このプロトコルは、マイクロ波照射とパラジウム触媒を利用して、ケトンのアルファ炭素に直接ヘテロイル断片を付着させる。この技術の主な利点は、薬用化学スクリーニング、触媒支援開発、およびタンデム有機反応発見のためのヘテロイル化合物の迅速な構築です。私たちの研究の長期的な影響は、ホルモン受容体陽性乳癌の潜在的な治療法として使用される効果的なアロマターゼ阻害剤の合成です。
間違いはグローブボックスを使用している間にこぼれから来る可能性が最も高いので、反応が成功するために速いペースを必要としないので、私たちのアドバイスはあなたの時間を取ることです。必要な試薬と補給品をグローブボックスに運びます。止まったグローブボックスの中で、4ミリリットルのマイクロ波反応バイアルに直接115ミリグラムのナトリウムtert-butキシドを量る。
ガラスピペットを使用して、1ミリリットルの脱気トルエンをマイクロ波反応バイアルに加えます。XPhosパラダサイクルジェネレーション4触媒の9ミリグラムの重量を量り、マイクロ波バイアルに追加します。スパチュラをバイアル内の溶液に浸し、旋回して触媒の完全な移動を確実にします。
次に、適切なマイクロリットルシリンジを使用して、マイクロ波バイアルに64.4マイクロリットルのアセトフェノンを加える。3-ヨドピリジンの103ミリグラムの重量を量り、電子レンジバイアルに追加します。次に、全反応混合物が約3ミリリットルになるように、脱ガストルエンをもう1ミリリットル加える。
シールとキャップを慎重に並べ、マイクロ波反応バイアルに置きます。ネジがしっかりと締め付け。化学物質、物資、ゴミをグローブボックスから取り出します。
組み立てた反応バイアルをマイクロ波反応器に取り、ローターのシリコン炭化板に置きます。複数の反応バイアルの場合は、ローターの4つのシリコンカーバイドプレートを均等に配置します。赤外線センサーの温度制限を摂氏113度に設定し、実際の反応温度に対応して130°Cにします。
原稿に従って各ステップのマイクロ波パワーと時間をプログラムします。マイクロ波照射で反応を行う。実際の反応時間と温度を記録します。
マイクロ波反応バイアルが周囲温度まで冷却した後、反応混合物をセパネルに移し、酢酸エチルを少量で漏斗にリンスします。飽和塩化アンモニウム2ミリリットルと酢酸エチル10ミリリットルをセパレーター漏斗に加え、振って混ぜます。5分間落ち着くために、棚の上にセパレーター漏斗を置きます。
バルブを開いて水層を排出し、上の有機層を分離し、清潔で乾燥したビーカーに保存します。さらに10ミリリットルの酢酸エチルを加えて抽出を繰り返し、有機層を組み合わせます。乾燥および回転蒸発後、粗製品の形状、色、質量を記録します。
自動フラッシュクロマトグラフィーを使用して最終製品を確認します。まず、粗生成物を丸底フラスコに1~2ミリリットルのアセトンに溶解し、続いて1.5グラムのシリカゲルを加えてスラリーを作ります。約5分間回転蒸発を行い、アセトンを非常に慎重に除去し、製品がシリカゲルに積み込まれるようにします。
得られたシリカゲルを空のフラッシュクロマトグラフィーローディングカートリッジに移します。自動 MPLC システム用のローディング カートリッジ、プレラックカラム、テスト チューブ ラック、およびソルベント ラインを組み立てます。MPLCシステム用の溶剤勾配および他のパラメータを設定し、フラッシュクロマトグラフィーを実行します。
目的のMPLCフラスコを丸底フラスコに組み合わせ、ロータリー蒸発装置で溶媒を蒸発させて純粋な製品を収集します。精製物を高真空下で少なくとも1時間乾燥させて残留溶媒を除去する。次いで、最終精製物の5〜10ミリグラムの重量を量る。
0.75ミリリットルの重水素化クロロホルムまたは他の適切な重水素溶媒を溶解します。そして、陽子NMRスペクトルを取る。この効率的なマイクロ波支援プロトコルを用いて、ケトンの直接α-炭素ヘチル化を行った。
例えば、化合物1Aを合成し、淡黄色化合物として単離した。その陽子および炭素-13 NMRスペクトルがここに示されている。プロトンスペクトルにおけるデルタ4.26ppmにおける2プロトンシングル信号の存在は、ケトンとヘテロケイルハロゲン化物との間の炭素結合が成功したことを確認した。
酢酸エチルおよびヘキサン溶媒系に基づく精製により、化合物を1つの窒素で非常に良好に分離することができた。この方法が2つ以上の窒素原子を有する化合物に利用された場合、メタノールおよび塩化メチレン溶媒系は、より速い溶出を得るために採用されるべきである。覚えておくべきことは、すべての試薬、特に触媒の正確かつ完全な移動を確実にすることです。
この技術により、研究者は医薬品試薬の発見のために並列合成を行い、天然物合成のためのドミノアプローチを開発することができます。
