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Rapid Analysis of Chromosome Aberrations in Mouse B Lymphocytes by PNA-FISH

Defective DNA repair leads to increased genomic instability, which is the root cause of mutations that lead to tumorigenesis. Analysis of the frequency ...

Rutgers, the State University of New Jersey

&#x4ECE;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8870;&#x8001;&#x548C; (&#x6216;) &#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9014;&#x5F84;&#x4ECD;&#x672A;&#x5B8C;&#x5168;&#x4E3A;&#x7279;&#x5F81;&#x3002;&#x4E0E;&#x4E00;&#x589E;&#x52A0; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x7684; Brca1 &#x6291;&#x764C;&#x5168;&#x957F;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7531;&#x4E8E;&#x4F7F;&#x7528;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80DA;&#x80CE;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE; (Brca1 (&#x4E09;&#x89D2;&#x6D32; 11/&#x4E09;&#x89D2;&#x6D32; 11&#xFF09;&#xFF09;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x5220;&#x9664;&#x64CD;&#x4F5C;&#x7684; p53 &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; 1 (53BP1) &#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5E9F;&#x9664;&#x523A;&#x6FC0;&#x51CF;&#x5C11; Brca1 &#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x8870;&#x8001;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x901A;&#x8FC7; 53BP1 &#x5220;&#x9664;&#x51CF;&#x8F7B; Brca1 &#x7A81;&#x53D8;&#x6240;&#x81F4;&#x7684;&#x80DA;&#x80CE;&#x81F4;&#x6B7B;&#x7387;&#x3002;&#x6210;&#x4EBA; Brca1 (&#x4E09;&#x89D2;&#x6D32; 11/&#x4E09;&#x89D2;&#x6D32; 11)53BP1(-/-) &#x6E05;&#x5355;&#x4E00;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x5C1A;&#x672A;&#x5E74;&#x9F84;&#x76F8;&#x5BF9;&#x8F83;&#x6B63;&#x5E38;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x7ADF;&#x7136;&#x4F4E;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x7684;&#x6574;&#x4F53;&#x80BF;&#x7624;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5; 53BP1 &#x662F;&#x7279;&#x522B;&#x9700;&#x8981;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x8FC7;&#x65E9;&#x8870;&#x8001;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8BF1;&#x5BFC; Brca1 &#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x610F;&#x89C1;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709; Brca1 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x80BF;&#x7624;&#x5F62;&#x6210;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4ECE;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x673A;&#x4F53;&#x8870;&#x8001;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9014;&#x5F84;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

Brca1 &#x865A;&#x6240;&#x81F4;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x54CD;&#x5E94; 53BP1 &#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x8981;&#x6C42;&#x3002;

The molecular pathways leading from genomic instability to cellular senescence and/or cell death remain incompletely characterized. Using mouse embryonic fibroblasts with constitutively increased DNA damage due to the absence of the full-length form of the tumor suppressor Brca1 (Brca1(Delta 11/Delta 11)), we show that deletion of p53 binding protein 1 (53BP1) selectivity abrogates senescence and cell death stimulated by reduced Brca1 activity. Furthermore, the embryonic lethality induced by Brca1 mutation can be alleviated by 53BP1 deletion. Adult Brca1(Delta 11/Delta 11)53BP1(-/-) manifest constitutively high levels of genomic instability, yet age relatively normally, with a surprisingly low incidence of overall tumor formation. Together, these in vitro and in vivo data suggest that 53BP1 is specifically required for the development of premature senescence and apoptosis induced by Brca1 deficiency. These observations may have important implications for Brca1-mediated tumor formation as well as for the molecular pathway leading from genomic instability to organismal aging.

A selective requirement for 53BP1 in the biological response to genomic instability induced by Brca1 deficiency.

Les voies mol&eacute;culaires menant de l&#39;instabilit&eacute; g&eacute;nomique &agrave; la mort cellulaire et/ou de la s&eacute;nescence cellulaire restent incompl&egrave;tement caract&eacute;ris&eacute;es. &Agrave; l&#39;aide de fibroblastes embryonnaires de souris avec des dommages d&#39;ADN constitutivement accru en raison de l&#39;absence de la forme pleine longueur de suppresseur de la tumeur Brca1 (Brca1 (Delta 11/Delta 11)), nous montrons que suppression de p53 binding protein 1 (53BP1) s&eacute;lectivit&eacute; abroge la s&eacute;nescence et la mort cellulaire stimul&eacute;e par l&#39;activit&eacute; r&eacute;duite de Brca1. En outre, la l&eacute;talit&eacute; embryonnaire induite par la mutation des g&egrave;nes Brca1 peut &ecirc;tre att&eacute;nu&eacute;e par la suppression de 53BP1. Adulte Brca1 (Delta 11/Delta 11)53BP1(-/-) manifestes constitutivement &eacute;lev&eacute;s d&#39;instabilit&eacute; g&eacute;nomique, &acirc;ge encore relativement normalement, avec une incidence &eacute;tonnamment faible de la formation de tumeurs globale. Ensemble, ces donn&eacute;es in vitro et in vivo sugg&egrave;rent que 53BP1 est sp&eacute;cifiquement requis pour le d&eacute;veloppement de la s&eacute;nescence pr&eacute;matur&eacute;e et l&#39;apoptose induite par la carence de Brca1. Ces observations peuvent avoir des implications importantes pour la formation de tumeurs induite par le Brca1 aussi bien en ce qui concerne la voie mol&eacute;culaire conduisant de l&#39;instabilit&eacute; g&eacute;nomique au vieillissement de l&#39;organisme.

Une exigence s&eacute;lective pour 53BP1 dans la r&eacute;ponse biologique &agrave; l&#39;instabilit&eacute; g&eacute;nomique induite par la carence de Brca1.

Die molekularen &Uuml;bertragungswege von genomischen Instabilit&auml;t bei zellul&auml;ren Seneszenz und/oder Zelle Tod bleiben unvollst&auml;ndig gekennzeichnet. Verwendung von M&auml;useembryonalen mit konstitutiv erh&ouml;hte DNA-Sch&auml;den aufgrund des Fehlens von in Form von Tumorsuppressor Brca1 (Brca1 (Delta 11/Delta 11)), zeigen wir die L&ouml;schung von p53 verbindliches Protein 1 (53BP1) Selektivit&auml;t hebt Seneszenz und Zelle Tod durch verminderte Brca1-Aktivit&auml;t angeregt. Dar&uuml;ber hinaus kann die embryonalen T&ouml;dlichkeit von Brca1-Mutation induziert durch 53BP1 L&ouml;schung gelindert werden. Erwachsene Brca1 (Delta 11/Delta 11)53BP1(-/-) manifest konstitutiv hohe genomische Instabilit&auml;t noch Alter relativ normal, mit erstaunlich niedrigen Inzidenz von insgesamt Tumorbildung. Zusammen, deuten diese in-vitro- und in-vivo-Daten die 53BP1 speziell f&uuml;r die Entwicklung der vorzeitigen Altern und Apoptosis induziert durch Brca1-Mangel ben&ouml;tigt. Diese Beobachtungen haben wichtige Implikationen f&uuml;r Brca1-vermittelte Tumorbildung ebenso wie f&uuml;r die molekulare Pathway, die von genomischen Instabilit&auml;t nach organische Alterung.

Selektive Basis f&uuml;r die 53BP1 in die biologische Reaktion auf genomische Instabilit&auml;t von Brca1-Mangel induziert.

Le vie molecolari che conduce da instabilit&agrave; genomica a cellulare senescenza e/o cellule morte rimangono caratterizzate in modo incompleto. Usando fibroblasti embrionali del mouse con danni al DNA costitutivamente aumentato a causa dell&#39;assenza di forma full-length del soppressore tumorale Brca1 (Brca1 (Delta 11/Delta 11)), mostriamo che delezione di p53 proteina obbligatoria 1 (53BP1) selettivit&agrave; abroga senescenza e cellule morte stimolata dalla ridotta attivit&agrave; di Brca1. Inoltre, la letalit&agrave; embrionale indotta dalla mutazione Brca1 possono essere alleviate con la cancellazione di 53BP1. Adulti Brca1 (Delta 11/Delta 11)53BP1(-/-) manifesto costitutivamente alti livelli di instabilit&agrave; genomica, ancora et&agrave; relativamente normalmente, con una sorprendentemente bassa incidenza del complessivo tumorale. Insieme, questi dati in vitro e in vivo suggeriscono che 53BP1 &egrave; specificamente richiesto per lo sviluppo della senescenza precoce e l&#39;apoptosi indotta da carenza di Brca1. Queste osservazioni possono avere implicazioni importanti per la formazione di tumori Brca1-mediata nonch&eacute; per quanto riguarda il percorso molecolare che porta da instabilit&agrave; genomica a invecchiamento organismica.

Un requisito selettivo per 53BP1 nella risposta biologica all&#39;instabilit&agrave; genomica indotta da carenza di Brca1.

&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x304B;&#x3089;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x3084;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6B7B;&#x306B;&#x81F3;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x7D30;&#x9053;&#x306F;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x840C;&#x82BD;&#x671F;&#x306E;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x816B;&#x760D;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC; Brca1 &#x306E;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;&#x306E;&#x5F62;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6052;&#x5E38;&#x5897;&#x52A0; DNA &#x640D;&#x50B7;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F; &#xFF08;Brca1 &#xFF08;&#x30C7;&#x30EB;&#x30BF; 11/&#x30C7;&#x30EB;&#x30BF; 11&#xFF09;)&#x3001;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; 1 &#xFF08;53BP1) &#x524A;&#x9664; p53 &#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x8001;&#x5316;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B; Brca1 &#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x523A;&#x6FC0;&#x3092;&#x653E;&#x68C4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;Brca1 &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x8D77;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x80DA;&#x6027;&#x81F4;&#x6B7B; 53BP1 &#x524A;&#x9664;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30C0;&#x30EB;&#x30C8; Brca1 &#xFF08;11 &#xFF0F; &#x30C7;&#x30EB;&#x30BF;&#x822A;&#x7A7A;&#x30C7;&#x30EB;&#x30BF; 11)53BP1(-/-) &#x306E;&#x30DE;&#x30CB;&#x30D5;&#x30A7;&#x30B9;&#x30C8;&#x6052;&#x5E38;&#x9AD8;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB; &#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306E;&#x307E;&#x3060;&#x5E74;&#x9F62;&#x6BD4;&#x8F03;&#x7684;&#x901A;&#x5E38;&#x306F;&#x5168;&#x4F53;&#x7684;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x9A5A;&#x304F;&#x307B;&#x3069;&#x306E;&#x4F4E;&#x767A;&#x751F;&#x7387;&#x3068;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E; 53BP1 &#x306F;&#x6642;&#x671F;&#x5C1A;&#x65E9;&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x3068; Brca1 &#x306E;&#x6B20;&#x4E4F;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x767A;&#x5C55;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7279;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x89B3;&#x5BDF;&#x306F;&#x3001;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x304B;&#x3089;&#x500B;&#x4F53;&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x306F;&#x3001;Brca1 &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x3068;&#x3063;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x610F;&#x5473;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

53BP1 Brca1 &#x6B20;&#x4E4F;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x751F;&#x4F53;&#x306E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x8981;&#x4EF6;&#x3002;

Genomic &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB178;&#xD654; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xACBD;&#xB85C; &#xBD88;&#xC644;&#xC804; &#xD558; &#xAC8C; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC774; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBBF8; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; Brca1 &#xC5C6;&#xC5B4;&#xC11C; constitutively &#xC99D;&#xAC00; DNA &#xC190;&#xC0C1; (Brca1 (&#xB378;&#xD0C0; 11/&#xB378;&#xD0C0; 11)), &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC0AD;&#xC81C; p53 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1 (53BP1)&#xB97C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD45C;&#xC2DC; &#xC120;&#xD0DD;&#xB3C4; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xB294; &#xB178;&#xD654;&#xC640; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xAC10;&#xC18C; Brca1 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC790;&#xADF9;&#xB41C;. &#xB610;&#xD55C;, Brca1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xBC1C; &#xB41C; &#xBC30;&#xC544; &#xCE58; &#xC0AC; &#xC728; 53BP1 &#xC0AD;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC644;&#xD654; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC131;&#xC778; Brca1 &#xB098; (11/&#xB378;&#xD0C0; &#xB378;&#xD0C0; 11)53BP1(-/-) &#xB9E4;&#xB2C8;&#xD398;&#xC2A4;&#xD2B8; constitutively &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; genomic &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xC544;&#xC9C1;&#xC774; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC804;&#xCCB4; &#xC885;&#xC591; &#xD615;&#xC131;&#xC758; &#xB180;&#xB77C;&#xC6B8; &#xC815;&#xB3C4;&#xB85C; &#xB0AE;&#xC740; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xB960;&#xC73C;&#xB85C;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; 53bp1&#xB294; &#xC870;&#xAE30; &#xB178;&#xD654; &#xBC0F; apoptosis Brca1 &#xACB0;&#xD54D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCE21; organismal &#xB178;&#xD654; genomic &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xACBD;&#xB85C; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; Brca1 &#xC911;&#xC7AC; &#xC885;&#xC591; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC758;&#xBBF8; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Brca1 &#xACB0;&#xD54D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; genomic &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; 53BP1 &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;.

Las v&iacute;as moleculares principales de inestabilidad gen&oacute;mica a muerte celular senescencia o c&eacute;lula siendo incompleto caracterizadas. Usando fibroblastos embrionarios de rat&oacute;n con constitutivamente mayor da&ntilde;o en el ADN debido a la ausencia de la forma de cuerpo entero del supresor de tumores Brca1 (Brca1 (11 Delta/Delta 11)), mostramos que eliminaci&oacute;n de p53 binding protein 1 (53BP1) selectividad abroga la senescencia y muerte celular estimulada por la actividad reducida de Brca1. Adem&aacute;s, la letalidad embrionaria inducida por mutaci&oacute;n Brca1 puede ser aliviada por eliminaci&oacute;n de 53BP1. Adultos Brca1 (Delta 11/Delta 11)53BP1(-/-) manifiestos constitutivamente altos niveles de inestabilidad gen&oacute;mica, todav&iacute;a edad relativa normalidad, con una incidencia sorprendentemente baja de formaci&oacute;n general del tumor. Juntos, estos datos in vitro e in vivo sugieren que 53bp1 es especialmente necesario para el desarrollo de senescencia prematura y apoptosis inducida por deficiencia de Brca1. Estas observaciones pueden tener implicaciones importantes para la formaci&oacute;n del tumor Brca1-mediada, as&iacute; como por el camino molecular que lleva de inestabilidad gen&oacute;mica al envejecimiento del organismo.

Un requisito selectivo para 53BP1 en la respuesta biol&oacute;gica a la inestabilidad gen&oacute;mica inducida por deficiencia de Brca1.

&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684; DNA &#x4FEE;&#x590D;&#x7684;&#x540C;&#x6E90;&#x91CD;&#x7EC4; (HR) &#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x662F;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x643A;&#x5E26; Brca1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; Brca1 &#x7F3A;&#x9677;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684; DNA &#x65AD;&#x88C2;&#x95ED;&#x5408;&#x52A0;&#x5165;&#x590D;&#x6742;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x91CD;&#x6392;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x533A;&#x6BB5;&#x7ED3;&#x675F;&#x52A0;&#x5165; &#xFF08;NHEJ&#xFF09; &#x56E0;&#x7D20; 53BP1 &#x548C; DNA &#x8FDE;&#x63A5;&#x9176; 4&#x3002;&#x635F;&#x5931; 53BP1 &#x7F13;&#x89E3;&#x8FC7;&#x654F;&#x75C7; Brca1 &#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5411;&#x6CE2;&#x5170;&#x6291;&#x5236;&#x5E76;&#x8FD8;&#x539F;&#x65E0;&#x9519;&#x8BEF;&#x4FEE;&#x590D;&#x7684;&#x5B66;&#x65F6;&#x673A;&#x68B0;&#x5316;&#x3001; 53BP1 &#x5220;&#x9664;&#x4FC3;&#x8FDB; DNA &#x65AD;&#x5934;&#x4E3A; HR &#x751F;&#x4EA7;&#x4E3B;&#x7BA1; recombinogenic &#x5355;&#x94FE; DNA &#x7684; ATM &#x4F9D;&#x8D56;&#x52A0;&#x5DE5;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;Lig4 &#x7F3A;&#x4E0D;&#x6551;&#x4E0D;&#x4E86; HR &#x7F3A;&#x9677; Brca1 &#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x53EF;&#x9632;&#x6B62;&#x52A0;&#x5165;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x91CD;&#x6392;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x5355;&#x4F53;&#x7B26;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8BF4;&#x660E; HR &#x548C; NHEJ &#x7ADE;&#x4E89;&#x6765;&#x5904;&#x7406; DNA &#x65AD;&#x88C2;&#x7684; DNA &#x590D;&#x5236;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x4EA7;&#x751F;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8DEF;&#x5F84;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5E73;&#x8861;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x88AB;&#x5229;&#x7528;&#x6765;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x5730;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6216;&#x6740;&#x6B7B;&#x7A9D;&#x85CF; Brca1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

53BP1 &#x901A;&#x8FC7;&#x963B;&#x6B62; DNA &#x65AD;&#x88C2;&#x5207;&#x9664;&#x6291;&#x5236; Brca1 &#x7F3A;&#x9677;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x7684;&#x540C;&#x6E90;&#x91CD;&#x7EC4;&#x3002;

Defective DNA repair by homologous recombination (HR) is thought to be a major contributor to tumorigenesis in individuals carrying Brca1 mutations. Here, we show that DNA breaks in Brca1-deficient cells are aberrantly joined into complex chromosome rearrangements by a process dependent on the nonhomologous end-joining (NHEJ) factors 53BP1 and DNA ligase 4. Loss of 53BP1 alleviates hypersensitivity of Brca1 mutant cells to PARP inhibition and restores error-free repair by HR. Mechanistically, 53BP1 deletion promotes ATM-dependent processing of broken DNA ends to produce recombinogenic single-stranded DNA competent for HR. In contrast, Lig4 deficiency does not rescue the HR defect in Brca1 mutant cells but prevents the joining of chromatid breaks into chromosome rearrangements. Our results illustrate that HR and NHEJ compete to process DNA breaks that arise during DNA replication and that shifting the balance between these pathways can be exploited to selectively protect or kill cells harboring Brca1 mutations.

53BP1 inhibits homologous recombination in Brca1-deficient cells by blocking resection of DNA breaks.

R&eacute;paration de l&#39;ADN d&eacute;fectueuse par recombinaison homologue (HR) est consid&eacute;r&eacute;e comme un facteur majeur de la tumorigen&egrave;se chez les personnes porteuses de mutations Brca1. Ici, nous montrons que les cassures de l&#39;ADN dans les cellules d&eacute;ficientes en Brca1 sont Unis aberrantly dans les r&eacute;arrangements chromosomiques complexes par un processus d&eacute;pendant du non-homologues fin-joining (NHEJ) facteurs 53BP1 et DNA ligase 4. Perte de 53BP1 att&eacute;nue l&#39;hypersensibilit&eacute; du Brca1 cellules mutantes &agrave; l&#39;inhibition de PARP et restaure la r&eacute;paration sans erreur par HR. m&eacute;caniste, favorise la suppression 53BP1 ATM-d&eacute;pendant de traitement des extr&eacute;mit&eacute;s bris&eacute;es de l&#39;ADN pour produire recombinog&eacute;nique ADN monocat&eacute;naire comp&eacute;tente pour les RH. En revanche, une carence en Lig4 ne pas sauver le d&eacute;faut HR dans les cellules mutantes Brca1 mais emp&ecirc;che l&#39;assemblage des sauts de chromatides soeurs dans les r&eacute;arrangements chromosomiques. Nos r&eacute;sultats montrent que les RH et NHEJ concurrence pour traiter des cassures de l&#39;ADN qui se posent au cours de la r&eacute;plication de l&#39;ADN et que le r&eacute;&eacute;quilibrage entre ces voies peut &ecirc;tre exploit&eacute;e pour prot&eacute;ger s&eacute;lectivement ou de tuer les cellules contenant des mutations Brca1.

53BP1 inhibe la recombinaison homologue dans les cellules d&eacute;ficientes en Brca1 en bloquant la r&eacute;section des cassures de l&#39;ADN.

Defekte DNA-Reparatur durch homologe Rekombination (HR) gilt als wichtiger Beitrag zur Tumorentstehung bei Personen mit Brca1-Mutationen. Hier zeigen wir, dass DNA-Br&uuml;che in Brca1-defizienten Zellen abnorm in komplexen Chromosome Rearrangements durch einen anderen Prozess h&auml;ngt von der nonhomologous Ende verbinden (NHEJ) Faktoren 53BP1 und DNA-Ligase 4 verkn&uuml;pft sind. Verlust des 53BP1 lindert &Uuml;berempfindlichkeit der Brca1 Mutantenzellen zu PARP-Hemmung und fehlerfreie Reparatur durch HR. mechanistisch wiederherstellt, 53BP1 L&ouml;schung f&ouml;rdert ATM-abh&auml;ngige Verarbeitung von gebrochenen DNA-Enden Recombinogenic einzeln-angeschwemmte DNA zust&auml;ndige f&uuml;r HR zu produzieren. Dagegen Lig4-Mangel die HR-Defekt im Brca1 mutierten Zellen nicht retten, sondern verhindert, dass die B&uuml;ndelung der Chromatide Br&uuml;che in Chromosomen-Rearrangements. Unsere Ergebnisse zeigen, dass HR und NHEJ konkurrieren, DNA-Br&uuml;che entstehen w&auml;hrend der DNA-Replikation und die Verschiebung des Gleichgewichts zwischen diesen Bahnen k&ouml;nnen ausgenutzt werden, zu selektiv zu sch&uuml;tzen oder zu t&ouml;ten Zellen beherbergen Brca1-Mutationen zu verarbeiten.

53BP1 hemmt homologe Rekombination in Brca1-defizienten Zellen durch die Blockade Resektion von DNA-Br&uuml;chen.

Riparazione del DNA difettoso di ricombinazione omologa (HR) &egrave; pensato per essere un contributore importante al tumorigenesis in individui che trasportano le mutazioni Brca1. Qui, ci mostra che interruzioni di DNA nelle cellule carenti Brca1 modo anomalo sono uniti in riorganizzazioni cromosomiche complesse da un processo dipendente sulla fine unirsi nonhomologous (NHEJ) fattori 53BP1 e DNA ligasi 4. Perdita di 53BP1 allevia ipersensibilit&agrave; delle cellule mutanti Brca1 per inibizione di PARP e ripristina riparazione esente da HR meccanicistico, 53BP1 eliminazione promuove elaborazione ATM-dipendente delle estremit&agrave; del DNA rotta per produrre recombinogenic single-stranded DNA competente per HR. Al contrario, Lig4 deficit non salvare il difetto HR in Brca1 mutante cellule ma impedisce l&#39;adesione di rotture cromatidiche in riorganizzazioni cromosomiche. I nostri risultati dimostrano che HR e NHEJ competere a rotture del DNA che si presentano durante la replicazione del DNA e che spostando l&#39;equilibrio tra questi percorsi possono essere sfruttate per proteggere selettivamente o per uccidere le cellule harboring Brca1 mutazioni di processo.

53BP1 inibisce la ricombinazione omologa in cellule carenti Brca1 bloccando la resezione delle rotture del DNA.

&#x76F8;&#x540C;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048; (HR) &#x306B;&#x3088;&#x308B; DNA &#x4FEE;&#x5FA9;&#x306B;&#x6B20;&#x9665;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x767A;&#x751F;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Brca1 &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x500B;&#x4EBA;&#x3078;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;DNA &#x5207;&#x65AD; Brca1 &#x6B20;&#x640D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7570;&#x5E38;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x8A9E;&#x9806;&#x63DB;&#x3048;&#x306B;&#x975E;&#x76F8;&#x540C;&#x6027;&#x672B;&#x7AEF;&#x7D50;&#x5408; (NHEJ) &#x8981;&#x56E0; 53BP1 &#x3068; DNA &#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC; 4 &#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7D50;&#x5408;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;53BP1 &#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x3001;PARP &#x963B;&#x5BB3; Brca1 &#x5909;&#x7570;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904E;&#x654F;&#x6027;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;&#x30A8;&#x30E9;&#x30FC;&#x7121;&#x6599;&#x4FEE;&#x7406;&#x6642;&#x9593;&#x6A5F;&#x68B0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5FA9;&#x5143;&#x3001;53BP1 &#x524A;&#x9664; HR &#x306E;&#x4E3B;&#x52D9; recombinogenic &#x5358;&#x4E00;&#x5EA7;&#x7901;&#x3055;&#x305B;&#x305F; DNA &#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x58CA;&#x308C;&#x305F; DNA &#x306E;&#x4E21;&#x7AEF;&#x306E; ATM &#x4F9D;&#x5B58;&#x51E6;&#x7406;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;Lig4 &#x306E;&#x6B20;&#x4E4F;&#x306F; Brca1 &#x5909;&#x7570;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E; HR &#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x6551;&#x51FA;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x304C;&#x67D3;&#x8272;&#x5206;&#x3051;&#x4F53;&#x6539;&#x306E;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x8A98;&#x767A;&#x306B;&#x53C2;&#x52A0;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x304F;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;HR &#x3068; NHEJ&#x3001;DNA &#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x4E2D;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x30B7;&#x30D5;&#x30C8;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x4FDD;&#x8B77;&#x307E;&#x305F;&#x306F; Brca1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x7570;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6BBA;&#x3059;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5229;&#x7528;&#x3067;&#x304D;&#x308B; DNA &#x5207;&#x65AD;&#x51E6;&#x7406;&#x3059;&#x308B;&#x7AF6;&#x4E89;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

53BP1 Brca1 &#x6B20;&#x640D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306E;&#x76F8;&#x540C;&#x7D44;&#x307F;&#x63DB;&#x3048; DNA &#x5207;&#x65AD;&#x306E;&#x5207;&#x9664;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xB294; DNA&#xB97C; &#xC218;&#xB9AC; &#xB3D9;&#xC885; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; (HR) tumorigenesis Brca1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC6B4;&#xBC18; &#xD558;&#xB294; &#xAC1C;&#xC778;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xD070; &#xAE30;&#xC5EC; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; Brca1 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; DNA &#xBD84;&#xB9AC; &#xACFC;&#xC815; &#xB05D;&#xC5D0; &#xD569;&#xB958; &#xD558;&#xB294; nonhomologous (NHEJ) &#xC694;&#xC778; 53BP1 &#xBC0F; DNA &#xB9AC;&#xAC00; 4&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD558; &#xC5EC; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC7AC;&#xBC30;&#xC5F4;&#xC5D0; aberrantly &#xAC00;&#xC785; &#xB418;&#xC5B4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. 53Bp1&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; PARP &#xC800;&#xD574; Brca1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xACFC;&#xBBFC;&#xC131;&#xC744; &#xC644;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xC624;&#xB958; &#xC5C6;&#xC774; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xC2DC;&#xAC04; Mechanistically&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCF5;&#xC6D0;, 53BP1 &#xC0AD;&#xC81C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xAE68;&#xC9C4;&#xB41C; DNA &#xB05D; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; recombinogenic &#xB2E8;&#xC77C; &#xAC00;&#xB2E5; DNA &#xC720;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC758; ATM &#xC885;&#xC18D; &#xCC98;&#xB9AC;. &#xBC18;&#xBA74;, Lig4 &#xACB0;&#xD54D; Brca1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; HR &#xACB0;&#xD568;&#xC744; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; chromatid &#xB098;&#xB204;&#xAE30; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC7AC;&#xBC30;&#xC5F4;&#xC5D0; &#xD569;&#xB958; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; HR &#xBC0F; NHEJ &#xACBD;&#xC7C1; DNA &#xBD84;&#xB9AC;&#xB294; DNA &#xBCF5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558; &#xACE0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; &#xC740;&#xB2C9; Brca1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC8FD; &#xC77C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACBD;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xADE0;&#xD615;&#xC744; &#xC774;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

53BP1 DNA &#xD734;&#xC2DD;&#xC758; &#xC808;&#xC81C;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558; &#xC5EC; Brca1 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3D9;&#xC885; &#xC7AC;&#xACB0;&#xD569;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

Reparaci&oacute;n defectuosa del ADN por recombinaci&oacute;n hom&oacute;loga (HR) se cree que contribuye de manera importante a la tumorig&eacute;nesis en individuos que portan mutaciones de Brca1. A continuaci&oacute;n, os mostramos que roturas del ADN en c&eacute;lulas deficientes de Brca1 aberrantemente se han unido en los cambios complejos del cromosoma por un proceso dependiente de la nonhomologous end joining (NHEJ) factores 53BP1 y ADN ligasa 4. P&eacute;rdida de 53BP1 alivia la hipersensibilidad de las c&eacute;lulas mutantes Brca1 a la inhibici&oacute;n de la PARP y restaura la reparaci&oacute;n de errores por h. mecan&iacute;sticamente, promueve la eliminaci&oacute;n 53BP1 procesamiento ATM-dependiente de extremos quebrados del ADN para producir ADN de cadena simple de recombinogenic competente para HR. Por el contrario, deficiencia de Lig4 no rescatar el defecto de HR en c&eacute;lulas mutantes Brca1 pero previene la Uni&oacute;n de roturas de crom&aacute;tidas hermanas en los cambios del cromosoma. Nuestros resultados muestran que HR y NHEJ compiten para procesar roturas del ADN que ocurren durante la replicaci&oacute;n del ADN y que cambiando el equilibrio entre estas v&iacute;as pueden ser aprovechados selectivamente proteger o destruir las c&eacute;lulas que las mutaciones de Brca1.

53BP1 inhibe la recombinaci&oacute;n hom&oacute;loga en c&eacute;lulas deficientes de Brca1 bloqueando resecci&oacute;n de roturas del ADN.

The proper choice of repair pathway is critical to tolerating various types of DNA damage. In a recent issue of Molecular Cell, Adamo et al. (2010), along with a second report (Pace et al., 2010), describe how the Fanconi anemia (FA) pathway is involved in preventing aberrant DNA repair. These studies suggest a potentially significant new opportunity for the treatment of FA.

Dangerous liaisons: Fanconi anemia and toxic nonhomologous end joining in DNA crosslink repair.

53BP1 is a DNA damage protein that forms phosphorylated H2AX (γ-H2AX) dependent foci in a 1 Mb region surrounding DNA double-strand breaks (DSBs). In addition, 53BP1 promotes genomic stability by regulating the metabolism of DNA ends. We have compared the joining rates of paired DSBs separated by 1.2 kb to 27 Mb on chromosome 12 in the presence or absence of 53BP1. 53BP1 facilitates joining of intrachromosomal DSBs but only at distances corresponding to γ-H2AX spreading. In contrast, DNA end protection by 53BP1 is distance independent. Furthermore, analysis of 53BP1 mutants shows that chromatin association, oligomerization, and N-terminal ATM phosphorylation are all required for DNA end protection and joining as measured by immunoglobulin class switch recombination. These data elucidate the molecular events that are required for 53BP1 to maintain genomic stability and point to a model wherein 53BP1 and H2AX cooperate to repress resection of DSBs.

Regulation of DNA end joining, resection, and immunoglobulin class switch recombination by 53BP1.

Brca1 is required for DNA repair by homologous recombination (HR) and normal embryonic development. Here we report that deletion of the DNA damage response factor 53BP1 overcomes embryonic lethality in Brca1-nullizygous mice and rescues HR deficiency, as measured by hypersensitivity to polyADP-ribose polymerase (PARP) inhibition. However, Brca1,53BP1 double-deficient cells are hypersensitive to DNA interstrand crosslinks (ICLs), indicating that BRCA1 has an additional role in DNA crosslink repair that is distinct from HR. Disruption of the nonhomologous end-joining (NHEJ) factor, Ku, promotes DNA repair in Brca1-deficient cells; however deletion of either Ku or 53BP1 exacerbates genomic instability in cells lacking FANCD2, a mediator of the Fanconi anemia pathway for ICL repair. BRCA1 therefore has two separate roles in ICL repair that can be modulated by manipulating NHEJ, whereas FANCD2 provides a key activity that cannot be bypassed by ablation of 53BP1 or Ku.

BRCA1 functions independently of homologous recombination in DNA interstrand crosslink repair.

Fusion genes that are caused by chromosome translocations have been recognized for several decades as drivers of deregulated cell growth in certain types of cancer. In recent years, oncogenic fusion genes have been found in many haematological and solid tumours, demonstrating that translocations are a common cause of malignancy. Sequencing approaches have now confirmed that numerous, non-clonal translocations are a typical feature of cancer cells. These chromosome rearrangements are often highly complex and contain DNA sequence from multiple genomic sites. The factors and pathways that promote translocations are becoming clearer, with non-homologous end-joining implicated as a key source of genomic rearrangements.

Samuel F. Bunting

Department of Molecular Biology and Biochemistry

Rutgers, the State University of New Jersey

Rapid Analysis of Chromosome Aberrations in Mouse B Lymphocytes by PNA-FISH

Samuel F. Bunting

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Rutgers, the State University of New Jersey

Rapid Analysis of Chromosome Aberrations in Mouse B Lymphocytes by PNA-FISH

Department of Molecular Biology and Biochemistry