Este protocolo utiliza irradiación por microondas y un catalizador de paladio para conectar un fragmento heteroaryl directamente sobre el carbono alfa de una cetona. La principal ventaja de esta técnica es la rápida construcción de un compuesto heteroaryl para el cribado de la química medicinal, para el desarrollo de la asistencia a los catalizadores y para el descubrimiento de reacciones orgánicas en tándem. La implicación a largo plazo de nuestra investigación es la síntesis de un inhibidor de la aromatasa eficaz para ser utilizado como un tratamiento potencial para el cáncer de mama receptor-positivo de la hormona.
Los errores probablemente provendrían de derrames durante el uso de la guantera, por lo que nuestro consejo es que tome su tiempo, ya que la reacción no requiere un ritmo rápido para tener éxito. Transporte los reactivos y suministros necesarios a la guantera. Dentro de la guantera encaramada, pesa 115 miligramos de tert-butóxido de sodio directamente en el vial de reacción de microondas de cuatro mililitros.
Utilice una pipeta de vidrio para añadir un mililitro de tolueno desgasatado en el vial de reacción de microondas. Pesar nueve miligramos de XPhos Palladacycle Generation 4 Catalyst y añadirlo al vial de microondas. Sumerja la espátula en la solución en el vial y gire para garantizar la transferencia completa del catalizador.
A continuación, utilice una jeringa de microlitros adecuada para añadir 64,4 microlitros de acetofenona en el vial de microondas. Pesar 103 miligramos de 3-yodopiridina y añadirlo al vial de microondas. A continuación, añadir otro mililitro de tolueno desgastado para que la mezcla de reacción total sea de unos tres mililitros.
Alinee el sello y la tapa cuidadosamente y colóquelos en el vial de reacción de microondas. Atornilla fuerte. Saque los productos químicos, los suministros y la basura de la guantera.
Lleve el vial de reacción montado al reactor de microondas y colóquelo en la placa de carburo de silicio en el rotor. Para múltiples viales de reacción, espaciarlos uniformemente a través de las cuatro placas de carburo de silicio en el rotor. Ajuste el límite de temperatura del sensor infrarrojo a 113 grados Celsius, correspondiente a la temperatura de reacción real a 130 grados Centígrados.
Programe la potencia y el tiempo del microondas para cada paso de acuerdo con el manuscrito. Ejecute la reacción bajo irradiación de microondas. Registre el tiempo de reacción real y la temperatura.
Después de que el vial de reacción de microondas se enfríe a la temperatura ambiente, transfiera la mezcla de reacción a un embudo separador y enjuague con una cantidad mínima de acetato de etilo en el embudo. Añadir dos mililitros de cloruro de amonio saturado y diez mililitros de acetato de etilo al embudo separador, y agitar para mezclar. Coloque el embudo separador en un bastidor para instalarse durante cinco minutos.
Abra la válvula para drenar la capa acuosa, luego separe la capa orgánica superior y guárdela en un vaso de precipitados limpio y seco. Repita la extracción añadiendo diez mililitros de acetato de etilo dos veces más, y combine las capas orgánicas. Después del secado y la evaporación rotativa, registre la forma, el color y la masa del producto crudo.
Verifique el producto final utilizando cromatografía flash automatizada. En primer lugar, disolver el producto crudo en uno a dos mililitros de acetona en un matraz de fondo redondo, seguido de la adición de 1,5 gramos de gel de sílice para hacer una suspensión. Realice la evaporación rotativa durante unos cinco minutos, eliminando la acetona con mucho cuidado, de modo que el producto se cargue en el gel de sílice.
Transfiera el gel de sílice resultante a un cartucho de carga de cromatografía flash vacío. Ensamble el cartucho de carga, la columna preempaquetada, el bastidor del tubo de ensayo y las líneas de disolvente para el sistema automatizado MPLC. Configure el gradiente de disolvente y otros parámetros para el sistema MPLC y ejecute la cromatografía flash.
Combine las fracciones MPLC deseadas en un matraz de fondo redondo y evapore el disolvente en un aparato de evaporación rotativa para recoger el producto puro. Seque el producto purificado al vacío alto durante al menos una hora para eliminar el disolvente residual. Luego, pesa de cinco a 10 miligramos del producto purificado final.
Disolver 0,75 mililitros de cloroformo deuterado u otro disolvente deuterado adecuado. Y tomar un espectro de RMN de protones. Utilizando este eficiente protocolo asistido por microondas, se realizó la heterolación directa alfa-carbono de las cetonas.
Por ejemplo, el compuesto 1A fue sintetizado y aislado como un compuesto de color amarillo pálido. Sus espectros de protones y RMN de carbono-13 se muestran aquí. La presencia de una señal singlet de dos protones a delta 4,26 ppm en el espectro de protones confirmó el acoplamiento carbono-carbono exitoso entre la cetona y el halogenuro heteroaryl.
La purificación a base de acetato de etilo y sistema de disolvente hexanos permitió el aislamiento de los compuestos con un nitrógeno muy bien. Cuando este método se utilizó para compuestos con dos o más átomos de nitrógeno, el sistema de disolvente de metanol y cloruro de metileno debe emplearse para obtener una elución más rápida. Lo más importante a recordar es asegurar la transferencia precisa y completa de todos los reactivos, especialmente el catalizador.
Esta técnica permite a los investigadores realizar la síntesis paralela para el descubrimiento de reactivos farmacéuticos y desarrollar el enfoque dominó para la síntesis de productos naturales.
