant to rate pain at specific time pointds during the CPM task.&amp;nbsp;</td></tr></tbody></table>

dynamic quantitative sensory testing to characterize central pain processing

Central facilitation and modulation of incoming nociceptive signals play an important role in the perception of pain. Disruption in central pain processing is present in many chronic pain conditions and can influence responses to specific therapies. Thus, the ability to precisely describe the state of central pain processing has profound clinical significance in both prognosis and prediction. Because it is not practical to record neuronal firings directly in the human spinal cord, surrogate behavior tests become an important tool to assess the state of central pain processing. Dynamic QST is one such test, and can probe both the ascending facilitation and descending modulation of incoming nociceptive signals via TS and CPM, respectively. Due to the large between-individual variability in the sensitivity to noxious signals, standardized TS and CPM tests may not yield any meaningful data in up to 50% of the population due to floor or ceiling effects. We present methodologies to individualize TS and CPM so we can capture these measures in a broader range of individuals than previously possible. We have used these methods successfully in several studies at the lab, and data from one ongoing study will be presented to demonstrate feasibility and potential applications of the methods.

我々は慢性軸腰痛患者の深い表現型解析を実施し、進行中の臨床試験では、評価の不可欠な部分として、動的QSTが含まれていました。 3以下の表は、正確なTSと上記CPMプロトコルが使用された最初の15人の患者からのベースラインデータをまとめたものです。すべてではない19募集の患者が原因でスケジューリングの競合やその他の状況に彼らの評価のために現れたため、データが患者＃19が含まれていることに注意してください。 図5は、視覚的に 、これらの患者における中枢性疼痛処理の変化のパターンを明らかにするために、TSおよびCPMデータを並べて表示されます。 個別最適化プロトコルを使用して、上記のように、我々は、0-10 VASスケールで2.7の平均と母指球でTSを得ました。我々は確実に秒を識別することができませんでした参加者1、以外のすべての19の参加者にTSを得ることができました最初の痛みからの感覚に圧倒されることなく二の痛み。このようにして早退するために必要な参加者13は、CPMのタスクを受けませんでした。それ以外の場合は、すべての18の参加者がCPMを示し、平均は約3.1です。私たちは、被験者のほとんどにおいてTSとCPMのある程度の達成に成功しました。そして、TSとCPMの大きさは、文献からのものと一致しています。 13、15、22 また、 図4に示されているように、TSおよびCPMの同時測定は、中枢性疼痛処理における患者のプロファイルに洞察力につながることができます。低CPMは、侵害受容伝達の減損下降阻害を示唆しながら、簡略化された用語でそれを置くために、高いTSが異常に増強昇順の円滑化を示すことができます。参加者18は、悪魔ながらたとえば、参加者10は、（10のうち）7.7の高いTSを示しました本質的に存在CPM（-0.5 / 10）trated。いくつかの先駆的な研究は、中枢性疼痛処理のような別のプロファイルは、手術後の慢性疼痛の発達の異なるレート、および特定の中枢性疼痛伝達経路に作用する薬剤に対する異なる応答を予測することができることを示しています。ここで、この例では4、23、24、25、CPM障害を有する参加者18は、デュロキセチン、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬に反応するかもしれないが10は、ガバペンチンにカルシウムチャンネル遮断薬に応答するかもしれない参加者を推測することは合理的です。明らかに、より多くのデータと研究が仮説を検証するために必要とされています。介入試験が進行中で、電気針をverumおよび偽するために、これらのバック疼痛患者の応答を評価します。ここで提示個別QST法は、私たちは正確かつ縦方向のようにTSとCPMの変化を追跡することを可能にしますできるだけ多くの個人。 <img alt="図1" src="/files/ftp_upload/54452/54452fig1.jpg" /> トレーニングトライアル1で使用される図1.シングルヒートパルスは各熱Puleのは0.5秒継続し、次の熱パルスから10秒離れています。各パルスのベースラインとピーク温度は徐々に表2に従って増加します。すぐに参加者が第二のパルスのいずれかからの痛み、訓練試行1の終点に到達したと記録され、トレーニングトライアル2で使用された第2の疼痛の知覚につながるパルスの温度設定を知覚として<a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54452/54452fig1large.jpg" target="_blank">表示するには、こちらをクリックしてください。この図の拡大版。</a> <img alt="図2" src="/files/ftp_upload/54452/54452fig2.jpg" /> トレーニングTRに使用される図2ヒートパルストレイン2、最適化および最終TSトライアルをIAL。テンヒートパルス、長いそれぞれ0.5秒、および2秒間隔で、標準的なTS試験で配信されます。 <img alt="図3" src="/files/ftp_upload/54452/54452fig3.jpg" /> 図3.定義P1、P maxおよびTS E。 P1：最初のパルスからの第二の痛みの評価。 Pの最大 ：全体の10・パルス列の第二の痛みの最大定格; TS E：時間的加重の推定大きさ。 <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54452/54452fig3large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図4" src="/files/ftp_upload/54452/54452fig4.jpg" /> 図4.アルゴリズムは、個別に時間的加重を最適化します。ここでの目的は、推定トンになり、ベースラインとピークパルスの温度を見つけることですemporal総和（TSE）10 VAS 3〜7。東証が目標を下回っている場合は、1°Cを順次によってピークとベースラインの温度を高めます。 TSEが目標を超える場合、1℃の順次ベースラインおよびピーク温度を低下させます。上記のアルゴリズムの前に、第一の熱パルスのを確認してください痛みの評価は小さい（0.5〜1°C）ずつ、ベースラインとピークパルスの温度を低下させることによって≤5であることを確認してください。 <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54452/54452fig4large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図5" src="/files/ftp_upload/54452/54452fig5.jpg" /> 進行中の臨床試験からの患者における図5. TSとCPMのプロファイル。現在進行中の臨床試験から慢性腰痛との最初の19人の患者におけるTSとCPMのベースライン測定。相対TSとCPMの大きさの様々なパターンは、セントの潜在的な違いを明らかにRAL痛み処理。 <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54452/54452fig5large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td> トライアル </td><td> パルスの＃ </td><td> 刺激持続時間 </td><td> ISIのピーク・トゥ・ピーク </td><td> ランプ・レート </td><td> ベースライン温度 </td><td> 最大温度 </td></tr><tr><td>トレーニングトライアル1 </td><td> 1パルス</td><td> 0.5秒</td><td> 10秒</td><td> 40℃/秒</td><td>変数（ 表2参照） </td><td>変数（ 表2参照） </td></tr><tr><td>トレーニングトライアル2 </td><td> 10パルス</td><td> 0.5秒</td><td> 2秒</td><td> 40℃/秒</td><td>訓練試行1から</td><td>訓練試行1から</td></tr><tr><td>最適化のトライアル</td><td> 10パルス</td><td> 0.5秒</td><td> 2秒</td><td> 40℃/秒</td><td>訓練試行1からタンで始まります</td><td>訓練試行1からタンで始まります</td></tr><tr><td>最終試験</td><td> 10パルス</td><td> 0.5秒</td><td> 2秒</td><td> 40℃/秒</td><td>個人に合わせました</td><td>個人に合わせました</td></tr></tbody></table> 表1：（訓練試行を含む）TSプロトコルで使用される熱刺激の仕様。 <table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td> パルス数 </td><td> ベースライン温度（°C） </td><td> ピーク温度（℃） </td></tr><tr><td> 1 </td><td> 36 </td><td> 45 </td></tr><tr><td> 2 </td><td> 36 </td><td> 46 </td></tr><tr><td> 3 </td><td> 37 </td><td> 47 </td></tr><tr><td> 4 </td><td> 38 </td><td> 48 </td></tr><tr><td> 5 </td><td> 39 </td><td> 49 </td></tr><tr><td> 6 </td><td> 40 </td><td> 50 </td></tr><tr><td> 7 </td><td> 41 </td><td> 51 </td></tr><tr><td> 8 </td><td> 42 </td><td> 51 </td></tr><tr><td> 9 </td><td> 43 </td><td> 51 </td></tr><tr><td> 10 </td><td> 44 </td><td> 51 </td></tr></tbody></table> 表2： トレーニングトライアル1に第二の痛みを捕捉するために使用される温度設定は、これらの温度パラメータを使用して配信される単一熱パルスの形状のために、図1を参照してください。 <table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td>首題ID </td><td>ベースT </td><td>ピークT </td><td> TS </td><td>ヒート6 </td><td> CPM </td></tr><tr><td></td><td>摂氏</td><td>摂氏</td><td> VAS </td><td>摂氏</td><td> VAS </td></tr><tr><td> 1 </td><td></td><td></td><td> 0 </td><td> 44 </td><td> 4.4 </td></tr><tr><td> 2 </td><td> 41 </td><td> 51 </td><td> 0.43 </td><td> 47.6 </td><td> 4.717 </td></tr><tr><td> 3 </td><td> 40 </td><td> 50 </td><td> 0.5 </td><td> 44.7 </td><td> 4.42 </td></tr><tr><td> 4 </td><td> 38 </td><td> 49 </td><td> 0.45 </td><td> 44 </td><td> 4.355 </td></tr><tr><td> 5 </td><td> 42 </td><td> 51 </td><td> 3.287 </td><td> 44 </td><td> 4.0713 </td></tr><tr><td> 6 </td><td> 44 </td><td> 51 </td><td> 0.415 </td><td> 45.5 </td><td> 4.5085 </td></tr><tr><td> 7 </td><td> 44 </td><td> 51 </td><td> 4.2495 </td><td> 45.5 </td><td> 4.12505 </td></tr><tr><td> 8 </td><td> 41 </td><td> 51 </td><td> 2.575 </td><td> 45 </td><td> 4.2425 </td></tr><tr><td> 9 </td><td> 44 </td><td> 51 </td><td> 3.435 </td><td> 48 </td><td> 4.4565 </td></tr><tr><td> 10 </td><td> 43 </td><td> 51 </td><td> 7.713 </td><td> 44 </td><td> 3.6287 </td></tr><tr><td> 11 </td><td> 39 </td><td> 51 </td><td> 4.59 </td><td> 42.5 </td><td> 3.791 </td></tr><tr><td> 12 </td><td> 39 </td><td> 49 </td><td> 5.395 </td><td> 43.3 </td><td> 3.7905 </td></tr><tr><td> 13 </td><td> 44 </td><td> 51 </td><td> 2.165 </td><td></td><td> 0 </td></tr><tr><td> 14 </td><td> 39 </td><td> 49 </td><td> 2.55 </td><td> 44.1 </td><td> 4.155 </td></tr><tr><td> 15 </td><td> 40 </td><td> 51 </td><td> 4.0635 </td><td> 44 </td><td> 3.99365 </td></tr><tr><td> 16 </td><td> 42 </td><td> 51 </td><td> 3.45665 </td><td> 45.5 </td><td> 4.204335 </td></tr><tr><td> 17 </td><td> 40 </td><td> 51 </td><td> 0.953 </td><td> 46.1 </td><td>4.5147 </td></tr><tr><td> 18 </td><td> 37.5 </td><td> 49 </td><td> 0.21 </td><td> 45.5 </td><td> 4.529 </td></tr><tr><td> 19 </td><td> 40 </td><td> 51 </td><td> 2.2135 </td><td> 46.6 </td><td> 4.43865 </td></tr></tbody></table> 進行中の臨床試験からのTSとCPMの表3の結果。痛みの変調プロファイルを明らかにするために並んでグラフ化し、同じ参加者からTSについては、 図4およびCPMを参照してください。

Watch this Scientific Journal Video about Dynamic Quantitative Sensory Testing to Characterize Central Pain Processing at JoVE.com

Dynamic Quantitative Sensory Testing to Characterize Central Pain Processing

By assessing pain in response to repetitive or different types of standardized stimuli, dynamic quantitative sensory testing (QST) can reveal changes in the central processing of pain. We present methods to optimize and individualize two dynamic QST measures: temporal summation (TS) and conditioned pain modulation (CPM).

ダイナミック定量的感覚検査は、中枢性疼痛処理を特徴づけるために、

Central facilitation and modulation of incoming nociceptive signals play an important role in the perception of pain. Disruption in central pain ...

dynamic-quantitative-sensory-testing-to-characterize-central-pain

Research

JoVE Journal

Neuroscience

16.8K ビュー.  Stanford University School of Medicine. By assessing pain in response to repetitive or different types of standardized stimuli, dynamic quantitative sensory testing (QST) can reveal changes in the central processing of pain. We present methods to optimize and individualize two dynamic QST measures: temporal summation (TS) and conditioned pain modulation (CPM).

ビデオ: Dynamic Quantitative Sensory Testing to Characterize Central Pain Processing

Acute and Chronic Tactile Sensory Testing after Spinal Cord Injury in Rats

Spinal cord injury (SCI) impairs sensory systems causing allodynia1-8. To identify cellular and molecular causes of allodynia, sensitive and valid sensory testing in rat SCI models is needed. However, until recently, no single testing approach had been validated for SCI so that standardized methods have not been implemented across labs. Additionally, available testing methods could not be implemented acutely or when severe motor impairments existed, preventing studies of the development of SCI-induced allodynia3. Here we present two validated sensory testing methods using von Frey Hair (VFH) monofilaments which quantify changes in tactile sensory thresholds after SCI4-5. One test is the well-established Up-Down test which demonstrates high sensitivity and specificity across different SCI severities when tested chronically5. The other test is a newly-developed dorsal VFH test that can be applied acutely after SCI when allodynia develops, prior to motor recovery4-5. Each VFH monofilament applies a calibrated force when touched to the skin of the hind paw until it bends. In the up-down method, alternating VFHs of higher or lower forces are used on the plantar L5 dermatome to delineate flexor withdrawal thresholds. Successively higher forces are applied until withdrawal occurs then lower force VFHs are used until withdrawal ceases. The tactile threshold reflects the force required to elicit withdrawal in 50% of the stimuli. For the new test, each VFH is applied to the dorsal L5 dermatome of the paw while the rat is supported by the examiner. The VFH stimulation occurs in ascending order of force until at least 2 of 3 applications at a given force produces paw withdrawal. Tactile sensory threshold is the lowest force to elicit withdrawal 66% of the time. Acclimation, testing and scoring procedures are described. Aberrant trials that require a retest and typical trials are defined. Animal use was approved by Ohio State University Animal Care and Use Committee.

We describe two tactile sensory testing methods for acute or chronic periods of spinal cord injury in rats. These validated procedures can detect the development and maintenance of allodynia-like sensations.

ラット脊髄損傷後の急性および慢性の触覚官能検査

Spinal cord injury (SCI) impairs sensory systems causing allodynia1-8. To identify cellular and molecular causes of allodynia, sensitive and valid sensory ...

医学

Chronic Constriction of the Sciatic Nerve and Pain Hypersensitivity Testing in Rats

Chronic neuropathic pain, resulting from damage to the central or peripheral nervous system, is a prevalent and debilitating condition, affecting 7-18% of the population1,2. Symptoms include spontaneous (tingling, burning, electric-shock like) pain, dysaesthesia, paraesthesia, allodynia (pain resulting from normally non-painful stimuli) and hyperalgesia (an increased response to painful stimuli). The sensory symptoms are co-morbid with behavioural disabilities, such as insomnia and depression. To study chronic neuropathic pain several animal models mimicking peripheral nerve injury have been developed, one of the most widely used is Bennett and Xie's (1988) unilateral sciatic nerve chronic constriction injury (CCI)3 (Figure 1). Here we present a method for performing CCI and testing pain hypersensitivity.
CCI is performed under anaesthesia, with the sciatic nerve on one side exposed by making a skin incision, and cutting through the connective tissue between the gluteus superficialis and biceps femoris muscles. Four chromic gut ligatures are tied loosely around the sciatic nerve at 1 mm intervals, to just occlude but not arrest epineural blood flow. The wound is closed with sutures in the muscle and staples in the skin. The animal is then allowed to recover from surgery for 24 hrs before pain hypersensitivity testing begins.
For behavioural testing, rats are placed into the testing apparatus and are allowed to habituate to the testing procedure. The area tested is the mid-plantar surface of the hindpaw (Figure 2), which falls within the sciatic nerve distribution. Mechanical withdrawal threshold is assessed by mechanically stimulating both injured and uninjured hindpaws using an electronic dynamic plantar von Frey aesthesiometer or manual von Frey hairs4. The mechanical withdrawal threshold is the maximum pressure exerted (in grams) that triggers paw withdrawal. For measurement of thermal withdrawal latency, first described by Hargreaves et al (1988), the hindpaw is exposed to a beam of radiant heat through a transparent glass surface using a plantar analgesia meter5,6. The withdrawal latency to the heat stimulus is recorded as the time for paw withdrawal in both injured and uninjured hindpaws. Following CCI, mechanical withdrawal threshold, as well as thermal withdrawal latency in the injured paw are both significantly reduced, compared to baseline measurements and the uninjured paw (Figure 3). The CCI model of peripheral nerve injury combined with pain hypersensitivity testing provides a model system to investigate the effectiveness of potential therapeutic agents to modify chronic neuropathic pain. In our laboratory, we utilise CCI alongside thermal and mechanical sensitivity of the hindpaws to investigate the role of neuro-immune interactions in the pathogenesis and treatment of neuropathic pain.

Due to the simplicity of surgery and the robust behavioural outcome, chronic constriction of the sciatic nerve is one of the pre-eminent animal models of neuropathic pain. Within 24 hrs following surgery, pain hypersensitivity is established and can be quantitatively measured using a von Frey aesthesiometer (mechanical test) and plantar analgesia meter (thermal test).

ラットの坐骨神経と疼痛過敏テストの慢性的なくびれ

Chronic neuropathic pain, resulting from damage to the central or peripheral nervous system, is a prevalent and debilitating condition, affecting 7-18% of ...

Determining Pain Detection and Tolerance Thresholds Using an Integrated, Multi-Modal Pain Task Battery

Human pain models are useful in the assessing the analgesic effect of drugs, providing information about a drug&#39;s pharmacology and identify potentially suitable therapeutic populations. The need to use a comprehensive battery of pain models is highlighted by studies whereby only a single pain model, thought to relate to the clinical situation, demonstrates lack of efficacy. No single experimental model can mimic the complex nature of clinical pain. The integrated, multi-modal pain task&#160;battery presented here encompasses the electrical stimulation task, pressure stimulation task, cold pressor task, the UVB inflammatory model which includes a thermal task and a paradigm for inhibitory conditioned pain modulation. These human pain models have been tested for predicative validity and reliability both in their own right and in combination, and can be used repeatedly, quickly, in short succession, with minimum burden for the subject and with a modest quantity of equipment. This allows a drug to be fully characterized and profiled for analgesic effect which is especially useful for drugs with a novel or untested mechanism of action.

Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.

統合された、マルチモーダル痛みタスクのバッテリーを使用痛みの検出と許容閾値を決定

Human pain models are useful in the assessing the analgesic effect of drugs, providing information about a drug&#39;s pharmacology and identify ...

行動学

A Protocol of Manual Tests to Measure Sensation and Pain in Humans

Numerous qualitative and quantitative techniques can be used to test sensory nerves and pain in both research and clinical settings. The current study demonstrates a quantitative sensory testing protocol using techniques to measure tactile sensation and pain threshold for pressure and heat using portable and easily accessed equipment. These techniques and equipment are ideal for new laboratories and clinics where cost is a concern or a limiting factor. We demonstrate measurement techniques for the following: cutaneous mechanical sensitivity on the arms and legs (von-Frey filaments), radiant and contact heat sensitivity (with both threshold and qualitative assessments using the Visual Analog Scale (VAS)), and mechanical pressure sensitivity (algometer, with both threshold and the VAS). The techniques and equipment described and demonstrated here can be easily purchased, stored, and transported by most clinics and research laboratories around the world. A limitation of this approach is a lack of automation or computer control. Thus, these processes can be more labor intensive in terms of personnel training and data recording than the more sophisticated equipment. We provide a set of reliability data for the demonstrated techniques. From our description, a new laboratory should be able to set up and run these tests and to develop their own internal reliability data.

The goal of this procedure is to demonstrate a battery of quantitative techniques for sensory and pain measurement in humans. The equipment and techniques described are commonly found in pain clinics or are easy to obtain.

人間にセンセーションと痛みを測定するために、手動テストのプロトコル

Numerous qualitative and quantitative techniques can be used to test sensory nerves and pain in both research and clinical settings. The current study ...

Psychophysically-anchored, Robust Thresholding in Studying Pain-related Lateralization of Oscillatory Prestimulus Activity

In perceptual studies, it is often important to objectively assess the equality of delivered stimulation across participants or to quantify the intra-individual sensation magnitude that is evoked by stimulation over multiple trials. This requires a robust mapping of stimulus magnitude to perceived intensity and is commonly achieved by psychophysical estimation methods such as the staircase procedure. Newer, more efficient procedures like the QUEST algorithm fit a psychophysical function to the data in real time while at the same time maximizing the efficiency of data collection. A robust estimate of the threshold intensity between painful and nonpainful perceptions can then be used to reduce the influence of variations in sensory input in subsequent analyses of oscillatory brain activity. By stimulating at a constant threshold intensity determined by an adaptive estimation procedure, the variance in the ratings can be directly attributed to perceptual processes. Oscillatory activity can then be contrasted between &#34;pain&#34; and &#34;no-pain&#34; trials directly, yielding activity that closely relates to perceptual classification processes in nociception.

Psychophysical methods such as the QUEST estimation procedure can efficiently yield robust estimates of the stimulation intensity at which nonpainful sensations transition into painful sensations. By stimulating repeatedly at the threshold intensity, the variability in rating responses can directly be attributed to perceptual classifications in subsequent analyses.

振動Prestimulus活動の痛みに関連した定位を研究中Psychophysicallyアンカー、堅牢なしきい

In perceptual studies, it is often important to objectively assess the equality of delivered stimulation across participants or to quantify the ...

Determining heat and mechanical pain threshold in inflamed skin of human subjects

In a previous article in the Journal of Visualized Experiments we have demonstrated skin microdialysis techniques for the collection of tissue-specific nociceptive and inflammatory biochemicals in humans. In this article we will show pain-testing paradigms that are often used in tandem with microdialysis procedures. Combining pain tests with microdialysis provides the critical link between behavioral and biochemical data that allows identifying key biochemicals responsible for generating and propagating pain.
Two models of evoking pain in inflamed skin of human study participants are shown. The first model evokes pain with aid of heat stimuli. Heat evoked pain as described here is predominantly mediated by small, non-myelinated peripheral nociceptive nerve fibers (C-fibers). The second model evokes pain via punctuated pressure stimuli. Punctuated pressure evoked pain is predominantly mediated by small, myelinated peripheral nociceptive nerve fibers (A-delta fibers). The two models are mechanistically distinct and independently examine nociceptive processing by the two major peripheral nerve fiber populations involved in pain signaling.
Heat pain is evoked with aid of the TSA II, a commercially available thermo-sensory analyzer (Medoc Advanced Medical Systems, Durham, NC). Stimulus configuration and delivery is handled with aid of specific software. Thermodes vary in size and shape but in principle consist of a metal plate that can be heated or cooled at various rates and for different periods of time. Algorithms assessing heat-evoked pain are manifold. In the experiments shown here, study participants are asked to indicate at what point they start experiencing pain while the thermode in contact with skin is heated at a predetermined rate starting at a temperature that does not evoke pain. The thermode temperature at which a subject starts experiencing pain constitutes the heat pain threshold.
Mechanical pain is evoked with punctuated probes. Such probes are commercially available from several manufacturers (von Frey hairs). However, the accuracy of von Frey hairs has been criticized and many investigators use custom made punctuated pressure probes. In the experiments shown here eight custom-made punctuated probes of different weights are applied in consecutive order, a procedure called up-down algorithm, to identify perceptional deflection points, i.e., a change from feeling no pain to feeling pain or vice versa. The average weight causing a perceptional deflection constitutes the mechanical pain threshold.

Algorithms assessing heat and mechanical pain thresholds in experimentally inflamed skin of human study subjects are shown. The two pain testing paradigms independently examine nociceptive processing by the two major peripheral nerve fiber populations transmitting pain, i.e., non-myelinated C fibers and small myelinated A-delta fibers.

熱とヒトの炎症を起こしている皮膚における機械的痛覚閾値の決定

In a previous article in the Journal of Visualized Experiments we have demonstrated skin microdialysis techniques for the collection of tissue-specific ...

生物学

Chronic Post-Ischemia Pain Model for Complex Regional Pain Syndrome Type-I in Rats

Complex regional pain syndrome type-I (CRPS-I) is a neurological disease that causes severe pain among patients and remains an unresolved medical condition. However, the underlying mechanisms of CRPS-I have yet to be revealed. It is known that ischemia/reperfusion is one of the leading factors that causes CRPS-I. By means of prolonged ischemia and reperfusion of the hind limb, the rat chronic post-ischemia pain (CPIP) model has been established to mimic CRPS-I. The CPIP model has become a well-recognized animal model for studying the mechanisms of CRPS-I. This protocol describes the detailed procedures involved in the establishment of the rat model of CPIP, including anesthesia, followed by ischemia/reperfusion of the hind limb. Characteristics of the rat CPIP model are further evaluated by measuring the mechanical and thermal hypersensitivities of the hind limb as well as the nocifensive responses to acute capsaicin injection. The rat CPIP model exhibits several CRPS-I-like manifestations, including hind limb edema and hyperemia in the early stage after establishment, persistent thermal and mechanical hypersensitivities, and increased nocifensive responses to acute capsaicin injection. These characteristics render it a suitable animal model for further investigation of the mechanisms involved in CRPS-I.

Provided here is a protocol that details steps to establish an animal model of chronic post-ischemia pain (CPIP). This is a well-recognized model mimicking human complex regional pain syndrome type-I. Mechanical and thermal hypersensitivities are further evaluated, as well as capsaicin-induced nocifensive behaviors observed in the CPIP rat model.

ラットにおける複雑な局所疼痛症候群タイプIに対する慢性虚血後疼痛モデル

Complex regional pain syndrome type-I (CRPS-I) is a neurological disease that causes severe pain among patients and remains an unresolved medical ...

Measuring Changes in Tactile Sensitivity in the Hind Paw of Mice Using an Electronic von Frey Apparatus

Measuring inflammation-induced changes in thresholds of hind paw withdrawal from mechanical pressure is a useful technique to assess changes in pain perception in rodents. Withdrawal thresholds can be measured first at baseline and then following drug, venom, injury, allergen,&#160;or otherwise evoked inflammation by applying an accurate force on very specific areas of the skin. An electronic von Frey apparatus allows precise assessment of mouse hind paw withdrawal thresholds that are not limited by the available filament sizes in contrast to classical von Frey measurements. The ease and rapidity of measurements allow for incorporation of assessment of tactile sensitivity outcomes in diverse models of rapid-onset inflammatory and neuropathic pain as multiple measurements can be taken within a short time period. Experimental measurements for individual rodent subjects can be internally controlled against individual baseline responses and exclusion criteria easily established to standardize baseline responses within and across experimental groups. Thus, measurements using an electronic von Frey apparatus represent a useful modification of the well-established classical von Frey filament-based assays for rodent mechanical allodynia that may also be applied to other nonhuman mammalian models.

Electronic von Frey measurements are an effective and improved alternative to classical von Frey filaments, as they allow rapid and precise measurement of changes in rodent mechanical withdrawal thresholds to continuously applied pressure stimuli before and after an inflammatory event.

Measuring inflammation-induced changes in thresholds of hind paw withdrawal from mechanical pressure is a useful technique to assess changes in pain ...

神経科学

Back Mechanical Sensitivity Assessment in the Rat for Mechanistic Investigation of Chronic Back Pain

Low back pain is the leading cause of disability worldwide, with dramatic personal, economic, and social consequences. To develop novel therapeutics, animal models are needed to examine the mechanisms and effectiveness of novel therapies from a translational perspective. Several rodent models of back pain are used in current investigations. Surprisingly, however, no standardized behavioral test was validated to assess mechanical sensitivity in back pain models. This is critical to confirm that animals with presumed back pain present local hypersensitivity to nociceptive stimuli, and to monitor sensitivity during interventions designed to relieve back pain. The objective of this study is to lay down a simple and accessible test to assess mechanical sensitivity in the back of rats. A test cage was fabricated specifically for this method; length x width x height: 50 x 20 x 7 cm, having a stainless-steel mesh on the top. This test cage allows the application of mechanical stimuli to the back. To perform the test, the back of the animal is shaved in the region of interest, and the test area is marked to repeat the test on different days, as needed. The mechanical threshold is determined with Von Frey filaments applied to the paraspinal muscles, utilizing the up-down method described previously. The positive responses include (1) muscle twitching, (2) arching (back extension), (3) rotation of the neck (4) scratching or licking the back, and (5) escaping. This behavioral test (Back Mechanical Sensitivity (BMS) test) is useful for mechanistic research with rodent models of back pain for the development of therapeutic interventions for the prevention and management of back pain.

To develop novel therapeutic interventions for the prevention and management of back pain, animal models are required to examine the mechanisms and effectiveness of these therapies from a translational perspective. The present protocol describes the BMS test, a standardized method to assess back mechanical sensitivity in the rat.

慢性腰痛の機構的検討のためのラットの背部機械的感受性評価

Low back pain is the leading cause of disability worldwide, with dramatic personal, economic, and social consequences. To develop novel therapeutics, ...

A Quantitative Sensory Testing Paradigm to Obtain Measures of Pain Processing in Patients Undergoing Breast Cancer Surgery

Chronic pain following surgery, persistent postsurgical pain, is an important highly prevalent condition contributing to significant symptom burden and lower quality of life. Persistent postsurgical pain is relatively refractory to treatment hence generating a high need for preventive strategies and treatments. Therefore, the identification of patients at risk of developing persistent pain is an area of active ongoing research. Recently it was demonstrated that peri-operative disruptions in central pain processing may be able to predict persistent postsurgical pain at long term follow-up in breast cancer patients. The aim of the current report is to present a short protocol to obtain pain thresholds to different stimuli at multiple sites and a measure of endogenous analgesia in breast cancer patients. We have used this method successfully in a clinical context and detail some representative results from a clinical study.

Persistent postsurgical pain may be related to changes in pain processing. By assessing pain in response to standardized stimuli, changes in pain processing can be elucidated. We present methods to obtain pain thresholds to different stimuli and a measure of endogenous analgesia in patients undergoing breast cancer surgery.

乳がんの手術を受けている患者における痛みの処理の措置を取得する定量的感覚テスト パラダイム

Chronic pain following surgery, persistent postsurgical pain, is an important highly prevalent condition contributing to significant symptom burden and ...

ダイナミック定量的感覚検査は、中枢性疼痛処理を特徴づけるために、

要約

さらに動画を探す

この動画の章

ラット脊髄損傷後の急性および慢性の触覚官能検査

ラットの坐骨神経と疼痛過敏テストの慢性的なくびれ

統合された、マルチモーダル痛みタスクのバッテリーを使用痛みの検出と許容閾値を決定

人間にセンセーションと痛みを測定するために、手動テストのプロトコル

振動Prestimulus活動の痛みに関連した定位を研究中Psychophysicallyアンカー、堅牢なしきい

熱とヒトの炎症を起こしている皮膚における機械的痛覚閾値の決定

ラットにおける複雑な局所疼痛症候群タイプIに対する慢性虚血後疼痛モデル

Measuring Changes in Tactile Sensitivity in the Hind Paw of Mice Using an Electronic von Frey Apparatus

慢性腰痛の機構的検討のためのラットの背部機械的感受性評価

乳がんの手術を受けている患者における痛みの処理の措置を取得する定量的感覚テストパラダイム

ダイナミック定量的感覚検査は、中枢性疼痛処理を特徴づけるために、

要約

さらに動画を探す

この動画の章

ラット脊髄損傷後の急性および慢性の触覚官能検査

ラットの坐骨神経と疼痛過敏テストの慢性的なくびれ

統合された、マルチモーダル痛みタスクのバッテリーを使用痛みの検出と許容閾値を決定

人間にセンセーションと痛みを測定するために、手動テストのプロトコル

振動Prestimulus活動の痛みに関連した定位を研究中Psychophysicallyアンカー、堅牢なしきい

熱とヒトの炎症を起こしている皮膚における機械的痛覚閾値の決定

ラットにおける複雑な局所疼痛症候群タイプIに対する慢性虚血後疼痛モデル

Measuring Changes in Tactile Sensitivity in the Hind Paw of Mice Using an Electronic von Frey Apparatus

慢性腰痛の機構的検討のためのラットの背部機械的感受性評価

乳がんの手術を受けている患者における痛みの処理の措置を取得する定量的感覚テスト パラダイム

乳がんの手術を受けている患者における痛みの処理の措置を取得する定量的感覚テストパラダイム