该协议利用微波辐照和铂催化剂直接在酮的α碳上附加异体片段。该技术的主要优点是快速构建异体化合物,用于药用化学筛选、催化剂辅助开发以及串联有机反应发现。我们研究的长期意义是合成一种有效的芳香酶抑制剂,作为激素受体阳性乳腺癌的潜在治疗。
使用手套箱时,错误很可能来自溢出,因此我们的建议是花点时间,因为反应不需要快速的步伐才能成功。将所需的试剂和用品运送到手套箱中。在栖息的手套箱内,重达115毫克的三氧化钠直接放入四毫升微波反应小瓶中。
使用玻璃移液器将一毫升脱气甲苯加入微波反应小瓶中。重量9毫克的XPhos帕拉达环第4代催化剂,并将其添加到微波小瓶。将铲入小瓶中的溶液中,并旋转,以确保催化剂的完全转移。
然后,使用合适的微升注射器将64.4微升的乙酰苯酮加入微波小瓶。重103毫克的3-碘二丁,并添加到微波小瓶。接下来,再加入一毫升脱气甲苯,使总反应混合物约三毫升。
仔细将密封件和盖子连接起来,并放在微波反应小瓶上。拧紧。把化学品、用品和垃圾从手套箱里拿出来。
将组装的反应小瓶放在微波反应器上,并放在转子上的碳化硅板上。对于多个反应小瓶,将它们均匀地放在转子上的四个碳化硅板上。将红外传感器温度限制设置为 113 摄氏度,与 130 摄氏度的实际反应温度相对应。
根据手稿对每一步的微波功率和时间进行编程。在微波照射下运行反应。记录实际反应时间和温度。
微波反应小瓶冷却至环境温度后,将反应混合物转移到分离漏斗中,并用少量乙酸乙酯冲洗到漏斗中。将两毫升的饱和氯化铵和十毫升乙酸乙酯加入分离漏斗,然后摇动混合。将分离漏斗放在机架上,以放置五分钟。
打开阀门排出水层,然后分离顶部有机层,将其保存在干净、干燥的烧杯中。重复提取,再加入十毫升乙酸乙酸乙酯两次,并结合有机层。干燥和旋转蒸发后,记录粗制质产品的形状、颜色和质量。
使用自动闪光色谱验证最终产品。首先,将粗制产品溶解在一到两毫升丙酮中,放在一个圆底烧瓶中,然后加入1.5克硅胶,制作浆料。进行旋转蒸发约五分钟,非常小心地去除丙酮,使产品被装在硅胶上。
将生成的硅胶转移到空的闪光色谱加载盒中。为自动 MPLC 系统组装装料盒、预装柱、试管机架和溶剂管。为 MPLC 系统设置溶剂梯度和其他参数并运行闪光色谱。
将所需的 MPLC 馏分混合在圆底烧瓶中,并将溶剂蒸发在旋转蒸发装置上,以收集纯产品。在高真空下干燥纯化产品至少一小时,以去除残留溶剂。然后,重达5至10毫克的最终纯化产品。
溶解0.75毫升的脱化氯仿或其他适当的脱盐溶剂。并采取质子核磁共振谱。利用这种高效的微波辅助协议,对酮进行了直接α-碳异质化。
例如,化合物1A被合成并分离为淡黄色化合物。此处显示了其质子和碳-13 NMR光谱。质子光谱中三角洲4.26 ppm的两质子单体信号的存在证实了酮和异丙烯卤化物之间的成功碳-碳耦合。
基于乙酸乙酯和六烷溶剂系统的纯化,使化合物与一个氮的分离效果良好。当该方法用于具有两个或两个或更多氮原子的化合物时,应采用甲醇和二氯甲烷溶剂系统来更快地洗脱。要记住的最重要的事情是确保所有试剂,特别是催化剂的准确和完整转移。
该技术允许研究人员进行平行合成,以发现药物试剂,并开发多米诺骨牌方法的自然产品合成。