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Assessment of Social Interaction Behaviors

Social interactions are a fundamental and adaptive component of the biology of numerous species. Social recognition is critical for the structure and ...

Mount Sinai Hospital

&#x7CD6;&#x539F;&#x5408;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;-3 (GSK-3&#xFF09; &#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x662F;&#x6CBB;&#x7597;&#x673A;&#x7406;&#x7684;&#x51E0;&#x79CD;&#x5FC3;&#x5883;&#x7A33;&#x5B9A;&#x5242; &#xFF1B; &#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x529F;&#x80FD;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5728;&#x6291;&#x90C1;&#x884C;&#x4E3A;&#x4E2D;&#x7684; GSK 3 &#x4F5C;&#x7528;&#x5C1A;&#x672A;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC4;&#x4F30; L803-mts&#xFF0C;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x80BD;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x6297;&#x6291;&#x90C1;&#x7684;&#x7597;&#x6548;&#x5728;&#x6291;&#x90C1;&#x75C7;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x9F20;&#x6807;&#x5F3A;&#x8FEB;&#x6E38;&#x6CF3;&#x6D4B;&#x8BD5; &#xFF08;FST&#xFF09;&#x3002;

&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x7CD6;&#x539F;&#x5408;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;-3 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x548C;&#x53CA;&#x5176;&#x5BF9;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6D77;&#x9A6C;&#x8FDE;&#x73AF;&#x5FEB;&#x901F;&#x6291;&#x90C1;&#x6837;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;

Inhibition of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) is thought to be a key feature in the therapeutic mechanism of several mood stabilizers; however, the role of GSK-3 in depressive behavior has not been determined. In these studies, we evaluated the antidepressive effect of L803-mts, a novel GSK-3 peptide inhibitor, in an animal model of depression, the mouse forced swimming test (FST).

Rapid antidepressive-like activity of specific glycogen synthase kinase-3 inhibitor and its effect on beta-catenin in mouse hippocampus.

L&#39;inhibition de la glycog&egrave;ne synthase kinase-3 (GSK-3) est consid&eacute;r&eacute;e comme un &eacute;l&eacute;ment cl&eacute; dans le m&eacute;canisme th&eacute;rapeutique de plusieurs stabilisateurs de l&#39;humeur ; Toutefois, le r&ocirc;le de GSK-3 dans le comportement d&eacute;pressif n&#39;a pas &eacute;t&eacute; d&eacute;termin&eacute;. Dans ces &eacute;tudes, nous avons &eacute;valu&eacute; les effets antid&eacute;presseurs de L803-mts, un nouvel inhibiteur de GSK-3 peptides, dans un mod&egrave;le animal de la d&eacute;pression, la souris a forc&eacute; le test de natation (FST).

Rapide antid&eacute;presseur-activit&eacute; de l&#39;inhibiteur sp&eacute;cifique de glycog&egrave;ne synthase kinase-3 et son effet sur la beta-cat&eacute;nine dans l&#39;hippocampe de souris.

Schnelle antidepressive-&#xE4;hnliche Aktivit&#xE4;t bestimmter Glykogen Synthase Kinase-3-Inhibitor und seine Wirkung auf Beta-Catenin im Hippocampus der Maus.

L&#39;inibizione della glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3) &egrave; pensato per essere una caratteristica fondamentale nel meccanismo terapeutico di diversi stabilizzanti dell&#39;umore; Tuttavia, il ruolo di GSK-3 in comportamento depressivo non &egrave; stato determinato. In questi studi, abbiamo valutato l&#39;effetto antidepressive di L803-mts, un inibitore del romanzo del peptide GSK-3, in un modello animale di depressione, il mouse costretto test di nuoto (FST).

Rapida attivit&agrave; simil-antidepressiva dell&#39;inibitore di specifiche glicogeno sintasi chinasi-3 ed il relativo effetto su beta-catenina nel hippocampus del mouse.

&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x30B7;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 3 (GSK 3&#xFF09; &#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x6C17;&#x5206;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5264;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x7684;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x6291;&#x3046;&#x3064;&#x306E;&#x884C;&#x52D5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; GSK 3 &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F; GSK 3 &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x963B;&#x5BB3;&#x3001;L803 mts &#x306E;&#x6297;&#x3046;&#x3064;&#x52B9;&#x679C;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3046;&#x3064;&#x75C5;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5F37;&#x5236;&#x6C34;&#x6CF3;&#x8A66;&#x9A13; (FST)&#x3002;

&#x6025;&#x901F;&#x306A; antidepressive &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20; 3 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x3002;

Glycogen synthase &#xB2C8;-3 (GSK-3)&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC815;&#xCDE8; &#xC548;&#xC815;&#xC81C;;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xD575;&#xC2EC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC774; &#xB420; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC6B0;&#xC6B8;&#xD55C; &#xD589;&#xB3D9;&#xC5D0; GSK-3&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xACB0;&#xC815; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC18C;&#xC124; GSK 3 &#xD3A9;&#xD0C0;&#xC774;&#xB4DC; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; L803 mts antidepressive &#xD6A8;&#xACFC; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xAC15;&#xC81C; &#xC218;&#xC601; &#xC2DC;&#xD5D8; (FST).

&#xD2B9;&#xC815; glycogen synthase &#xB2C8;-3 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD574; &#xB9C8;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC758; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; antidepressive &#xAC19;&#xC740; &#xD65C;&#xB3D9;.

Inhibici&oacute;n de la gluc&oacute;geno sintasa quinasa-3 (GSK-3) se cree que es una caracter&iacute;stica clave en el mecanismo terap&eacute;utico de varios estabilizadores del &aacute;nimo; sin embargo, el papel de GSK-3 en comportamiento depresivo no ha sido determinado. En estos estudios, se evalu&oacute; el efecto antidepresivo de L803-mts, un nuevo inhibidor de p&eacute;ptido de GSK-3, en un modelo animal de la depresi&oacute;n, el rat&oacute;n oblig&oacute; a prueba de nataci&oacute;n (FST).

R&aacute;pida antidepresivo-como actividad del inhibidor de espec&iacute;fico de la gluc&oacute;geno sintasa quinasa-3 y su efecto sobre la beta-catenina en el hipocampo de rat&oacute;n.

&#x9502;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x77E5;&#x7684;&#x5FC3;&#x5883;&#x7A33;&#x5B9A;&#x5242;&#x5E38;&#x7528;&#x4E8E;&#x6CBB;&#x7597;&#x53CC;&#x76F8;&#x60C5;&#x611F;&#x969C;&#x788D;&#x662F;&#x6709;&#x6548;&#x7CD6;&#x539F;&#x5408;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;-3beta (GSK 3beta) &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;&#x8FD9;&#x5BFC;&#x81F4;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3beta &#x662F;&#x76F4;&#x63A5;&#x6291;&#x5236;&#x9502;&#x4F53;&#x5185;&#x76EE;&#x6807;&#x7684;&#x60F3;&#x6CD5;&#x3002;&#x9502;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x5F31;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3beta (IC50 = 2 &#x6BEB;&#x7C73;&#xFF09;&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63A8;&#x6D4B;&#x5B83;&#x901A;&#x8FC7;&#x95F4;&#x63A5;&#xFF0C;&#x4F46;&#x672A;&#x77E5;&#xFF0C;&#x673A;&#x5236;&#x6291;&#x5236;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3beta&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x9502;&#x589E;&#x52A0;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;-9 &#xFF08;Ser-9)&#xFF0C;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B;-3beta&#xFF0C;&#x5173;&#x952E;&#x6291;&#x5236;&#x7AD9;&#x70B9;&#x5728;&#x4EBA;&#x80DA;&#x80CE;&#x80BE; 293 &#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; PC12 &#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; C (PKC) &#x6291;&#x5236;&#x5242; GF109203X &#x548C; Ro31-8425&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA; GO6976&#xFF0C;&#x6709;&#x6548;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x5BF9;&#x5E38;&#x89C4; PKC &#x4E9A;&#x578B; (cPKC)&#x3002;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x4E00;&#x81F4;&#xFF0C;&#x9502; PKC alpha &#x6D3B;&#x52A8;&#x589E;&#x52A0;&#x5927;&#x7EA6;&#x5206;&#x4E3A;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x884C;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A; PI3 &#x6FC0;&#x9176;&#x662F; cPKC &#x6F5C;&#x5728;&#x4E0A;&#x6E38;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#xFF0C;&#x5176;&#x7531;&#x6E25;&#x6F2B;&#x9752;&#x9709;&#x7D20;&#x6216; LY294002 &#x6291;&#x5236;&#x4E5F;&#x53D6;&#x6D88;&#x9502;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3beta &#x5728;&#x4EBA;&#x80DA;&#x80CE;&#x80BE; 293 &#x548C; PC12 &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x9502;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x6FC0;&#x6D3B; PKB&#xFF0C;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5176;&#x6D3B;&#x52A8;&#x5E76;&#x4E0D;&#x662F;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x4ECB;&#x8D28;&#x7684;&#x808C;&#x9187;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x4E5F;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3beta &#x7684;&#x81EA;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x4FA7;&#x8111;&#x5BA4;&#x6CE8;&#x5C04;&#x9502;&#x589E;&#x52A0;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3beta Ser 9 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x548C;&#x589E;&#x5F3A; PKC &alpha; &#x6D3B;&#x6027; 1.8-fold &#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6D77;&#x9A6C;&#xFF0C;&#x786E;&#x8BA4;&#x8FD9;&#x79CD;&#x9502;&#x53CD;&#x5E94;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x51FA;&#x4E86;&#x65B0;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x7531;&#x54EA;&#x4E9B;&#x9502;&#x95F4;&#x63A5;&#x6291;&#x5236;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3beta &#x901A;&#x8FC7;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187;-3 &#x6FC0;&#x9176;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6FC0;&#x6D3B; PKC alpha&#x3002;

&#x4ECB;&#x5BFC;&#x9502;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x7CD6;&#x539F;&#x5408;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;-3beta &#x6D89;&#x53CA; PI3 &#x6FC0;&#x9176;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; C-&#x963F;&#x5C14;&#x6CD5;&#x3002;

Lithium, a known mood-stabilizer frequently used in treatment of bipolar disorders, is an effective glycogen synthase kinase-3beta (GSK-3beta) inhibitor. This led to the idea that GSK-3beta is an in vivo target directly inhibited by lithium. As lithium is a weak in vitro inhibitor of GSK-3beta (IC50=2 mM), however, we speculated that it inhibits GSK-3beta via an indirect, yet unknown, mechanism. The present studies show that lithium increased the phosphorylation of a key inhibitory site of GSK-3beta, serine-9 (Ser-9), in HEK293 cells and in PC12 cells. This phosphorylation was significantly reduced by protein kinase C (PKC) inhibitors GF109203X and Ro31-8425, as well as GO6976, an effective inhibitor toward conventional PKC isoforms (cPKC). Consistent with these results, lithium increased PKC-alpha activity approximately twofold in both cell lines. Because PI3 kinase is a potential upstream regulator of cPKC, its inhibition by wortmannin or LY294002 also abolished the lithium-induced serine phosphorylation of GSK-3beta in HEK293 and PC12 cells. Moreover, lithium did not activate PKB, and in addition, its activity was not dependent on the presence of medium inositol nor did it affect the autophosphorylation activity of GSK-3beta. Finally, intracerebroventricular injection of lithium increased GSK-3beta Ser-9 phosphorylation and enhanced PKC-alpha activity 1.8-fold in mouse hippocampus, confirming this lithium response in vivo. Our studies propose a new mechanism by which lithium indirectly inhibits GSK-3beta via phosphatidylinositol 3 kinase- dependent activation of PKC-alpha.

Lithium-mediated phosphorylation of glycogen synthase kinase-3beta involves PI3 kinase-dependent activation of protein kinase C-alpha.

Lithium, connu-stabilisateur de l&#39;humeur fr&eacute;quemment utilis&eacute; dans le traitement des troubles bipolaires, est un inhibiteur de kinase-3beta (GSK-3beta) efficace de glycog&egrave;ne synthase. Cela a conduit &agrave; l&#39;id&eacute;e que GSK-3beta est une cible in vivo directement inhib&eacute;e par le lithium. Comme le lithium est un faible inhibiteur in vitro de GSK-3beta (IC50 = 2 mM), cependant, nous avons suppos&eacute; qu&#39;il inhibe GSK-3beta via un m&eacute;canisme indirect, encore inconnu,. Les &eacute;tudes actuelles montrent que le lithium augmente la phosphorylation d&#39;un site cl&eacute; inhibiteur de GSK-3beta, s&eacute;rine-9 (Ser-9), dans les cellules HEK293 et dans les cellules PC12. Cette phosphorylation est significativement r&eacute;duite par la prot&eacute;ine kinase C (PKC) GF109203X et Ro31-8425, ainsi que GO6976, un inhibiteur efficace vers les isoformes de PKC conventionnelles (cPKC). Conform&eacute;ment &agrave; ces r&eacute;sultats, au lithium a augment&eacute; l&#39;activit&eacute; de la PKC-alpha environ deux fois dans les deux lign&eacute;es cellulaires. PI3 kinase &eacute;tant un potentiel r&eacute;gulateur en amont des cPKC, son inhibition par wortmannin ou LY294002 a aussi aboli la phosphorylation de la s&eacute;rine induite par le lithium de GSK-3beta dans les cellules HEK293 et PC12. En outre, au lithium ne s&#39;est pas d&eacute;clench&eacute;e PKB et en outre, son activit&eacute; n&#39;&eacute;tait pas d&eacute;pendante de la pr&eacute;sence d&#39;inositol moyen ni il affecte l&#39;activit&eacute; de l&#39;autophosphorylation de GSK-3beta. Enfin, une injection intrac&eacute;r&eacute;broventriculaire de lithium accrue de phosphorylation de GSK-3beta Ser-9 et hippocampe de 1,8 fois la souris en PKC-alpha activit&eacute;, confirmant cette r&eacute;ponse au lithium in vivo. Nos &eacute;tudes proposent un nouveau m&eacute;canisme par lequel lithium indirectement inhibe GSK-3beta via l&#39;activation de la phosphatidylinositol 3 kinase d&eacute;pendante de la PKC-alpha.

Phosphorylation m&eacute;di&eacute;e par le lithium de la glycog&egrave;ne synthase kinase-3beta implique le PI3 kinase d&eacute;pendante activation de la prot&eacute;ine kinase C-alpha.

Lithium-vermittelte Phosphorylierung von Glykogen-Synthase-Kinase-3beta umfasst PI3-Kinase-abh&#xE4;ngige Aktivierung von Proteinkinase C-alpha.

Litio, un noto stabilizzatore dell&#39;umore frequentemente usato nel trattamento dei disturbi bipolari, &egrave; un inibitore di chinasi-3beta (GSK-3beta) efficace glicogeno sintasi. Ci&ograve; ha condotto all&#39;idea che GSK-3 &beta; &egrave; un bersaglio in vivo direttamente inibito da litio. Come il litio &egrave; un debole inibitore in vitro della GSK-3beta (CL50 = 2 mM), tuttavia, abbiamo ipotizzato che inibisce GSK-3beta attraverso un meccanismo indiretto, ancora sconosciuto,. Gli studi attuali mostrano che litio aumentato la fosforilazione di una chiave sito inibitorio di GSK-3beta, Serina-9 (Ser-9), in cellule HEK293 e in cellule PC12. Questa fosforilazione &egrave; stata significativamente ridotta da inibitori della proteina chinasi C (PKC) GF109203X e Ro31-8425, cos&igrave; come GO6976, un inibitore efficacia verso convenzionale isoforme di PKC (cPKC). Coerentemente con questi risultati, litio aumentata attivit&agrave; PKC-alfa circa duplice in entrambe le linee cellulari. Perch&eacute; PI3 chinasi &egrave; un potenziale erogatore a Monte di cPKC, l&#39;inibizione di wortmannin o LY294002 abol&igrave; anche la fosforilazione della serina litio-indotta di GSK-3beta nelle cellule HEK293 e PC12. Inoltre, litio ha fatto non attiva PKB e inoltre, sua attivit&agrave; non era dipendente dalla presenza di inositolo medio n&eacute; possono influenzare l&#39;attivit&agrave; di autophosphorylation di GSK-3 &beta;. Infine, intracerebroventricular iniezione di litio aumentata fosforilazione di GSK-3beta Ser-9 ed enhanced ippocampo di 1.8-fold mouse in attivit&agrave; PKC-alfa, che conferma questa risposta al litio in vivo. I nostri studi propongono un nuovo meccanismo da cui litio indirettamente inibisce GSK-3beta tramite attivazione della chinasi dipendente fosfatidilinositolo 3 di PKC-alfa.

Litio-mediata la fosforilazione della glicogeno sintasi chinasi-3beta comporta la attivazione di PI3 chinasi-dipendente della chinasi di proteina C-alfa.

&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x3001;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x53CC;&#x6975;&#x6027;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x65E2;&#x77E5;&#x306E;&#x6C17;&#x5206;&#x5B89;&#x5B9A;&#x52B9;&#x679C;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 3 &beta; (GSK 3 &beta;) &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F; GSK 3 &beta; &#x76F4;&#x63A5;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6291;&#x5236;&#x306F; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x8003;&#x3048;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0; GSK 3 &beta; &#x306E;&#x5F31;&#x3044; in vitro &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066; &#xFF08;IC50 = 2 mM)&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x9593;&#x63A5;&#x7684;&#x3001;&#x672A;&#x77E5;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x305D;&#x308C; GSK 3 &beta; &#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x63A8;&#x6E2C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x304C;&#x30AD;&#x30FC;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306E;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;-9 &#xFF08;Ser-9&#xFF09;&#x3001;GSK 3 &beta; &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068; PC12 &#x7D30;&#x80DE; HEK293 &#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; C (PKC) &#x963B;&#x5BB3;&#x5264; GO6976&#x3001;&#x5F93;&#x6765;&#x306E; PKC &#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0; (cPKC) &#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x305F;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B; GF109203X &#x3068; Ro31-8425&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x306E; PKC &alpha; &#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x7D04; 2 &#x500D;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x884C;&#x3002;PI3 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; cPKC &#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x306E;&#x4E0A;&#x6D41;&#x306E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3067;&#x3059;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x30EF;&#x30EB;&#x30C8;&#x30DE;&#x30CB;&#x30F3;&#x307E;&#x305F;&#x306F; LY294002 &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x307E;&#x305F; GSK-3 &beta; HEK293 &#x3068; PC12 &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x8A98;&#x8D77;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0; PKB&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3068;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x4E2D;&#x306E;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3001;&#x307E;&#x305F; GSK 3 &beta; &#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x306E;&#x8133;&#x5BA4;&#x5185;&#x6CE8;&#x5165; GSK 3 &beta; Ser-9 &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3001;PKC &alpha; &#x6D3B;&#x52D5; 1.8-fold &#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x6D77;&#x99AC;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x3069;&#x306E;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x76F4;&#x63A5; PKC &alpha; &#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB; 3 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066; GSK 3 &beta; &#x963B;&#x5BB3;&#x3002;

&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 3 &beta; &#x306E; PI3 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; C &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB9AC;&#xD2AC;, &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xAE30;&#xBD84; &#xC548;&#xC815;&#xAE30; &#xC591;&#xADF9;&#xC131; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC790;&#xC8FC; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xB294; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; glycogen synthase &#xB2C8; 3beta (GSK-3beta) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xC544;&#xC774;&#xB514;&#xC5B4; GSK 3beta &#xB9AC;&#xD2AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574; &#xC9C1;&#xC811; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300;&#xC0C1;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xB9AC;&#xD2AC;&#xC740; GSK-3beta&#xC758; &#xC57D;&#xD55C; &#xCCB4; &#xC678; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; (IC50 = 2 m m),, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xAC04;&#xC811;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC544;&#xC9C1; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C0;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740;, &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; GSK 3beta &#xC5B5;&#xC81C; &#xCD94;&#xCE21; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xB9AC;&#xD2AC; HEK293 &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; PC12 &#xC138;&#xD3EC; GSK-3beta, &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0;-9 (Ser-9)&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xAE08;&#xC9C0; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; C (PKC) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; GF109203X Ro31-8425, &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; GO6976, &#xAE30;&#xC874;&#xC758; PKC isoforms (cPKC)&#xB97C; &#xD5A5;&#xD574; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB85C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;, &#xB9AC;&#xD2AC; PKC &#xC54C;&#xD30C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC99D;&#xAC00; &#xB450; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC57D; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC774;&#xB2E4;. PI3 kinase Cpkc&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; wortmannin &#xB610;&#xB294; ly294002&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADF8; &#xC5B5;&#xC81C; HEK293 PC12 &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; GSK-3beta&#xC758; &#xB9AC;&#xD2AC;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xD3D0;&#xC9C0;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB9AC;&#xD2AC; PKB, &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB610;&#xD55C; &#xADF8; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC911;&#xAC04; &#xC774;&#xB178; &#xC2DC; &#xD1A8;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD588;&#xB2E4;&#xB3C4; GSK-3beta&#xC758; autophosphorylation &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xB9AC;&#xD2AC;&#xC758; intracerebroventricular &#xC8FC;&#xC785; GSK 3beta Ser-9 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC0F; PKC-&#xC54C;&#xD30C; &#xD65C;&#xB3D9; 1.8-fold&#xC5D0; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD574; &#xB9C8;,&#xC774; &#xB9AC;&#xD2AC; &#xC751;&#xB2F5; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xD655;&#xC778;&#xC744; &#xAC15;&#xD654;. &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xB9AC;&#xD2AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC9C1;&#xC811; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xC9C0; GSK 3beta phosphatidylinositol 3 &#xD0A4; &#xC885;&#xC18D; PKC-&#xC54C;&#xD30C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574;.

Glycogen synthase &#xB2C8; 3beta&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xB9AC;&#xD2AC; &#xC911;&#xC7AC; PI3 kinase &#xC885;&#xC18D; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; C-&#xC54C;&#xD30C; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Litio, un conocido estabilizador del humor utilizado en el tratamiento del trastorno bipolar, es inhibidor eficaz de la gluc&oacute;geno sintasa quinasa-3beta (GSK-3beta). Esto condujo a la idea que GSK-3beta es un objetivo en vivo directamente inhibido por litio. Como el litio es un inhibidor d&eacute;bil in vitro de GSK-3beta (IC50 = 2 mM), sin embargo, especulamos que inhibe GSK-3beta mediante un mecanismo indirecto, pero desconocido,. Los estudios actuales muestran que el litio aumentado la fosforilaci&oacute;n de un sitio clave de inhibidor de GSK-3beta, serina-9 (Ser-9), en c&eacute;lulas HEK293 y en c&eacute;lulas PC12. Esta fosforilaci&oacute;n se redujo significativamente con inhibidores de prote&iacute;na quinasa C (PKC) GF109203X y Ro31-8425 y GO6976, un inhibidor eficaz hacia isoformas PKC convencional (cPKC). De acuerdo con estos resultados, litio mayor actividad de la PKC-alfa aproximadamente el doble en ambas l&iacute;neas celulares. Porque PI3 quinasa es un potencial regulador de aguas arriba de cPKC, su inhibici&oacute;n por wortmannin o LY294002 hab&iacute;a suprimido tambi&eacute;n la fosforilaci&oacute;n de serina litio-inducido de GSK-3beta en c&eacute;lulas HEK293 y PC12. Por otra parte, litio no activar PKB y adem&aacute;s, su actividad no fue dependiente de la presencia de inositol medio ni afect&oacute; la actividad de autophosphorylation de GSK-3beta. Finalmente, inyecci&oacute;n intracerebroventricular de litio aumenta la fosforilaci&oacute;n de GSK-3beta Ser-9 y hab&iacute;a mejorado hipocampo de 1.8-fold rat&oacute;n en actividad PKC-alfa, confirmando esta respuesta de litio in vivo. Nuestros estudios proponen un nuevo mecanismo por el cual litio indirectamente inhibe GSK-3beta v&iacute;a fosfatidilinositol 3 activaci&oacute;n de la cinasa dependiente de PKC-alfa.

Litio mediada por la fosforilaci&oacute;n de la gluc&oacute;geno sintasa quinasa-3beta implica PI3 quinasa dependiente activaci&oacute;n de la prote&iacute;na quinasa C-alfa.

&#x7CD6;&#x539F;&#x5408;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;-3 (GSK-3&#xFF09; &#x8BA4;&#x771F;&#x53C2;&#x4E0E;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3001; &#x548C;&#x5176;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x53EF;&#x80FD;&#x63D0;&#x51FA;&#x65B0;&#x7597;&#x6CD5;&#x6CBB;&#x7597;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x62B5;&#x6297;&#x548C; 2 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3002;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x88AB;&#x4E3A;&#x4E86;&#x68C0;&#x67E5;&#x7684;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x53CA;&#x7279;&#x5B9A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x957F;&#x671F;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;ob/ob &#x5C0F;&#x9F20;&#x662F;&#x6BCF;&#x5929;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5242;&#x91CF;&#x6CBB;&#x7597; 400 nmol &#x8179;&#x8154;&#xFF09; &#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x80BD;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;L803-mts&#xFF0C;3 &#x4E2A;&#x661F;&#x671F;&#x3002;L803 mts &#x6CBB;&#x7597;&#x964D;&#x4F4E;&#x8840;&#x7CD6;&#x6C34;&#x5E73;&#x3001; &#x6539;&#x5584;&#x7CD6;&#x8010;&#x91CF;&#x548C;&#x963B;&#x6B62;&#x9AD8;&#x8840;&#x7CD6;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x7684;&#x63D0;&#x5347;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;L803 mts &#x5E76;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x4EFB;&#x4F55;&#x8EAB;&#x4F53;&#x91CD;&#x91CF;&#x6216;&#x98DF;&#x54C1;&#x6D88;&#x8D39;&#x548C;&#x6839;&#x636E;&#x75C5;&#x7406;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x548C;&#x8840;&#x6DB2;&#x5316;&#x5B66;&#x5206;&#x6790;&#x6765;&#x5224;&#x65AD;&#x662F;&#x4E0D;&#x662F;&#x6709;&#x6BD2;&#x7684;&#x3002;&#x6839;&#x636E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;L803 mts &#x6291;&#x5236; mRNA &#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x809D;&#x78F7;&#x9178;&#x70EF;&#x7FA7;&#x6FC0;&#x9176; (PEPCK) (50%) &#x548C;&#x809D;&#x7CD6;&#x539F;&#x542B;&#x91CF;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86; 50%&#x3002;&#x53E6;&#x4E00;&#x65B9;&#x9762;&#xFF0C;L803 mts &#x5E76;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6; 6 &#x78F7;&#x9178; (G-6-P) &#x78F7;&#x9178; (G-6-&#x6CD5;&#x5B66;) mRNA &#x6C34;&#x5E73;&#x6216;&#x5176;&#x809D;&#x810F;&#x5185;&#x7684;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x8C03;&#x67E5;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x8D1F;&#x8D23; PEPCK &#x5236;&#x6B62;&#x5728; Ser(133) &#x8868;&#x793A;&#xFF0C;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x53CD;&#x5E94;&#x5143;&#x4EF6;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; (CREB) &#x4E3A;&#x51CF;&#x5C11;&#x663E;&#x8457; L803-mts&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E5F;&#x662F;&#x5728; Ser(129)&#xFF0C;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x6539;&#x53D8;&#x603B; CREB &#x964D;&#x4F4E;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x8FD9;&#x5EFA;&#x8BAE; PEPCK &#x88AB;&#x538B;&#x5236;&#x7684; CREB &#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x6291;&#x5236;&#x706D;&#x6D3B;&#x3002;&#x5728;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#xFF0C;L803 mts &#x6CBB;&#x7597;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x8FD0;&#x8F7D;&#x4F53; 4 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x4E2D;&#x4E0A;&#x8C03;&#x548C;&#x7CD6;&#x539F;&#x542B;&#x91CF;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86; 20%&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x663E;&#x793A;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B;-3 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x957F;&#x671F;&#x6CBB;&#x7597;&#x53EF;&#x63D0;&#x9AD8;&#x8840;&#x7CD6;&#x7A33;&#x6001; ob/ob &#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x8C03;&#x8282;&#x809D; CREB &#x6D3B;&#x6027;&#x548C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x808C;&#x8089;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x8FD0;&#x8F7D;&#x4F53; 4 &#x6F14;&#x793A;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x65B0;&#x578B;&#x7CD6;&#x539F;&#x5408;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;-3 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x957F;&#x671F;&#x6CBB;&#x7597;&#x53EF;&#x6539;&#x5584; ob/ob &#x5C0F;&#x9F20;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x7A33;&#x6001;&#xFF1A; &#x809D;&#x810F;&#x548C;&#x808C;&#x8089;&#x4E2D;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x8868;&#x5F81;&#x3002;

Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) is critically involved in insulin signaling, and its selective inhibition may present a new therapy for treatment of insulin resistance and type 2 diabetes. The current studies were designed to examine the impact of long-term in vivo inhibition of GSK-3 and its effects in the specific tissues. ob/ob mice were treated daily with one dose (400 nmol, i.p.) of a selective GSK-3 peptide inhibitor, L803-mts, for 3 weeks. Treatment with L803-mts reduced blood glucose levels, improved glucose tolerance, and prevented elevation of hyperglycemia with age. However, L803-mts did not affect either body weight or food consumption and was not toxic, as judged by histopathology and blood chemistry analyses. Consistent with these results, L803-mts suppressed mRNA levels of hepatic phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) (50%) and increased hepatic glycogen content by 50%. On the other hand, L803-mts did not affect glucose 6-phosphate (G-6-P) phosphatase (G-6-Pase) mRNA levels or its enzymatic activity in the liver. Investigation for possible mechanisms responsible for PEPCK suppression indicated that phosphorylation of cAMP-responsive element transcription factor (CREB) at Ser(133) was reduced remarkably by L803-mts, which was also associated with reduced phosphorylation at Ser(129) and no change in total CREB. This suggested that PEPCK was suppressed by GSK-3 inhibition-mediated inactivation of CREB. In skeletal muscle, treatment with L803-mts led both to up-regulation in GLUT4 expression and to a 20% increase in glycogen content. Our studies show that long-term treatment with GSK-3 inhibitor improves glucose homeostasis in ob/ob mice and demonstrates a novel role of GSK-3 in regulating hepatic CREB activity and expression of muscle GLUT4.

Long-term treatment with novel glycogen synthase kinase-3 inhibitor improves glucose homeostasis in ob/ob mice: molecular characterization in liver and muscle.

Glycog&egrave;ne synthase kinase-3 (GSK-3) est gravement impliqu&eacute; dans la signalisation de l&#39;insuline, et son inhibition s&eacute;lective peut pr&eacute;senter une nouvelle th&eacute;rapie pour le traitement de la r&eacute;sistance &agrave; l&#39;insuline et le diab&egrave;te de type 2. Les &eacute;tudes actuelles ont &eacute;t&eacute; con&ccedil;us pour examiner l&#39;impact de l&#39;inhibition in vivo &agrave; long terme de GSK-3 et ses effets dans les tissus sp&eacute;cifiques. souris ob/ob ont &eacute;t&eacute; trait&eacute;s par jour avec une dose (400 nmol, i.p.) d&#39;un s&eacute;lectif peptide inhibiteur de GSK-3, L803-mts, pendant 3 semaines. Traitement avec L803-mts r&eacute;duit la glyc&eacute;mie, une meilleure tol&eacute;rance au glucose et emp&ecirc;ch&eacute; l&#39;&eacute;l&eacute;vation de l&#39;hyperglyc&eacute;mie avec l&#39;&acirc;ge. Toutefois, L803-mts n&#39;a pas affect&eacute; soit consommation de poids ou de la nourriture du corps et n&#39;&eacute;tait pas toxique, si l&#39;on en juge par les analyses de chimie histopathologie et sang. Conform&eacute;ment &agrave; ces r&eacute;sultats, L803-mts supprim&eacute;e des niveaux d&#39;ARNm de h&eacute;patique phospho&eacute;nolpyruvate carboxykinase (PEPCK) (50 %) et augment&eacute; la teneur en glycog&egrave;ne h&eacute;patique de 50 %. En revanche, L803-mts n&#39;affectent pas les niveaux d&#39;ARNm la phosphatase (G-6-Pase) de glucose 6-phosphate (G-6-P) ou de son activit&eacute; enzymatique dans le foie. Enqu&ecirc;te de possibles m&eacute;canismes de r&eacute;pression de la PEPCK a indiqu&eacute; que la phosphorylation de facteur de transcription de cAMP-responsive element (CREB) &agrave; Ser(133) a &eacute;t&eacute; r&eacute;duite remarquablement par L803-mts, qui a &eacute;galement &eacute;t&eacute; associ&eacute;e &agrave; une phosphorylation r&eacute;duite &agrave; Ser(129) et aucun changement de CREB total. Cela sugg&egrave;re que la PEPCK fut supprim&eacute;e par inactivation de GSK-3 induite par l&#39;inhibition de CREB. Dans le muscle squelettique, le traitement par L803-mts a entra&icirc;n&eacute; tant de r&eacute;gulation dans l&#39;expression de GLUT4 et une augmentation de 20 % de teneur en glycog&egrave;ne. Nos &eacute;tudes montrent que le traitement &agrave; long terme avec l&#39;inhibiteur de GSK-3 am&eacute;liore l&#39;hom&eacute;ostasie du glucose chez les souris ob/ob et montre un nouveau r&ocirc;le de GSK-3 dans la r&eacute;gulation de l&#39;activit&eacute; h&eacute;patique CREB et expression du muscle GLUT4.

Traitement &agrave; long terme avec l&#39;inhibiteur roman glycog&egrave;ne synthase kinase-3 am&eacute;liore l&#39;hom&eacute;ostasie du glucose chez les souris ob/ob : caract&eacute;risation mol&eacute;culaire dans le foie et les muscles.

Glykogen-Synthase Kinase-3 (GSK-3) kritisch f&uuml;r die Signalisierung von Insulin beteiligt ist, und seine selektive Hemmung kann pr&auml;sentieren eine neue Therapie zur Behandlung von Insulinresistenz und Diabetes Typ 2. Die aktuellen Studien wurden entwickelt, um die Auswirkungen der langfristigen in-vivo Hemmung der GSK-3 und ihre Auswirkungen in den spezifischen Geweben zu untersuchen. Ob/Ob M&auml;use wurden t&auml;glich 3 Wochen mit einer Dosis (400 Nmol, i.p.) eine selektive GSK-3-Peptid-Inhibitor, L803-Mts, behandelt. Behandlung mit L803-Mts reduziert Blutzuckerwerte, verbesserte Glukosetoleranz und verhindert Erh&ouml;hung von Hyperglyk&auml;mie mit dem Alter. Jedoch L803-Mts hatte keine Auswirkungen auf die beiden K&ouml;rper Gewicht oder Lebensmittel-Verbrauch und war nicht giftig, wie durch Histopathologie und Blut Chemie Analysen beurteilt. In &Uuml;bereinstimmung mit diesen Ergebnissen, L803-Mts unterdr&uuml;ckt mRNA-Niveaus hepatische Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEPCK) (50 %) und Leber Glykogen Inhalt um 50 % erh&ouml;ht. Auf der anderen Seite hat L803-Mts nicht Glukose-6-Phosphat (G-6-P)-Phosphatase (G-6-Pase)-mRNA-Stufen oder seine enzymatische Aktivit&auml;t in der Leber beeinflusst. Untersuchung f&uuml;r m&ouml;gliche Mechanismen verantwortlich f&uuml;r PEPCK Unterdr&uuml;ckung die Phosphorylierung von Lager-responsive Element Transkriptionsfaktor (CREB) am Ser(133) angezeigt wurde bemerkenswert von L803-Mts, reduziert die war auch reduzierte Phosphorylierung an Ser(129) und keine &Auml;nderung in der gesamten CREB zugeordnet. Dies schlug PEPCK durch GSK-3 Hemmung vermittelt Inaktivierung von CREB unterdr&uuml;ckt wurde. In der Skelettmuskulatur f&uuml;hrte die Behandlung mit L803-Mts bis-Verordnung in den GLUT4 Ausdruck sowohl eine 20 % Zunahme der Glykogen-Inhalt. Unsere Untersuchungen zeigen, dass die Langzeitbehandlung mit GSK-3-Hemmer verbessert die Glukose-Hom&ouml;ostase in Ob/Ob M&auml;use und zeigt eine neuartige Rolle der GSK-3 bei der Regulierung der Leber CREB-Aktivit&auml;t und Ausdruck der Muskel den GLUT4.

Langzeitbehandlung mit neuartigen Glykogen-Synthase Kinase-3-Hemmer verbessert die Glukose-Hom&ouml;ostase in Ob/Ob M&auml;use: molekulare Charakterisierung in Leber und Muskel.

Glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3) criticamente &egrave; coinvolta nella segnalazione di insulina, e la sua inibizione selettiva pu&ograve; presentare una nuova terapia per il trattamento dell&#39;insulino-resistenza e diabete di tipo 2. Gli studi attuali sono stati progettati per esaminare l&#39;impatto a lungo termine inibizione in vivo della GSK-3 e i suoi effetti nei tessuti specifici. topi ob/ob sono stati trattati con una dose (400 nmol, i.p.) di un inibitore selettivo della peptide di GSK-3, L803-mts, al giorno per 3 settimane. Trattamento con L803-mts ridotti livelli di glucosio nel sangue, miglioramento della tolleranza al glucosio e impedito di elevazione di iperglicemia con l&#39;et&agrave;. Tuttavia, L803-mts non alterano o consumo di peso o cibo del corpo e non era tossico, a giudicare dalle analisi chimica istopatologia e sangue. Coerentemente con questi risultati, L803-mts soppresso i livelli di mRNA di epatica fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPCK) (50%) e contenuto di glicogeno epatico &egrave; aumentato del 50%. D&#39;altra parte, L803-mts non ha influito livelli di mRNA di glucosio-6-fosfato (G-6-P) fosfatasi (G-6-Pase) o la sua attivit&agrave; enzimatica nel fegato. Inchiesta per possibili meccanismi responsabili di soppressione PEPCK indicato che la fosforilazione del fattore di trascrizione elemento cAMP-reattivo (CREB) a Ser(133) &egrave; stato ridotto notevolmente da L803-mts, che era anche associato con ridotta fosforilazione a Ser(129) e nessun cambiamento in totale CREB. Questo ha suggerito che PEPCK fu repressa da GSK-3 inibizione mediata inattivazione di CREB. Nel muscolo scheletrico, il trattamento con L803-mts condotto alla up-regolazione di espressione GLUT4 e a un aumento del 20% nel contenuto di glicogeno. I nostri studi dimostrano che il trattamento a lungo termine con inibitore di GSK-3 migliora l&#39;omeostasi del glucosio nei topi ob/ob e dimostra un romanzo ruolo di GSK-3 nella regolazione della attivit&agrave; epatica di CREB ed espressione del muscolo GLUT4.

Trattamento a lungo termine con inibitore del romanzo glicogeno sintasi chinasi 3 migliora l&#39;omeostasi del glucosio nei topi ob/ob: caratterizzazione molecolare in fegato e muscolo.

&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x30B7;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 3 (GSK 3&#xFF09; &#x6279;&#x5224;&#x7684;&#x306B;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x6CBB;&#x7642;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3057;&#x3001;2 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x3068; GSK 3 &#x9577;&#x671F;&#x7684; in vivo &#x3067;&#x963B;&#x5BB3;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x306B;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;ob/ob &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x6BCE;&#x65E5; 1 &#x3064;&#x30BB;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; GSK 3 &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3001;L803 mts &#x306E;&#x7DDA;&#x91CF; &#xFF08;400 nmol&#x3001;i. p.&#xFF09; 3 &#x9031;&#x9593;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6CBB;&#x7642; L803 mts &#x3068;&#x8840;&#x7CD6;&#x5024;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3001;&#x8010;&#x7CD6;&#x80FD;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x3001;&#x5E74;&#x9F62;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;&#x9AD8;&#x8840;&#x7CD6;&#x306E;&#x4E0A;&#x6607;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;L803 mts &#x306F;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x304B;&#x30DC;&#x30C7;&#x30A3;&#x306E;&#x91CD;&#x91CF;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x98DF;&#x54C1;&#x6D88;&#x8CBB;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x75C5;&#x7406;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8840;&#x6DB2;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5224;&#x65AD;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x6709;&#x6BD2;&#x3001;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x304B;&#x3089;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x3001;L803 mts &#x809D;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30A8;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30F3;&#x9178; carboxykinase (PEPCK) (50%) &#x306E; mRNA &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3001;&#x809D;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x542B;&#x6709;&#x91CF; 50 &#xFF05; &#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x4E00;&#x65B9;&#x3067;&#x3001;L803 mts &#x306F;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9; 6-&#x30EA;&#x30F3;&#x9178; (G 6 P) &#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC; (G 6 &#x30D1;&#x30BB;) mRNA &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x809D;&#x81D3;&#x4E2D;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;.PEPCK &#x6291;&#x5236;&#x30AD;&#x30E3;&#x30F3;&#x30D7;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; (CREB) &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316; Ser(133) &#x3067;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x306F;&#x307E;&#x305F; Ser(129) &#x3068;&#x5408;&#x8A08; CREB &#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306A;&#x3057;&#x3067;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F; L803 mts &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;PEPCK GSK 3 &#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F; CREB &#x306E;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x306E; GLUT4 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3068;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x91CF;&#x306E; 20 &#xFF05; &#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9; L803 mts &#x3068;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x5C0E;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F; GSK 3 &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9577;&#x671F;&#x7642;&#x6CD5; ob/ob &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x304C;&#x5411;&#x4E0A;&#x3057;&#x3001;&#x809D; CREB &#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x7B4B;&#x8089; GLUT4 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x306B; GSK 3 &#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;.

&#x5C0F;&#x8AAC;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20; 3 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9577;&#x671F;&#x7642;&#x6CD5;&#x5411;&#x4E0A; ob/ob &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;: &#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x30AD;&#x30E3;&#x30E9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x809D;&#x81D3;&#x3084;&#x7B4B;&#x8089;&#x3002;

Glycogen synthase &#xB2C8;-3 (GSK-3) &#xBE44;&#xD310;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC2E0;&#xD638; &#xAD00;&#xB828; &#xBC0F; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC800;&#xD574; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC800;&#xD56D;&#xC131;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC81C;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xC81C; 2 &#xD615; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; GSK-3, &#xD2B9;&#xC815; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC758; &#xC7A5;&#xAE30; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC800;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC124;&#xACC4; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. ob/ob &#xC0DD;&#xC950;&#xB294; 3 &#xC8FC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; GSK 3 &#xD3A9;&#xD0C0;&#xC774;&#xB4DC; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;, L803 mts&#xC758; 1 &#xAC1C;&#xC758; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; (400 nmol, i.p.)&#xB85C; &#xB9E4;&#xC77C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD588;&#xB2E4;. L803-mts &#xCE58;&#xB8CC; &#xD608;&#xC561; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xC218;&#xCE58;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xB0B4;&#xC131;&#xC744; &#xAC1C;&#xC120; &#xB098; &#xC774;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xACE0; &#xD608;&#xB2F9;&#xC758; &#xC0C1;&#xC2B9;&#xC744; &#xB9C9;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, L803 mts &#xC5B4;&#xB290; &#xBAB8; &#xBB34;&#xAC8C; &#xB610;&#xB294; &#xC74C;&#xC2DD; &#xC18C;&#xBE44;&#xC5D0;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xACE0; histopathology &#xBC0F; &#xD608;&#xC561; &#xD654;&#xD559; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2EC;&#xD310;&#xC73C;&#xB85C; &#xB3C5;&#xC131;, &#xC544;&#xB2C8;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;, L803 mts mRNA &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xAC04;&#xC7A5; phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) (50%)&#xC744; &#xC5B5;&#xC555; &#xD558; &#xACE0; &#xAC04;&#xC7A5; glycogen &#xCF58;&#xD150;&#xCE20; 50% &#xC99D;&#xAC00;. &#xB2E4;&#xB978; &#xD55C;&#xD3B8;&#xC73C;&#xB85C;, L803 mts &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; 6 &#xC778;&#xC0B0; &#xC5FC; (P-G-6) &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; (G-6-&#xACFC;&#xAC70;) mRNA &#xC218;&#xC900; &#xB610;&#xB294; &#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; PEPCK &#xC5B5;&#xC81C; &#xCEA0;&#xD504; &#xBC18;&#xC751; &#xC694;&#xC18C; &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778; (CREB)&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB294; Ser(133) &#xD45C;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC870;&#xC0AC;&#xB85C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; L803 mts Ser(129) &#xBC0F; &#xCD1D; CREB&#xC5D0; &#xBCC0;&#xD654;&#xAC00; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC640; &#xAD00;&#xB828;&#xB3C4; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC81C;&#xC548; PEPCK CREB&#xC758; GSK 3 &#xC800;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721;, L803 mts &#xCE58;&#xB8CC; &#xC8FC;&#xB3C4; &#xC5C5; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158; GLUT4 &#xC2DD;&#xC640; glycogen &#xCF58;&#xD150;&#xCE20;&#xC758; 20% &#xC99D;&#xAC00;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; GSK-3 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB85C; &#xC7A5;&#xAE30; &#xCE58;&#xB8CC; ob/ob &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xAC04;&#xC7A5; CREB &#xD65C;&#xB3D9;&#xACFC; &#xADFC;&#xC721; GLUT4 &#xC2DD; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; GSK-3&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC18C;&#xC124; glycogen synthase &#xB2C8;-3 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB85C; &#xC7A5;&#xAE30; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD5A5;&#xC0C1; ob/ob &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131;: &#xAC04; &#xBC0F; &#xADFC;&#xC721;&#xC5D0; &#xBD84;&#xC790; &#xD2B9;&#xC131;&#xD654;.

Gluc&oacute;geno sintasa quinasa-3 (GSK-3) est&aacute; implicado cr&iacute;ticamente en la se&ntilde;alizaci&oacute;n de la insulina, y su inhibici&oacute;n selectiva puede presentar una nueva terapia para el tratamiento de la resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. Los estudios actuales fueron dise&ntilde;ados para examinar el impacto de largo plazo inhibici&oacute;n in vivo de GSK-3 y sus efectos en los tejidos espec&iacute;ficos. ob/ob ratones fueron tratados diariamente con una dosis (400 nmol, i.p.) de un inhibidor selectivo de p&eacute;ptido de GSK-3, L803-mts, durante 3 semanas. Tratamiento con L803-mts reduce los niveles de glucosa de la sangre, mejora la tolerancia a la glucosa y prevenir la elevaci&oacute;n de la hiperglucemia con la edad. Sin embargo, L803-mts no afect&oacute; tanto consumo de peso o alimentos del cuerpo y no era t&oacute;xico, seg&uacute;n lo juzgado por an&aacute;lisis de qu&iacute;mica de la histopatolog&iacute;a y la sangre. De acuerdo con estos resultados, L803-mts suprime los niveles de mRNA de hep&aacute;tica fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) (50%) y mayor contenido de gluc&oacute;geno hep&aacute;tico en un 50%. Por otro lado, L803-mts no afect&oacute; los niveles de glucosa 6-fosfato (g-6-P) fosfatasa (G-6-Pase) mRNA o su actividad enzim&aacute;tica en el h&iacute;gado. Investigaci&oacute;n de posibles mecanismos de supresi&oacute;n de la PEPCK indic&oacute; que la fosforilaci&oacute;n del factor de transcripci&oacute;n del elemento sensible al campamento (CREB) en Ser(133) se redujo notablemente en L803-mts, que tambi&eacute;n se asoci&oacute; con menor fosforilaci&oacute;n en Ser(129) y ning&uacute;n cambio en total CREB. Esto sugiere que la PEPCK fue suprimida por la inactivaci&oacute;n de GSK-3 mediada por la inhibici&oacute;n de CREB. En m&uacute;sculo esquel&eacute;tico, el tratamiento con L803-mts llev&oacute; tanto a un aumento de 20% en contenido de gluc&oacute;geno a para arriba-regulaci&oacute;n de la expresi&oacute;n de GLUT4. Nuestros estudios demuestran que el tratamiento prolongado con inhibidores de GSK-3 mejora la homeostasis de la glucosa en los ratones ob/ob y demuestra un nuevo papel de GSK-3 en la regulaci&oacute;n de la actividad hep&aacute;tica de CREB y expresi&oacute;n del m&uacute;sculo GLUT4.

Tratamiento prolongado con inhibidor de novela de la gluc&oacute;geno sintasa quinasa-3 mejora la homeostasis de la glucosa en los ratones ob/ob: caracterizaci&oacute;n molecular en h&iacute;gado y m&uacute;sculo.

&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x5173;&#x952E;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x5728;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#xFF0C;&#x5982;&#x679C;&#x4E0D;&#x662F;&#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x548C;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x75BE;&#x75C5;&#x6709;&#x8054;&#x7CFB;&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x56E0;&#x6B64;&#x6210;&#x4E3A;&#x836F;&#x7269;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x6709;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5E72;&#x6270;&#x6FC0;&#x9176;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x6216;&#x6FC0;&#x9176;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x819C;&#x5C42;&#x6D3B;&#x6027;&#x80BD;&#x662F;&#x6CBB;&#x7597;&#x6240;&#x6D89;&#x95EE;&#x9898;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x836F;&#x7269;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x3002;

&#x591A;&#x80BD;&#x9776;&#x5411;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#xFF1A; &#x6218;&#x7565;&#x548C;&#x6240;&#x6D89;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;

Protein kinases are important key regulators in most, if not all, biological processes and are linked with many human diseases. Protein kinases thus became attractive targets for drug design. Intracellularly active peptides that selectively interfere with kinase function and or kinase-mediated signaling pathways are potential drug compounds with therapeutic implications.

Peptides targeting protein kinases: strategies and implications.

Prot&eacute;ines kinases sont d&#39;importants r&eacute;gulateurs cl&eacute;s dans la plupart, si pas tous, les processus biologiques et sont li&eacute;s &agrave; plusieurs maladies humaines. Prot&eacute;ines kinases devint ainsi des cibles int&eacute;ressantes pour la conception de m&eacute;dicaments. Des peptides actifs dans les cellules qui interf&egrave;rent s&eacute;lectivement avec fonction de kinase et ou kinase-mediated signaling pathways sont compos&eacute;s de m&eacute;dicaments potentiels ayant des implications th&eacute;rapeutiques.

Peptides ciblant les prot&eacute;ines kinases : strat&eacute;gies et cons&eacute;quences.

Proteinkinasen sind wichtige zentrale Regulierungsbeh&ouml;rden in den meisten, wenn nicht alle biologischen Prozesse und mit vielen menschlichen Krankheiten verbunden sind. Damit wurde die Proteinkinasen attraktive Ziele f&uuml;r Wirkstoffdesign. Intrazellul&auml;r aktive Peptide, die selektiv und Kinase-Funktion oder Kinase-vermittelten Signalwege st&ouml;ren sind m&ouml;gliche Droge-Verbindungen mit therapeutischen Implikationen.

Peptide, die Zielgruppenadressierung Proteinkinasen: Strategien und Auswirkungen.

Proteina chinasi sono importanti regolatori chiave nella maggior parte, se non tutti, i processi biologici e sono collegate con molte malattie umane. Chinasi di proteina &egrave; diventato cos&igrave; attraenti destinazioni per disegno della droga. Peptidi intracellularly attivi che selettivamente interferiscono con la funzione della chinasi e o chinasi mediata segnalazione percorsi sono potenziali droga composti con implicazioni terapeutiche.

Peptidi chinasi di targeting: strategie e implicazioni.

&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30AD;&#x30FC;&#x306E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x3068;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x3053;&#x3046;&#x3057;&#x3066;&#x85AC;&#x5264;&#x30C7;&#x30B6;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x9B45;&#x529B;&#x7684;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x95A2;&#x6570;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x5E72;&#x6E09;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x6D3B;&#x6027;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x6CBB;&#x7642;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3068;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x85AC;&#x5264;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8; &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;: &#x6226;&#x7565;&#x3068;&#x542B;&#x610F;&#x3002;

&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; kinases&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD0A4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;, &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0;, &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xACFC;&#xC815; &#xBC0F; &#xB9CE;&#xC740; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; kinases &#xC57D;&#xBB3C; &#xB514;&#xC790;&#xC778;&#xC758; &#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1;&#xC774; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xB2C8; &#xC911;&#xC7AC; &#xB610;&#xB294; &#xBC0F; &#xD0A4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC29;&#xD574; &#xCE68; &#xD65C;&#xC131; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xB294; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xC758;&#xBBF8;&#xC640; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xB9C8;&#xC57D; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;.

&#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; kinases &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305;: &#xC804;&#xB7B5;&#xACFC; &#xC758;&#xBBF8;.

Prote&iacute;nas quinasas son importantes reguladores claves en la mayor&iacute;a, si no todos, los procesos biol&oacute;gicos y est&aacute;n relacionadas con muchas enfermedades humanas. Prote&iacute;nas quinasas as&iacute; se convirtieron en objetivos atractivos para el dise&ntilde;o de f&aacute;rmacos. P&eacute;ptidos activos intracelular que selectivamente interfieran con la funci&oacute;n de la cinasa y o v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n mediada por quinasa son compuestos drogas potenciales implicaciones terap&eacute;uticas.

P&eacute;ptidos dirigidos a prote&iacute;nas quinasas: estrategias y consecuencias.

&#x7CD6;&#x539F;&#x5408;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;-3 (GSK-3&#xFF09; &#x662F;&#x7531;&#x751F;&#x6210;&#x4E24;&#x79CD;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#x7F16;&#x7801;&#x7684;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;/&#x82CF;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#xFF1A; GSK 3alpha &#x548C;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3beta&#x3002;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3alpha &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x88AB;&#x5DE5;&#x7A0B;&#x5728;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5BA4; &#xFF1B;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x662F;&#x53EF;&#x884C;&#x7684;&#x5E76;&#x663E;&#x793A;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x4F7F;&#x7528;&#x884C;&#x4E3A;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E0E;&#x795E;&#x7ECF;&#x5316;&#x5B66;&#x53CA;&#x795E;&#x7ECF;&#x89E3;&#x5256;&#x5206;&#x6790;&#x7ED3;&#x5408;&#x5B8C;&#x5584;&#x7535;&#x6C60;&#x7684;&#x7279;&#x70B9; GSK 3alpha KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x8111;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x8111;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3alpha &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;

Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) is a widely expressed and highly conserved serine/threonine protein kinase encoded by two genes that generate two related proteins: GSK-3alpha and GSK-3beta. Mice lacking a functional GSK-3alpha gene were engineered in our laboratory; they are viable and display insulin sensitivity. In this study, we have characterized brain functions of GSK-3alpha KO mice by using a well-established battery of behavioral tests together with neurochemical and neuroanatomical analysis.

Abnormalities in brain structure and behavior in GSK-3alpha mutant mice.

Glycog&#xE8;ne synthase kinase-3 (GSK-3) est une kinase s&#xE9;rine largement exprim&#xE9; et hautement conserv&#xE9;e de prot&#xE9;ines / thr&#xE9;onine cod&#xE9;es par deux g&#xE8;nes qui produisent deux prot&#xE9;ines apparent&#xE9;es: GSK-3ALPHA et GSK-3beta. Les souris d&#xE9;pourvues une fonctionnelle de la GSK-3alpha g&#xE8;ne ont &#xE9;t&#xE9; con&#xE7;us dans notre laboratoire; elles sont viables et sensibilit&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;insuline d&#x26;#39;affichage. Dans cette &#xE9;tude, nous avons caract&#xE9;ris&#xE9; les fonctions c&#xE9;r&#xE9;brales de souris KO GSK-3ALPHA en utilisant une batterie bien &#xE9;tablie de tests comportementaux ainsi que l&#x26;#39;analyse neurochimique et neuroanatomique.

Des anomalies dans la structure du cerveau et le comportement chez les souris mutantes GSK-3ALPHA

Glykogen-Synthase Kinase-3 (GSK-3) ist ein weithin ausgedr&uuml;ckt und stark konservierten Serin/Threonin-Proteinkinase codiert durch zwei Gene, die zwei verwandte Proteine zu generieren: GSK-3alpha und GSK-3beta. M&auml;usen fehlt ein funktionaler GSK-3alpha-gen wurden in unserem Labor entwickelt; Sie sind lebensf&auml;hig und Insulinempfindlichkeit anzuzeigen. In dieser Studie haben wir Hirnfunktionen von GSK-3alpha KO-M&auml;usen mit einem etablierten Testbatterie Verhaltens zusammen mit neurochemischen und neuroanatomischen Analyse charakterisiert.

Anomalien im Gehirnstruktur und Verhalten bei GSK-3alpha Mutanten M&auml;usen.

Glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3) &egrave; un&#39;ampiamente espresso ed altamente conservato serina/treonina chinasi di proteina codificata da due geni che generano due proteine correlate: GSK-3alfa e GSK-3 &beta;. Topi privi di un gene funzionale di GSK-3 sono stati progettati nel nostro laboratorio; sono vitali e visualizzare la sensibilit&agrave; all&#39;insulina. In questo studio, noi abbiamo caratterizzato funzioni cerebrali di GSK-3alfa KO topi utilizzando una batteria ben consolidata di test comportamentali insieme analisi neurochimica e neuroanatomiche.

Anomalie nella struttura del cervello e comportamento in topi mutanti GSK-3.

GSK-3&#x3B1;&#x3068;GSK-3&#x3B2;&#xFF1A;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;-3&#xFF08;GSK-3&#xFF09;&#x306F;&#x3001;2&#x3064;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;2&#x3064;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5E83;&#x304F;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;/&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;GSK-3&#x3B1;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x6B20;&#x640D;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x5BA4;&#x3067;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x5B9F;&#x884C;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x3001;&#x30C7;&#x30A3;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30A4;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x89E3;&#x5256;&#x5B66;&#x7684;&#x89E3;&#x6790;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x884C;&#x52D5;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D0;&#x30C3;&#x30C6;&#x30EA;&#x30FC;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;GSK-3&#x3B1;KO&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x305F;&#x3002;

GSK-3&#x3B1;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x52D5;&#x4F5C;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;

Glycogen synthase &#xB2C8; 3 (GSK-3)&#xC740; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558; &#xACE0; &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC874; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0;/&#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C;: 3alpha GSK&#xC640; GSK-3beta. &#xAE30;&#xB2A5;&#xC131; GSK 3alpha &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xACB0;&#xC5EC; &#xC0DD;&#xC950;; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC18C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC124;&#xACC4; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xC2E4;&#xC6A9;&#xC801; &#xC774;&#xBA70; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xAC10;&#xB3C4; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; neurochemical &#xBC0F; &#xD574;&#xBD80;&#xD559; &#xBD84;&#xC11D; &#xD568;&#xAED8; &#xD589;&#xB3D9; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC758; &#xAE30;&#xCD08;&#xAC00; &#xD2BC;&#xD2BC;&#xD55C; &#xBC30;&#xD130;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; GSK 3alpha KO &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; &#xB1CC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC788;&#xB2E4; &#xC6B0;&#xB9AC;.

&#xB1CC; &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; GSK 3alpha &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3D9;&#xC791;&#xC5D0; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774;.

La gluc&#xF3;geno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una serina ampliamente expresada y muy conservadas de la prote&#xED;na quinasa / treonina codificadas por dos genes que generan dos prote&#xED;nas relacionadas: GSK-3alpha y GSK-3beta. Los ratones que carecen de una funcional de la GSK-3alpha gen fueron dise&#xF1;adas en nuestro laboratorio, sino que son viables y sensibilidad a la insulina pantalla. En este estudio, se han caracterizado las funciones cerebrales de la GSK-3alpha ratones KO con una bater&#xED;a bien establecida de las pruebas de comportamiento junto con el an&#xE1;lisis neuroqu&#xED;micos y neuroanat&#xF3;micos.

Anormalidades en la estructura cerebral y la conducta de GSK-3alpha ratones mutantes

&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E2D;&#x65AD;-&#x4E2D;-&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;-1 (DISC1) &#x4E3A;&#x5F3A;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x98CE;&#x9669;&#x56E0;&#x5B50;&#x4E0E;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x66FE;&#x62A5;&#x9053;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x5916;&#x663E;&#x5B50;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; DISC1 [&#x6C28;&#x9178;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x4F4D;&#x7F6E; 100&#xFF0C;L100P &#x812F;&#x6C28;&#x9178;&#x5230;] &#x5BFC;&#x81F4;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x7CD6;&#x539F;&#x5408;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;-3 (GSK-3&#xFF09; &#x662F;&#x4E0E; DISC1 &#x7684; N-&#x672B;&#x7AEF;&#x533A;&#x57DF;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x7684;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;/&#x82CF;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; (aa 1-220) &#x548C;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x4E0B;&#x6E38;&#x5728;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x7684;&#x75C5;&#x56E0;&#x5B66;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x836F;&#x7406;&#x548C;&#x9057;&#x4F20;&#x5931;&#x6D3B;&#x7684;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x53CD;&#x5411;&#x60CA;&#x6291;&#x5236;&#x548C;&#x6F5C;&#x5728;&#x6291;&#x5236;&#x8D64;&#x5B57;&#x4EE5;&#x53CA;&#x6B63;&#x5E38;&#x5316; Disc1 L100P &#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x591A;&#x52A8;&#x75C7;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x610F;&#x89C1;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#xFF0C;DISC1 &#x548C;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3&alpha; &#x548C; &beta; &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x88AB;&#x51CF;&#x5C11; Disc1 L100P &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x63D0;&#x4F9B;&#x6709;&#x5173;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66; DISC1 &#x548C;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B;-3 &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x8054;&#x7CFB;&#x9057;&#x4F20;&#x3001; &#x751F;&#x5316;&#x3001; &#x548C;&#x884C;&#x4E3A;&#x8BC1;&#x636E;&#x548C;&#x7A81;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x503C;&#x7684;&#x9519;&#x4E49;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x89E3;&#x5256;&#x57FA;&#x7840;&#x548C;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

GSK 3 &#x4E0E;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x76F8;&#x5173; Disc1 &#x4E92;&#x52A8;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x836F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;

Recent studies have identified disrupted-in-schizophrenia-1 (DISC1) as a strong genetic risk factor associated with schizophrenia. Previously, we have reported that a mutation in the second exon of the DISC1 gene [leucine to proline at amino acid position 100, L100P] leads to the development of schizophrenia-related behaviors in mice. Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) is a serine/threonine protein kinase that interacts with the N-terminal region of DISC1 (aa 1-220) and has been implicated as an important downstream component in the etiology of schizophrenia. Here, for the first time, we show that pharmacological and genetic inactivation of GSK-3 reverse prepulse inhibition and latent inhibition deficits as well as normalizing the hyperactivity of Disc1-L100P mutants. In parallel to these observations, interaction between DISC1 and GSK-3Î± and Î² is reduced in Disc1-L100P mutants. Our data provide genetic, biochemical, and behavioral evidence for a molecular link between DISC1 and GSK-3 in relation to psychopathology and highlights the value of missense mutations in dissecting the underlying and complex molecular mechanisms of neurological disorders.

Genetic and pharmacological evidence for schizophrenia-related Disc1 interaction with GSK-3.

Des &#xE9;tudes r&#xE9;centes ont identifi&#xE9; perturb&#xE9; en schizophr&#xE9;nie-1 (DISC1) comme un facteur de risque g&#xE9;n&#xE9;tique forte associ&#xE9;e &#xE0; la schizophr&#xE9;nie. Auparavant, nous avons rapport&#xE9; qu&#x26;#39;une mutation dans le deuxi&#xE8;me exon du g&#xE8;ne DISC1 [leucine en proline &#xE0; la position d&#x26;#39;acide amin&#xE9; 100, L100P] conduit &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;laboration de la schizophr&#xE9;nie des comportements li&#xE9;s &#xE0; la souris. Glycog&#xE8;ne synthase kinase-3 (GSK-3) est une s&#xE9;rine / thr&#xE9;onine prot&#xE9;ine kinase qui interagit avec la r&#xE9;gion N-terminale de DISC1 (aa 1-220) et a &#xE9;t&#xE9; impliqu&#xE9; comme un &#xE9;l&#xE9;ment important en aval dans l&#x26;#39;&#xE9;tiologie de la schizophr&#xE9;nie. Ici, pour la premi&#xE8;re fois, nous montrons que l&#x26;#39;inactivation pharmacologique et g&#xE9;n&#xE9;tique de GSK-3 inverse prepulse d&#xE9;ficits d&#x26;#39;inhibition latente et d&#x26;#39;inhibition ainsi que la normalisation de l&#x26;#39;hyperactivit&#xE9; de Disc1-L100P mutants. En parall&#xE8;le &#xE0; ces observations, l&#x26;#39;interaction entre DISC1 et GSK-3&#x3B1; et &#x3B2; est r&#xE9;duite dans Disc1-L100P mutants. Nos donn&#xE9;es fournissent la preuve g&#xE9;n&#xE9;tique, biochimique et comportemental d&#x26;#39;un lien mol&#xE9;culaire entre DISC1 et GSK-3 par rapport &#xE0; la psychopathologie et met en &#xE9;vidence la valeur de mutations faux-sens dans la dissection des m&#xE9;canismes sous-jacents et complexes mol&#xE9;culaires de troubles neurologiques.

Preuve g&#xE9;n&#xE9;tique et pharmacologique de la schizophr&#xE9;nie li&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;interaction avec Disc1 GSK-3

J&uuml;ngste Studien haben gest&ouml;rt-Schizophrenie-in1 (DISC1) verbunden mit Schizophrenie starke genetische Risikofaktor identifiziert. Zuvor haben wir berichtet, dass eine Mutation in der zweiten Exon DISC1 gen [Leucin, Prolin an Aminos&auml;ure Position 100, L100P] f&uuml;r die Entwicklung der Schizophrenie-&auml;hnliche Verhaltensweisen bei M&auml;usen f&uuml;hrt. Glykogen-Synthase Kinase-3 (GSK-3) ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die mit der N-terminalen Region DISC1 interagiert (aa 1-220) und hat verwickelt worden, als nachgeschaltete wichtiger Bestandteil in der &Auml;tiologie der Schizophrenie. Hier zum ersten Mal, wir zeigen, dass pharmakologische und genetische Inaktivierung von GSK-3 reverse prepulse Hemmung und Latente Hemmung Defizite sowie die Normalisierung der Hyperaktivit&auml;t Disc1-L100P-Mutanten. Parallel zu dieser Beobachtungen wird die Interaktion zwischen DISC1 und GSK-3&alpha; und &beta; in Disc1-L100P-Mutanten reduziert. Unsere Daten belegen genetische, biochemische und Verhaltens f&uuml;r eine molekulare Verbindung zwischen DISC1 und GSK-3 in Bezug auf die Psychopathologie und unterstreicht den Wert der Missense-Mutationen in sezieren die zugrunde liegenden und komplexen molekularen Mechanismen der neurologischen Erkrankungen.

Genetische und pharmakologischen Beweis f&uuml;r Schizophrenie-&auml;hnliche Disc1-Interaktion mit GSK-3.

Recenti studi hanno identificato perturbato-in-schizofrenia-1 (DISC1) come un forte fattore di rischio genetico associato con la schizofrenia. In precedenza, abbiamo segnalato che una mutazione nel secondo esone del gene DISC1 [leucina di prolina aminoacido posizione 100, L100P] conduce allo sviluppo di comportamenti correlati a schizofrenia nei topi. Glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3) &egrave; una serina/treonina chinasi di proteina che interagisce con la regione N-terminale del Disco1 (aa 1-220) ed &egrave; stato implicato come un importante componente a valle nell&#39;eziologia della schizofrenia. Qui, per la prima volta, ci mostrano che farmacologico e inattivazione genetica di GSK-3 retromarcia prepulse inibizione e deficit di inibizione latente cos&igrave; come normalizzare l&#39;iperattivit&agrave; del Disco1-L100P mutanti. In parallelo a queste osservazioni, interazione tra DISC1 e GSK-3 &alpha; e &beta; &egrave; ridotto in mutanti Disc1-L100P. I nostri dati forniscono prove genetiche, biochimiche e comportamentali per un legame molecolare tra DISC1 e GSK-3 in relazione alla psicopatologia e mette in evidenza il valore delle mutazioni missenso nel dissezionare sottostanti e complessi meccanismi molecolari delle malattie neurologiche.

Prove genetiche e farmacologiche per schizofrenia correlate Disc1 interazione con GSK-3.

&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x5371;&#x967A;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4E2D;&#x65AD;&#x30A4;&#x30F3;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;-1&#xFF08;DISC1&#xFF09;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;DISC1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7B2C;2&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3001;[&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x4F4D;&#x7F6E;100&#x3067;&#x30D7;&#x30ED;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x30ED;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x3001;L100P]&#x306F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;-3&#xFF08;GSK-3&#xFF09;&#x306F;DISC1&#x306E;N&#x672B;&#x7AEF;&#x9818;&#x57DF;&#xFF08;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;1&#x304B;&#x3089;220&#xFF09;&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x3001;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;/&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x3001;&#x521D;&#x3081;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;GSK-3&#x306E;&#x9006;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x3001;DISC1&#x306E;L100P&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4EA2;&#x9032;&#x3092;&#x6B63;&#x5E38;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x3001;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x963B;&#x5BB3;&#x8D64;&#x5B57;&#x3092;&#x30D7;&#x30EC;&#x30D1;&#x30EB;&#x30B9;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x89B3;&#x200B;&#x200B;&#x5BDF;&#x3068;&#x5E73;&#x884C;&#x306B;&#x3001;DISC1&#x3068;GSK-3&#x3B1;&#x3068;&#x3B2;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x3001;DISC1&#x306E;L100P&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3067;&#x306F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;DISC1&#x3068;GSK-3&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x3001;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x3001;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x89E3;&#x5256;&#x306B;&#x30DF;&#x30B9;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x5024;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

GSK-3&#x3068;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;Disc1&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30E9;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x8A3C;&#x62E0;

&#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC15;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xC704;&#xD5D8; &#xC694;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xB2E8;-&#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;-1 (DISC1)&#xB97C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xACE0; DISC1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; [&#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; &#xC704;&#xCE58; 100, l100p&#xC5D0;&#xC11C; &#xD504;&#xB864;&#xB9B0;&#xC744; &#xC2E0;]&#xC758; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC5D1;&#xC190;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xAD00;&#xB828; &#xB3D9;&#xC791;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xB9AC;&#xB4DC;. Glycogen synthase &#xB2C8; 3 (GSK-3)&#xC740; DISC1 N &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xD560; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0;/&#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; (aa 1-220)&#xC640; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB85C; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;, &#xCC98;&#xC74C;&#xC73C;&#xB85C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xC57D;&#xB9AC;&#xC640; GSK 3&#xC758; &#xC720;&#xC804; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB9AC;&#xBC84;&#xC2A4; prepulse &#xC800;&#xD574; &#xBC0F; &#xC7A0;&#xC7AC; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC801;&#xC790; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; Disc1-L100P &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xACFC;&#xB2E4;&#xB97C; &#xC815;&#xC0C1;&#xD654;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCE21;&#xC5D0; &#xBCD1;&#xB82C;&#xB85C; disc1&#xACFC; GSK 3&alpha; &beta;&#xB294; &#xC0C1;&#xD638;&#xC791;&#xC6A9; Disc1-L100P &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xBCD1;&#xB9AC;&#xD559;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD558;&#xC5EC; DISC1, GSK 3 &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xB9C1;&#xD06C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC801;, &#xC0DD;&#xD654;&#xD559;, &#xBC0F; &#xD589;&#xB3D9; &#xC99D;&#xAC70; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBC0F; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD574; &#xBD80;&#xC5D0; missense &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xAC00;&#xCE58;&#xB97C; &#xAC15;&#xC870;.

GSK 3 Disc1 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC0F; &#xC57D;&#xB9AC; &#xC99D;&#xBA85; &#xC815;&#xBCF4;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Estudios recientes han identificado interrumpida en la esquizofrenia-1 (DISC1) como un fuerte factor de riesgo gen&#xE9;tico asociado con la esquizofrenia. Anteriormente, se han informado de que una mutaci&#xF3;n en el segundo ex&#xF3;n del gen DISC1 [leucina a prolina en la posici&#xF3;n del amino&#xE1;cido 100, L100P] conduce al desarrollo de relacionados con la esquizofrenia comportamientos en ratones. El gluc&#xF3;geno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una serina / treonina quinasa prote&#xED;na que interact&#xFA;a con la regi&#xF3;n N-terminal de DISC1 (aa 1-220) y se ha implicado como un componente importante aguas abajo en la etiolog&#xED;a de la esquizofrenia. Aqu&#xED;, por primera vez, nos muestran que la inactivaci&#xF3;n farmacol&#xF3;gica y gen&#xE9;tica de la GSK-3 inversa prepulso d&#xE9;ficits de inhibici&#xF3;n latente y de inhibici&#xF3;n, as&#xED; como la normalizaci&#xF3;n de la hiperactividad de Disc1-L100P mutantes. En paralelo a estas observaciones, la interacci&#xF3;n entre DISC1 y GSK-3&#x3B1; y &#x3B2; se reduce en Disc1-L100P mutantes. Nuestros datos proporcionan la evidencia gen&#xE9;tica, bioqu&#xED;mica y comportamiento de un v&#xED;nculo molecular entre DISC1 y GSK-3 en relaci&#xF3;n con la psicopatolog&#xED;a y destaca el valor de las mutaciones sin sentido en la disecci&#xF3;n de los mecanismos moleculares subyacentes y complejos de los des&#xF3;rdenes neurol&#xF3;gicos.

La evidencia gen&#xE9;tica y farmacol&#xF3;gica para la esquizofrenia relacionada con la interacci&#xF3;n Disc1 con GSK-3

&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x7CD6;&#x539F;&#x5408;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;-3 (GSK-3&#xFF09;&#xFF0C;&#x5173;&#x952E;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3001; &#x8BA4;&#x77E5;&#x548C;&#x884C;&#x4E3A;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E24;&#x4E2A;&#x540C;&#x5DE5;&#x9176; GSK 3&alpha; &#x548C;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3&beta; &#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x5176;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x529F;&#x80FD;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x4E0D;&#x5F97;&#x800C;&#x77E5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x540C;&#x5DE5;&#x9176;&#x7684;&#x8FDB;&#x5316;&#x610F;&#x4E49;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E0D;&#x540C;&#x4E8E;&#x5176;&#x4ED6;&#x6E2F;&#x53E3;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#xFF0C;GSK 3&alpha; &#x57FA;&#x56E0;&#x662F;&#x9E1F;&#x7C7B;&#x4E2D;&#x7F3A;&#x5C11;&#x3002;GSK 3 &#x4ECB;&#x5BFC; tau &#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x662F;&#x5F88;&#x4F4E;&#x7684;&#x6210;&#x5E74;&#x9E1F;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x6BD4;&#x5728;&#x8001;&#x9F20;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x4E00;&#x79CD;&#x73B0;&#x8C61;&#xFF0C;&#x8F6C;&#x8F7D; GSK 3&alpha; &#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5927;&#x8111;&#x7684;&#x3002;Tau &#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x4ECE;&#x6697;&#x793A;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x540C;&#x5DE5;&#x9176; tau &#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x626E;&#x6F14;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x7684;&#x5C0F;&#x9E1F;&#x80DA;&#x80CE;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x3002;&#x9E1F;&#x7C7B;&#x662F; GSK 3&alpha; &#x6316;&#x7A7A;&#x7684;&#x81EA;&#x7136;&#x751F;&#x7269;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x6A21;&#x578B;&#x7814;&#x7A76;&#x804C;&#x80FD;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x540C;&#x5DE5;&#x9176;&#x7684;&#x533A;&#x522B;&#x3002;

&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x7CD6;&#x539F;&#x5408;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;-3&alpha; &#x9E1F;&#x7C7B;&#x4E2D;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 tau &#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x3002;

Mammalian glycogen synthase kinase-3 (GSK-3), a critical regulator in neuronal signaling, cognition, and behavior, exists as two isozymes GSK-3Î± and GSK-3Î². Their distinct biological functions remains largely unknown. Here, we examined the evolutionary significance of each of these isozymes. Surprisingly, we found that unlike other vertebrates that harbor both GSK-3 genes, the GSK-3Î± gene is missing in birds. GSK-3-mediated tau phosphorylation was significantly lower in adult bird brains than in mouse brains, a phenomenon that was reproduced in GSK-3Î± knockout mouse brains. Tau phosphorylation was detected in brains from bird embryos suggesting that GSK-3 isozymes play distinct roles in tau phosphorylation during development. Birds are natural GSK-3Î± knockout organisms and may serve as a novel model to study the distinct functions of GSK-3 isozymes.

Selective loss of glycogen synthase kinase-3Î± in birds reveals distinct roles for GSK-3 isozymes in tau phosphorylation.

Glycog&#xE8;ne synthase kinase-3 chez les mammif&#xE8;res (GSK-3), un r&#xE9;gulateur essentiel dans la signalisation neuronale, la cognition et le comportement, comme cela existe deux isozymes de la GSK-3&#x3B1; et GSK-3&#x3B2;. Leurs fonctions biologiques distinctes reste largement inconnu. Ici, nous avons examin&#xE9; l&#x26;#39;importance de l&#x26;#39;&#xE9;volution de chacun de ces isoenzymes. &#xC9;tonnamment, nous avons trouv&#xE9; que, contrairement &#xE0; d&#x26;#39;autres vert&#xE9;br&#xE9;s qui abritent les deux GSK-3 g&#xE8;nes, le g&#xE8;ne de la GSK-3&#x3B1; est manquant chez les oiseaux. Phosphorylation de tau GSK-3-m&#xE9;diation &#xE9;tait significativement plus faible dans les cerveaux d&#x26;#39;oiseaux adultes que dans les cerveaux de souris, un ph&#xE9;nom&#xE8;ne qui a &#xE9;t&#xE9; reproduite dans la GSK-3a cerveaux de souris knock-out. Phosphorylation de Tau a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;tect&#xE9; dans le cerveau &#xE0; partir d&#x26;#39;embryons d&#x26;#39;oiseaux sugg&#xE9;rant que la GSK-3 isoenzymes jouent des r&#xF4;les distincts dans la phosphorylation de tau au cours du d&#xE9;veloppement. Les oiseaux sont-organismes naturels, knock-out de la GSK-3a et peut servir comme un nouveau mod&#xE8;le pour &#xE9;tudier les fonctions distinctes de la GSK-3 isozymes.

Perte s&#xE9;lective de la glycog&#xE8;ne synthase kinase-3&#x3B1; chez les oiseaux r&#xE9;v&#xE8;le des r&#xF4;les distincts pour GSK-3 isozymes de la phosphorylation de Tau

S&auml;ugetier-Glykogen-Synthase Kinase-3 (GSK-3), einen kritischen Regulator in neuronale Signale, Kognition und Verhalten, vorhanden als zwei Isoenzyme GSK-3&alpha; und GSK-3&beta;. Ihre eindeutigen biologischen Funktionen bleibt weitgehend unbekannt. Hier haben wir die evolution&auml;re Bedeutung der einzelnen dieser Isoenzyme gepr&uuml;ft. &Uuml;berraschenderweise fanden wir, dass im Gegensatz zu anderen Wirbeltieren, die beide GSK-3-Gene zu beherbergen, das GSK-3&alpha;-gen bei V&ouml;geln fehlt. GSK-3-vermittelter Tau Phosphorylierung war Erwachsenen Vogel Gehirne erheblich niedriger als in Maus-Gehirn, Gehirn, ein Ph&auml;nomen, das in GSK-3&alpha;-Knockout-Maus reproduziert wurde. Tau Phosphorylierung wurde festgestellt, in den Gehirnen von Vogel-Embryos, die darauf hindeutet, dass GSK-3 Isoenzyme unterschiedliche Rollen in Tau Phosphorylierung w&auml;hrend der Entwicklung spielen. V&ouml;gel sind nat&uuml;rliche Organismen, GSK-3&alpha; k.o. und dienen als neuartige Modell die unterschiedlichen Funktionen der GSK-3 Isoenzyme zu studieren.

Selektive Verlust der Glykogen-Synthase Kinase-3&alpha; V&ouml;geln zeigt unterschiedliche Rollen f&uuml;r GSK-3 Isoenzyme der Tau-Phosphorylierung.

Mammiferi glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3), un regolatore critico nella segnalazione neuronale, cognizione e comportamento, esiste come due isoenzimi GSK-3 &alpha; e GSK-3beta. Loro funzioni biologiche distinte rimane in gran parte sconosciuto. Qui, abbiamo esaminato il significato evolutivo di ciascuno di questi isoenzimi. Sorprendentemente, abbiamo scoperto che a differenza di altri vertebrati che porto entrambi GSK-3 i geni, il gene di GSK-3 &alpha; &egrave; manca in uccelli. La fosforilazione mediata da GSK-3 tau era significativamente inferiore nel cervello adulto uccello nel cervello del mouse, un fenomeno che &egrave; stato riprodotto nel topo knockout GSK-3 &alpha; cervelli. La fosforilazione di tau &egrave; stata rilevata nel cervello da embrioni di uccelli suggerendo che GSK-3 isoenzimi svolgono ruoli distinti nella fosforilazione tau durante lo sviluppo. Gli uccelli sono naturali GSK-3 &alpha; knockout organismi e possono servire come modello per studiare le funzioni distinte di GSK-3 isoenzimi romanzo.

Perdita selettiva di glicogeno sintasi chinasi-3 &alpha; in uccelli rivela ruoli distinti per GSK-3 isoenzimi della fosforilazione tau.

&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;-3&#xFF08;GSK-3&#xFF09;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x3001;&#x8A8D;&#x77E5;&#x3001;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;2&#x3064;&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30B6;&#x30A4;&#x30E0;GSK-3&#x3B1;&#x3068;GSK-3&#x3B2;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x4F9D;&#x7136;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30B6;&#x30A4;&#x30E0;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;&#x9032;&#x5316;&#x306E;&#x610F;&#x7FA9;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4ED6;&#x306E;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x3001;&#x6E2F;GSK-3&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x304C;&#x3001;GSK-3&#x3B1;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x9CE5;&#x985E;&#x306B;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002; GSK-3&#x5A92;&#x4ECB;&#x30BF;&#x30A6;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306F;&#x3001;GSK-3&#x3B1;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x3067;&#x518D;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x73FE;&#x8C61;&#x306F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x9CE5;&#x306E;&#x8133;&#x3067;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x4F4E;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30BF;&#x30A6;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306F;GSK-3&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30B6;&#x30A4;&#x30E0;&#x306F;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306E;&#x30BF;&#x30A6;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x9CE5;&#x306E;&#x80DA;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x8133;&#x304C;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x9CE5;&#x306F;&#x81EA;&#x7136;&#x306E;GSK-3&#x3B1;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x751F;&#x7269;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;GSK-3&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30B6;&#x30A4;&#x30E0;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3064;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#x9CE5;&#x306E;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;-3&#x3B1;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x3001;Tau&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;GSK-3&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30B6;&#x30A4;&#x30E0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;

&#xD3EC;&#xC720;&#xB958; glycogen synthase &#xB2C8; 3 (GSK-3), &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2E0;&#xD638;, &#xC778;&#xC2DD;&#xACFC; &#xD589;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xB450; isozymes 3&alpha; GSK&#xC640; GSK-3&beta;&#xB85C; &#xC874;&#xC7AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xACE0;&#xC720;&#xD55C; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC801; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C0;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC01;&#xC774; isozymes&#xC758; &#xC9C4;&#xD654;&#xC758; &#xAC80;&#xC0AC;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD56D;&#xAD6C;&#xC758; &#xB450; GSK-3 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; &#xCC99;&#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C;, &#xB2EC;&#xB9AC; GSK 3&alpha; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC870;&#xB958;&#xC5D0;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC;. GSK 3 &#xC911;&#xC7AC; &#xD0C0;&#xC6B0; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB294; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; GSK 3&alpha; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC7AC;&#xD604; &#xB41C; &#xD604;&#xC0C1;&#xC774; &#xB450;&#xB1CC; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC131;&#xC778; &#xC870;&#xB958; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xB0AE;&#xC740;. &#xD0C0;&#xC6B0; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB294; GSK-3 isozymes &#xD0C0;&#xC6B0; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC81C;&#xC548; &#xC870;&#xB958; &#xBC30;&#xC544;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC870;&#xB958; &#xC790;&#xC5F0; GSK 3&alpha; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC720;&#xAE30; &#xCCB4;&#xC640; GSK-3 isozymes&#xC758; &#xACE0;&#xC720; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xACF5;&#xBD80; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Glycogen synthase &#xD0A4;-3&alpha; &#xC0C8; &#xB4E4;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC190;&#xC2E4; &#xD0C0;&#xC6B0; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; GSK-3 isozymes&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;.

La gluc&#xF3;geno sintasa quinasa-3 mam&#xED;feros (GSK-3), un regulador cr&#xED;tico en la se&#xF1;alizaci&#xF3;n neuronal, la cognici&#xF3;n y el comportamiento, existe como dos isoenzimas de la GSK-3&#x3B1; y GSK 3&#x3B2;-. Sus funciones biol&#xF3;gicas diferentes sigue siendo desconocida. Aqu&#xED;, examinamos el significado evolutivo de cada una de estas isoenzimas. Sorprendentemente, se encontr&#xF3; que a diferencia de otros vertebrados que albergan ambos GSK-3 genes, el gen GSK-3&#x3B1; falta en las aves. GSK-3-mediada por la fosforilaci&#xF3;n de tau fue significativamente menor en los cerebros de aves adultas que en los cerebros de los ratones, un fen&#xF3;meno que se reproduce en el GSK-3alfa cerebros de ratones knock-out. Fosforilaci&#xF3;n de tau fue detectado en cerebros de embriones de aves lo que sugiere que la GSK-3 isoenzimas desempe&#xF1;ar distintas funciones en la fosforilaci&#xF3;n de tau durante el desarrollo. Las aves son naturales de GSK-3alfa organismos knockout y puede servir como un nuevo modelo para estudiar las distintas funciones de la GSK-3 isoenzimas.

La p&#xE9;rdida selectiva de la gluc&#xF3;geno sintasa quinasa-3&#x3B1; en las aves revela que distintas funciones de la GSK-3 isoenzimas en la fosforilaci&#xF3;n de tau

&#x4E2D;&#x65AD;-&#x4E2D;-&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7; 1 (DISC1) &#x5F3A;&#x5019;&#x9009;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x80B2;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x5305;&#x62EC;&#x795E;&#x7ECF;&#x518D;&#x751F;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3001; &#x8F74;&#x7A81;&#x4EA7;&#x7269;&#x548C;&#x810A;&#x67F1;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x7CD6;&#x539F;&#x5408;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;-3 (GSK3) &#x76F4;&#x63A5;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92; DISC1 &#x548C;&#x8FD8;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x96C6;&#x56E2;&#x8868;&#x660E; Disc1 L100P &#x7A81;&#x53D8;&#x86CB;&#x767D;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x4E92;&#x52A8;&#x4E0E; GSK3&alpha; &#x548C;&#x9057;&#x4F20;&#x4E0E;&#x836F;&#x7406;&#x6D3B;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x7684; GSK3 &#x6551;&#x51FA; Disc1 L100P &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x5F02;&#x5E38;&#x3002; &beta;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x8C03;&#x89E3; GSK3 &#x6291;&#x5236; Disc1 &#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BBE;&#x6CD5;&#x8981;&#x8C03;&#x67E5;&#x9057;&#x4F20;&#x5931;&#x6D3B;&#x7684; GSK3&alpha; &#x4E0A;&#x4F7F;&#x7528;&#x67D3;&#x8272;&#x7684;&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA; Disc1 L100P &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x989D;&#x53F6;&#x76AE;&#x5C42;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5F62;&#x6001;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; Disc1-L100P&#x3001; GSK3&alpha; null &#x548C; L100P/GSK3&alpha; &#x53CC;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x663E;&#x8457;&#x8DCC;&#x5E45;&#x6811;&#x7A81;&#x957F;&#x5EA6;&#x548C;&#x9762;&#x79EF;&#x3002;&#x6811;&#x7A81;&#x68D8;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x4EC5;&#x5728; Disc1 L100P &#x548C; L100P/GSK3&alpha; + /-&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; littermates &#x76F8;&#x6BD4;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EFB;&#x4F55;&#x5DEE;&#x522B;&#xFF0C;&#x5728;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x578B;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x6811;&#x7A81;&#x6811;&#x679D;&#x72B6;&#x3002;L100P/GSK3&alpha; &#x5C0F;&#x9F20;&#x810A;&#x67F1;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x662F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x76F8;&#x5AB2;&#x7F8E;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709;&#x91CD;&#x5927;&#x6551;&#x63F4;&#x4E2D;&#x6811;&#x7A81;&#x957F;&#x5EA6;&#x548C;&#x8868;&#x9762;&#x9762;&#x79EF;&#x7EA2;&#x6F6E; L100P/GSK3&alpha; &#x4E0E; L100P &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x3002;Disc1 &#x7A81;&#x53D8;&#x6240;&#x81F4;&#x7684;&#x8F74;&#x7A81;&#x4EA7;&#x7269;&#x548C;&#x810A;&#x67F1;&#x53D1;&#x80B2;&#x5F02;&#x5E38;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x90E8;&#x5206;&#x901A;&#x8FC7; GSK3&alpha; &#x706D;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x8FD8;&#x5C06;&#x89C4;&#x8303;&#x5316;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x7EA0;&#x6B63;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x8BB8;&#x591A;&#x5176;&#x4ED6;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684; Disc1 L100P &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0D;&#x88AB;&#x66F4;&#x6B63; GSK3&alpha; &#x706D;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x53EA;&#x6709;&#x89E3;&#x5256;&#x7F3A;&#x9677;&#x4E00;&#x4E9B;&#x53EF;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x5E76;&#x786E;&#x5B9A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x8BFB;&#x51FA;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x5176;&#x4ED6;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x5E72;&#x9884;&#x63AA;&#x65BD;&#x3002;

&#x9057;&#x4F20;&#x5931;&#x6D3B;&#x7684; GSK3&alpha; &#x6551;&#x52A9; Disc1 L100P &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x810A;&#x67F1;&#x51FA;&#x73B0;&#x8D64;&#x5B57;&#x3002;

Disrupted-in-Schizophrenia 1 (DISC1), a strong candidate gene for schizophrenia and other mental disorders, regulates neurodevelopmental processes including neurogenesis, neuronal migration, neurite outgrowth and spine development. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3) directly interacts with DISC1 and also plays a role in neurodevelopment. Recently, our group showed that the Disc1-L100P mutant protein has reduced interaction with both GSK3Î± and Î². Genetic and pharmacological inhibition of GSK3 activity rescued behavioral abnormalities in Disc1-L100P mutant mice. However, the cellular mechanisms mediating these effects of GSK3 inhibition in Disc1 mutant mice remain unclear. We sought to investigate the effects of genetic inactivation of GSK3Î± on frontal cortical neuron morphology in Disc1 L100P mutant mice using Golgi staining. We found a significant decrease in dendritic length and surface area in Disc1-L100P, GSK3Î± null and L100P/GSK3Î± double mutants. Dendritic spine density was significantly reduced only in Disc1-L100P and L100P/GSK3Î± +/- mice when compared to wild-type littermates. There was no difference in dendritic arborization between the various genotypes. No significant rescue in dendritic length and surface area was observed in L100P/GSK3Î± mutants versus L100P mice, but spine density in L100P/GSK3Î± mice was comparable to wild-type. Neurite outgrowth and spine development abnormalities induced by Disc1 mutation may be partially corrected through GSK3Î± inactivation, which also normalizes behavior. However, many of the other dendritic abnormalities in the Disc1-L100P mutant mice were not corrected by GSK3Î± inactivation, suggesting that only some of the anatomical defects have observable behavioral effects. These findings suggest novel treatment approaches for schizophrenia, and identify a histological read-out for testing other therapeutic interventions.

Genetic inactivation of GSK3Î± rescues spine deficits in Disc1-L100P mutant mice.

Perturb&#xE9; en schizophr&#xE9;nie 1 (DISC1), un g&#xE8;ne candidat pour la schizophr&#xE9;nie et autres troubles mentaux, r&#xE9;glemente processus neurod&#xE9;veloppementaux, notamment la neurogen&#xE8;se, la migration neuronale, la croissance des neurites et le d&#xE9;veloppement du rachis. Glycog&#xE8;ne synthase kinase-3 (GSK3) interagit directement avec DISC1 et joue &#xE9;galement un r&#xF4;le dans le d&#xE9;veloppement neurologique. R&#xE9;cemment, notre groupe a montr&#xE9; que la prot&#xE9;ine mutante Disc1-L100P a r&#xE9;duit l&#x26;#39;interaction &#xE0; la fois GSK3&#x3B1; et &#x3B2;. L&#x26;#39;inhibition pharmacologique de la g&#xE9;n&#xE9;tique et activit&#xE9; de la GSK3 sauv&#xE9; des anomalies comportementales chez Disc1-L100P souris mutantes. Cependant, les m&#xE9;canismes cellulaires de m&#xE9;diation de ces effets de l&#x26;#39;inhibition dans la GSK3 Disc1 souris mutantes restent floues. Nous avons cherch&#xE9; &#xE0; &#xE9;tudier les effets de l&#x26;#39;inactivation g&#xE9;n&#xE9;tique de la morphologie des neurones GSK3&#x3B1; frontale corticale chez les souris mutantes L100P Disc1 utilisant la coloration de Golgi. Nous avons trouv&#xE9; une diminution significative de la longueur et la surface dendritique dans Disc1-L100P, GSK3&#x3B1; nulle et L100P/GSK3&#x3B1; doubles mutants. La densit&#xE9; de la colonne vert&#xE9;brale dendritiques a &#xE9;t&#xE9; significativement r&#xE9;duite que dans Disc1-L100P et L100P/GSK3&#x3B1; + / - souris par rapport &#xE0; la souche sauvage de la m&#xEA;me port&#xE9;e. Il n&#x26;#39;y avait pas de diff&#xE9;rence dans arborisation dendritique entre les diff&#xE9;rents g&#xE9;notypes. Pas de sauvetage significative de la longueur dendritique et de la surface a &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;e chez des mutants par rapport aux souris L100P/GSK3&#x3B1; L100P, mais la densit&#xE9; du rachis chez la souris L100P/GSK3&#x3B1; &#xE9;tait comparable &#xE0; de type sauvage. La croissance des neurites et des anomalies de d&#xE9;veloppement induit par la colonne vert&#xE9;brale Disc1 mutation peut &#xEA;tre partiellement corrig&#xE9;e par l&#x26;#39;inactivation GSK3&#x3B1;, qui normalise &#xE9;galement le comportement. Cependant, bon nombre des anomalies dendritiques autres chez les souris mutantes Disc1-L100P n&#x26;#39;ont pas &#xE9;t&#xE9; corrig&#xE9;es par l&#x26;#39;inactivation GSK3&#x3B1;, ce qui sugg&#xE8;re que des d&#xE9;fauts anatomiques ont observable effets sur le comportement. Ces r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent des approches th&#xE9;rapeutiques innovantes pour la schizophr&#xE9;nie, et d&#x26;#39;identifier un histologique de lecture pour tester d&#x26;#39;autres interventions th&#xE9;rapeutiques.

L&#x26;#39;inactivation g&#xE9;n&#xE9;tique des d&#xE9;ficits GSK3&#x3B1; Rescues la colonne vert&#xE9;brale dans Disc1-L100P souris mutantes

Gest&ouml;rt-in-Schizophrenie 1 (DISC1), ein starker Kandidat-gen f&uuml;r Schizophrenie und anderen psychischen St&ouml;rungen, regelt Neurodevelopmental Prozesse einschlie&szlig;lich Neurogenese, der neuronalen Migration, Neurit Auswuchs und Wirbels&auml;ule Entwicklung. Glykogen-Synthase Kinase-3 (GSK3) direkt interagiert mit DISC1 und spielt auch eine Rolle in der Hirnentwicklung. Vor kurzem unsere Gruppe zeigte, dass das Disc1-L100P-Mutante-Protein Interaktion reduziert hat mit GSK3&alpha; und &beta;. genetische und pharmakologische Hemmung der GSK3 Aktivit&auml;t gerettet Verhaltens Anomalien im Disc1-L100P mutierte M&auml;use. Die zellul&auml;ren Mechanismen, die Vermittlung dieser Effekte der GSK3 Hemmung in Disc1 Mutante M&auml;use bleiben jedoch unklar. Wollten wir untersuchen die Auswirkungen der genetischen Inaktivierung von GSK3&alpha; auf frontalen kortikalen Neuronen Morphologie Disc1 L100P Mutanten M&auml;usen mit Golgi-F&auml;rbung. Wir fanden ein betr&auml;chtlicher R&uuml;ckgang der dendritischen L&auml;nge und Fl&auml;che im Disc1-L100P, GSK3&alpha; null und L100P/GSK3&alpha; doppelt Mutanten. Dendritische Wirbels&auml;ule Dichte wurde nur in Disc1-L100P und L100P/GSK3&alpha; +/-M&auml;use im Vergleich zu Wildtyp Wurfgeschwister deutlich reduziert. Es gab keinen Unterschied in der dendritischen Arborization zwischen den verschiedenen Genotypen. Keine signifikante Rettung dendritische L&auml;nge und Fl&auml;che in L100P/GSK3&alpha;-Mutanten gegen L100P M&auml;usen festgestellt, aber Wirbels&auml;ule Dichte L100P/GSK3&alpha; M&auml;usen war vergleichbar mit Wild-Typ. Neurit Auswuchs und Wirbels&auml;ule Entwicklung-Anomalien, induziert durch Disc1 Mutation k&ouml;nnen teilweise durch GSK3&alpha; Inaktivierung, korrigiert, die Verhalten normalisiert. Jedoch wurden viele von den anderen dendritischen Anomalien in der mutant Disc1-L100P-M&auml;use nicht korrigiert von GSK3&alpha; Inaktivierung, was darauf hindeutet, dass nur einige der anatomischen defekte beobachtbare Verhaltens Wirkungen haben. Diese Erkenntnisse vorschlagen neue Behandlungsans&auml;tze f&uuml;r Schizophrenie, und eine histologische Auslesen f&uuml;r Tests von anderen therapeutischen Interventionen zu identifizieren.

Genetische Inaktivierung von GSK3&alpha; rettet Wirbels&auml;ule Defizite bei Disc1-L100P Mutanten M&auml;usen.

Interrotto-in-schizofrenia 1 (DISC1), un gene candidato forte per la schizofrenia e altri disturbi mentali, regola i processi dello sviluppo neurologico compreso neurogenesi, migrazione neuronale, lo sviluppo di escrescenze e della colonna vertebrale dei neuriti. Glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK3) interagisce direttamente con DISC1 e svolge anche un ruolo nel neurosviluppo. Recentemente, il nostro gruppo ha dimostrato che la proteina mutante Disc1-L100P ha ridotto interazione con GSK3&alpha; e &beta;. genetica e l&#39;inibizione farmacologica dell&#39;attivit&agrave; GSK3 salvato anomalie comportamentali in topi mutanti Disc1-L100P. Tuttavia, i meccanismi cellulari mediare questi effetti di inibizione di GSK3 in topi mutanti Disc1 rimangono poco chiari. Abbiamo cercato di indagare gli effetti dell&#39;inattivazione genetica del GSK3&alpha; sulla morfologia del neurone corticale frontale in topi mutanti Disc1 L100P usando la colorazione di Golgi. Abbiamo trovato una significativa diminuzione di lunghezza dendritica e superficie in Disc1-L100P, GSK3&alpha; null e doppi mutanti L100P/GSK3&alpha;. Densit&agrave; di spine dendritiche &egrave; stata significativamente ridotta solo in Disc1-L100P e L100P/GSK3&alpha; + mouse rispetto al wild-type littermates. C&#39;&egrave; stata alcuna differenza in dendritiche arborization tra i vari genotipi. Nessun salvataggio significativa lunghezza dendritica e la superficie &egrave; stata osservata in mutanti L100P/GSK3&alpha; versus L100P topi, ma la densit&agrave; della colonna vertebrale in topi L100P/GSK3&alpha; era paragonabile al wild-type. Dei neuriti escrescenza e colonna vertebrale sviluppo anomalie indotte dalla mutazione Disc1 possono essere parzialmente corretto tramite inattivazione di GSK3&alpha;, che normalizza anche il comportamento. Tuttavia, molte delle altre anomalie dendritiche in topi mutanti Disc1-L100P non sono stati corretti da inattivazione GSK3&alpha;, suggerendo che solo alcuni dei difetti anatomici hanno effetti comportamentali osservabili. Queste scoperte suggeriscono approcci di trattamento innovativo per la schizofrenia e identificano una lettura istologica per testare altri interventi terapeutici.

L&#39;inattivazione genetica del GSK3&alpha; Salva deficit della colonna vertebrale in topi mutanti Disc1-L100P.

&#x4E2D;&#x65AD;&#x30A4;&#x30F3;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;1&#xFF08;DISC1&#xFF09;&#x3001;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x3084;&#x4ED6;&#x306E;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x5019;&#x88DC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x65B0;&#x751F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x79FB;&#x52D5;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7A81;&#x8D77;&#x4F38;&#x9577;&#x3068;&#x80CC;&#x9AA8;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x795E;&#x7D4C;&#x767A;&#x9054;&#x904E;&#x7A0B;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;3&#xFF08;GSK3&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;DISC1&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x767A;&#x9054;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306F;&#x3001;DISC1-L100P&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;GSK3&#x3B1;&#x3068;&#x3B2;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; GSK3&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;DISC1-L100P&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x884C;&#x52D5;&#x7570;&#x5E38;&#x3092;&#x6551;&#x52A9;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;DISC1&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;GSK3&#x963B;&#x5BB3;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x67D3;&#x8272;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;Disc1&#x306E;L100P&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x524D;&#x982D;&#x76AE;&#x8CEA;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x306B;GSK3&#x3B1;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x3088;&#x3046;&#x3068;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;DISC1-L100P&#x3001;GSK3&#x3B1;null&#x3068;L100P/GSK3&#x3B1;&#x4E8C;&#x91CD;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x6A39;&#x72B6;&#x7A81;&#x8D77;&#x306E;&#x9577;&#x3055;&#x3068;&#x8868;&#x9762;&#x7A4D;&#x306E;&#x5927;&#x5E45;&#x306A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x540C;&#x8179;&#x5B50;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x305F;&#x5834;&#x5408; - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x6A39;&#x72B6;&#x7A81;&#x8D77;&#x68D8;&#x306E;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x306E;&#x307F;DISC1&#x306E;L100P&#x3068;L100P/GSK3&#x3B1;+ /&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x578B;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x6A39;&#x679D;&#x72B6;&#x5206;&#x679D;&#x306B;&#x5DEE;&#x306F;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6A39;&#x72B6;&#x7A81;&#x8D77;&#x306E;&#x9577;&#x3055;&#x3068;&#x8868;&#x9762;&#x7A4D;&#x306B;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x6551;&#x52A9;&#x306F;L100P/GSK3&#x3B1;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x5BFE;L100P&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;L100P/GSK3&#x3B1;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B9;&#x30D1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x306F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x3068;&#x540C;&#x7B49;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002; Disc1&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7A81;&#x8D77;&#x4F38;&#x9577;&#x3068;&#x80CC;&#x9AA8;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x7570;&#x5E38;&#x304C;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x3082;&#x884C;&#x52D5;&#x3092;&#x6B63;&#x898F;&#x5316;&#x3057;GSK3&#x3B1;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x4FEE;&#x6B63;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;DISC1-L100P&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x4ED6;&#x306E;&#x6A39;&#x72B6;&#x7A81;&#x8D77;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306F;&#x3001;&#x89E3;&#x5256;&#x5B66;&#x7684;&#x6B20;&#x9665;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x3060;&#x3051;&#x304C;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x89B3;&#x6E2C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;GSK3&#x3B1;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4FEE;&#x6B63;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6CBB;&#x7642;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x7684;&#x4ECB;&#x5165;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8AAD;&#x307F;&#x51FA;&#x3057;&#x7D44;&#x7E54;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

GSK3&#x3B1;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;DISC1-L100P&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x810A;&#x690E;&#x306E;&#x8D64;&#x5B57;&#x3092;&#x6551;&#x3046;

&#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC911;&#xB2E8;-&#xC5D0;&#xC11C;-&#xC99D; 1 (DISC1), &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC15;&#xD55C; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xB978; &#xC815;&#xC2E0; &#xC7A5;&#xC560;, neurodevelopmental &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC131;&#xCCB4;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xC774;&#xC8FC;, neurite &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xCC99;&#xCD94; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB4F1; &#xADDC;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. Glycogen synthase &#xB2C8;-3 (GSK3) disc1&#xC640; &#xC9C1;&#xC811; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xB610;&#xD55C; neurodevelopment&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xADF8;&#xB8F9; Disc1-L100P &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; GSK3&alpha; &#xBC0F; &beta;. &#xC720;&#xC804; GSK3 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC57D;&#xB9AC; &#xC800;&#xD574; &#xD589;&#xB3D9; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; Disc1-L100P &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD6C;&#xCD9C;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; GSK3 &#xC800;&#xD574; Disc1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC911;&#xC7AC; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; Disc1 L100P &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950; Golgi &#xC5BC;&#xB8E9;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC815;&#xBA74; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559;&#xC5D0; gsk3&alpha;&#xC758; &#xC720;&#xC804; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xACE0;&#xC790; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xAE38;&#xC774;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xD45C;&#xBA74;&#xC801; Disc1-L100P, GSK3&alpha; null &#xBC0F; L100P/GSK3&alpha; &#xC774;&#xC911; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xCC99;&#xCD94; &#xBC00;&#xB3C4; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; littermates&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC950; + Disc1-L100P &#xBC0F; L100P/gsk3&alpha;&#xC5D0;&#xB9CC; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; arborization &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; genotypes &#xC0AC;&#xC774;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC28;&#xC774;&#xAC00; &#xC5C6;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xAE38;&#xC774; &#xBA74;&#xC801;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xAD6C;&#xC870; &#xC5C6;&#xC74C; L100P &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB300; L100P/GSK3&alpha; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xCC99;&#xCD94; &#xBC00;&#xB3C4; L100P/GSK3&alpha; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xB294; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574;. Neurite &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xCC99;&#xCD94; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; Disc1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xBC1C;&#xB3C4; &#xB3D9;&#xC791;&#xC744; &#xC815;&#xADDC;&#xD654; GSK3&alpha; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD574;&#xACB0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xB9CE;&#xC740; Disc1-L100P &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xB978; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; GSK3&alpha; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654;, &#xD574; &#xBD80; &#xD559;&#xC801; &#xACB0;&#xD568;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;&#xB9CC; &#xAD00;&#xCC30; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xD589;&#xB3D9; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC788;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC218;&#xC815; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC811;&#xADFC;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558; &#xACE0; &#xB2E4;&#xB978; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xAC1C;&#xC785;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xC77D;&#xC5B4; &#xC2DD;&#xBCC4;.

Gsk3&alpha;&#xC758; &#xC720;&#xC804; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; Disc1-L100P &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC99;&#xCD94; &#xC801;&#xC790;&#xB97C; &#xAD6C;&#xCD9C;.

Interrumpi&#xF3; en la esquizofrenia 1 (DISC1), un gen candidato para la esquizofrenia y otros trastornos mentales, regula los procesos del desarrollo neurol&#xF3;gico, incluyendo la neurog&#xE9;nesis, la migraci&#xF3;n neuronal, el crecimiento neur&#xED;tico y el desarrollo de la columna vertebral. La gluc&#xF3;geno sintasa quinasa-3 (GSK3) interact&#xFA;a directamente con DISC1 y tambi&#xE9;n desempe&#xF1;a un papel en el desarrollo neurol&#xF3;gico. Recientemente, nuestro grupo demostr&#xF3; que la prote&#xED;na mutante Disc1-L100P ha reducido la interacci&#xF3;n con ambos GSK3&#x3B1; y &#x3B2;. La inhibici&#xF3;n gen&#xE9;tica y farmacol&#xF3;gica de la actividad de GSK3 rescatado anomal&#xED;as de comportamiento en Disc1-L100P ratones mutantes. Sin embargo, los mecanismos celulares que median estos efectos de la inhibici&#xF3;n de GSK3 Disc1 ratones mutantes siguen sin estar claros. Hemos tratado de investigar los efectos de la inactivaci&#xF3;n gen&#xE9;tica de GSK3&#x3B1; sobre la morfolog&#xED;a de las neuronas corticales frontal en Disc1 los ratones mutantes L100P mediante la tinci&#xF3;n de Golgi. Se encontr&#xF3; una disminuci&#xF3;n significativa en la longitud dendr&#xED;tica y la superficie de Disc1-L100P, nula GSK3&#x3B1; y L100P/GSK3&#x3B1; dobles mutantes. Densidad de la espina dendr&#xED;tica se redujo significativamente s&#xF3;lo en Disc1-L100P y L100P/GSK3&#x3B1; + / - ratones, en comparaci&#xF3;n con animales tipo salvaje. No hubo diferencia en arborizaci&#xF3;n dendr&#xED;tica entre los distintos genotipos. N rescate significativa en la longitud dendr&#xED;tica y la superficie se observ&#xF3; en ratones mutantes L100P/GSK3&#x3B1; versus L100P, pero la densidad de la columna vertebral en ratones L100P/GSK3&#x3B1; era comparable a la de tipo salvaje. Neurite la columna vertebral y las anomal&#xED;as de desarrollo inducido por Disc1 mutaci&#xF3;n puede ser parcialmente corregida a trav&#xE9;s de la inactivaci&#xF3;n GSK3&#x3B1;, que tambi&#xE9;n normaliza el comportamiento. Sin embargo, muchas de las anormalidades dendr&#xED;ticas otros en los ratones mutantes Disc1-L100P no se corrigieron por la inactivaci&#xF3;n GSK3&#x3B1;, lo que sugiere que s&#xF3;lo algunos de los defectos anat&#xF3;micos han observable efectos en el comportamiento. Estos hallazgos sugieren nuevos enfoques de tratamiento para la esquizofrenia, e identificar un histol&#xF3;gico de lectura para probar otras intervenciones terap&#xE9;uticas.

La inactivaci&#xF3;n gen&#xE9;tica de GSK3&#x3B1; Rescates d&#xE9;ficit en la columna vertebral Disc1-L100P ratones mutantes

&#x7CD6;&#x539F;&#x5408;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;-3 (GSK-3&#xFF09; &#x662F;&#x7531;&#x751F;&#x6210;&#x4E24;&#x79CD;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x7F16;&#x7801;&#x7684;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;/&#x82CF;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#xFF1A; GSK 3&alpha; &#x548C;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3&beta;&#x3002;GSK 3 &#x5728;&#x9759;&#x606F;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5904;&#x4E8E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x72B6;&#x6001;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x901A;&#x8FC7;&#x6291;&#x5236;&#x6216;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5176;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#x3002;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B;-3 &#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x53EF;&#x4EE5;&#x706D;&#x6D3B;&#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x51E0;&#x4E2A;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x4E4B;&#x4E00;&#xFF0C;GSK 3 &#x89C4;&#x7BA1;&#x673A;&#x5236;&#x66F4;&#x591A;&#x79CD;&#x591A;&#x6837;&#x5E76;&#x4E14;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x7406;&#x89E3;&#x3002;&#x7CBE;&#x786E;&#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x7531;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B;-3 &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x5927;&#x91CF;&#x901A;&#x8FC7;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3001; &#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x548C;&#x87AF;&#x5408;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x3002;GSK 3 &#x5728;&#x4E8E;&#x5305;&#x62EC;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187;-3 &#x6FC0;&#x9176;&#x901A;&#x8DEF;&#x3001; &#x7ECF;&#x5178; wnt &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x3001; &#x523A;&#x732C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x548C;&#x69FD;&#x53E3;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x4E0B;&#x6E38;&#x3002;&#x7279;&#x5B9A;&#x6C60;&#x7684;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B;-3&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x3001; &#x5408;&#x4F5C;&#x4F19;&#x4F34;&#xFF0C;&#x4EB2;&#x548C;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x548C;&#x76F8;&#x5BF9;&#x91CF;&#x5DEE;&#x5F02;&#x8BA4;&#x8BC6;&#x5230;&#x51E0;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x87AF;&#x5408;&#x673A;&#x5236;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x901A;&#x8DEF;&#x7EDD;&#x7F18;&#x548C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x3002;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x6D89;&#x53CA;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x662F;&#x4E0E;&#x65E0;&#x6570;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x548C;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x89D2;&#x8272;&#x5728;&#x5176;&#x4E2D;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x6570;&#x636E;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x68C0;&#x8BA8;&#x7684;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x8C03;&#x8282;&#x548C;&#x76EE;&#x6807;&#x7684;&#x5F53;&#x524D;&#x77E5;&#x8BC6;&#x548C;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x7684;&#x89E3;&#x5256;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B;-3 &#x5728;&#x8111;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E2D;&#x7684;&#x51FD;&#x6570;&#x548C;&#x51FD;&#x6570;&#x4F7F;&#x7528;&#x5E38;&#x89C4;&#x6216;&#x6761;&#x4EF6;&#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4EE5;&#x53CA;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5DF2;&#x91C7;&#x7528;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x7684;&#x5185;&#x5B58;&#x3001; &#x884C;&#x4E3A;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x547D;&#x8FD0;&#x51B3;&#x5B9A;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6DF1;&#x5165;&#x63A2;&#x8BA8;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x5E72;&#x9884;&#x3002;

&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B;-3&#xFF1A; &#x4ECE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x548C;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x89C1;&#x89E3;&#x3002;

Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) is a widely expressed and highly conserved serine/threonine protein kinase encoded in mammals by two genes that generate two related proteins: GSK-3Î± and GSK-3Î². GSK-3 is active in cells under resting conditions and is primarily regulated through inhibition or diversion of its activity. While GSK-3 is one of the few protein kinases that can be inactivated by phosphorylation, the mechanisms of GSK-3 regulation are more varied and not fully understood. Precise control appears to be achieved by a combination of phosphorylation, localization, and sequestration by a number of GSK-3-binding proteins. GSK-3 lies downstream of several major signaling pathways including the phosphatidylinositol 3' kinase pathway, the Wnt pathway, Hedgehog signaling and Notch. Specific pools of GSK-3, which differ in intracellular localization, binding partner affinity, and relative amount are differentially sensitized to several distinct signaling pathways and these sequestration mechanisms contribute to pathway insulation and signal specificity. Dysregulation of signaling pathways involving GSK-3 is associated with the pathogenesis of numerous neurological and psychiatric disorders and there are data suggesting GSK-3 isoform-selective roles in several of these. Here, we review the current knowledge of GSK-3 regulation and targets and discuss the various animal models that have been employed to dissect the functions of GSK-3 in brain development and function through the use of conventional or conditional knockout mice as well as transgenic mice. These studies have revealed fundamental roles for these protein kinases in memory, behavior, and neuronal fate determination and provide insights into possible therapeutic interventions.

GSK-3: Functional Insights from Cell Biology and Animal Models.

Glycog&egrave;ne synthase kinase-3 (GSK-3) est une prot&eacute;ine kinase de s&eacute;rine/thr&eacute;onine largement exprim&eacute;e et hautement conserv&eacute;e cod&eacute;e chez les mammif&egrave;res par deux g&egrave;nes qui g&eacute;n&egrave;rent deux prot&eacute;ines apparent&eacute;es : GSK-3&alpha; et 3&beta;-GSK. GSK-3 est actif dans les cellules sous conditions de repos et est r&eacute;gul&eacute;e principalement par le biais de l&#39;inhibition ou le d&eacute;tournement de son activit&eacute;. Tandis que GSK-3 est l&#39;un des quelques prot&eacute;ines kinases qui peuvent &ecirc;tre inactiv&eacute;s par phosphorylation, les m&eacute;canismes de r&eacute;gulation de GSK-3 sont plus vari&eacute;s et pas enti&egrave;rement comprises. Contr&ocirc;le pr&eacute;cis semble &ecirc;tre obtenue par une combinaison de phosphorylation, de localisation et de s&eacute;questration par un certain nombre de prot&eacute;ines liant GSK-3. GSK-3 se situe en aval de plusieurs voies de signalisation majeurs, y compris la voie phosphatidylinositol 3&#39; kinase, la signalisation Wnt, signalisation Hedgehog et Notch. Des pools sp&eacute;cifiques de GSK-3, qui se distinguent par la localisation intracellulaire, affinit&eacute; partenaire et quantit&eacute; relative sont diff&eacute;rentiellement sensibilis&eacute;s &agrave; plusieurs voies de signalisation distinctes et ces m&eacute;canismes de pi&eacute;geage contribuent &agrave; sp&eacute;cificit&eacute; isolation et signal de voie. Le d&eacute;r&egrave;glement de la signalisation des voies impliquant GSK-3 est associ&eacute; &agrave; la pathogen&egrave;se de nombreux troubles neurologiques et psychiatriques et il y a des donn&eacute;es sugg&eacute;rant de GSK-3 r&ocirc;les isoforme s&eacute;lectifs dans plusieurs d&#39;entre eux. Ici, nous passons en revue les connaissances actuelles du r&egrave;glement de GSK-3 et de cibles et de discuter les divers mod&egrave;les animaux qui ont &eacute;t&eacute; employ&eacute;s pour diss&eacute;quer les fonctions de GSK-3 dans le d&eacute;veloppement du cerveau et de la fonction gr&acirc;ce &agrave; l&#39;utilisation de souris knock-out conventionnels ou conditionnel ainsi que les souris transg&eacute;niques. Ces &eacute;tudes ont r&eacute;v&eacute;l&eacute; des r&ocirc;les fondamentaux pour ces prot&eacute;ines kinases dans la m&eacute;moire, le comportement et d&eacute;termination sort neuronale et donnent un aper&ccedil;u des possibilit&eacute;s d&#39;interventions th&eacute;rapeutiques.

GSK-3: Insights fonctionnelles de biologie cellulaire et des mod&egrave;les animaux.

Glykogen-Synthase Kinase-3 (GSK-3) ist ein weithin ausgedr&uuml;ckt und stark konservierten Serin/Threonin-Proteinkinase codiert bei S&auml;ugetieren durch zwei Gene, die zwei verwandte Proteine zu generieren: GSK-3&alpha; und GSK-3&beta;. GSK-3 ist aktiv in den Zellen unter Bedingungen ruhen und wird haupts&auml;chlich durch Hemmung oder Umleitung ihrer T&auml;tigkeit geregelt. W&auml;hrend GSK-3 eines der wenigen Proteinkinasen, die durch Phosphorylierung inaktiviert werden k&ouml;nnen ist, sind die Mechanismen der GSK-3 Verordnung vielf&auml;ltiger und nicht vollst&auml;ndig verstanden. Pr&auml;zise Kontrolle scheint eine Reihe von GSK-3-bindene Proteine durch eine Kombination von Phosphorylierung, Lokalisierung und Sequestrierung erreicht werden. GSK-3 liegt flussabw&auml;rts von mehreren wichtigen Signalwege, die einschlie&szlig;lich der Phosphatidylinositol 3&#39;-Kinase-Signalweg, Wnt-Signalweg, Igel Signalisierung und Notch. Bestimmte Pools von GSK-3, die intrazellul&auml;re Lokalisation, Partner Bindungsaffinit&auml;t und relative Menge zu unterscheiden sind differentiell auf mehrere unterschiedliche Signalwege sensibilisiert und Sequestrierung Mechanismen tragen zur Weg-Isolierung und Signal-Spezifit&auml;t. Dysregulation mit GSK-3 Wege zu signalisieren die Pathogenese der zahlreichen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen zugeordnet ist, und es gibt Daten, die vorschlagen GSK-3 Isoform-selektiver Rollen in mehreren dieser. Hier &uuml;berpr&uuml;fen wir das aktuelle Wissen der GSK-3 Regulierung und Ziele und besprechen die verschiedenen Tiermodellen, die angestellt haben, die Funktionen von GSK-3 in der Entwicklung des Gehirns und Funktion durch den Einsatz von konventionellen oder bedingte k.o.-M&auml;use sowie transgene M&auml;use zu zergliedern. Diese Studien haben ergeben, elementare Aufgaben f&uuml;r diese Proteinkinasen in Ged&auml;chtnis, Verhalten und neuronale Schicksal Bestimmung und einen Einblick in m&ouml;gliche therapeutische Interventionen.

GSK-3: Funktionale Erkenntnisse aus der Zellbiologie und Tiermodelle.

Glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3) &egrave; un&#39;ampiamente espresso ed altamente conservato serina/treonina chinasi di proteina codificata nei mammiferi da due geni che generano due proteine correlate: GSK-3 &alpha; e GSK-3beta. GSK-3 &egrave; attivo nelle cellule in condizioni di riposo e viene regolata principalmente attraverso l&#39;inibizione o deviazione della sua attivit&agrave;. Mentre GSK-3 &egrave; uno dei pochi chinasi che possono essere inattivate da fosforilazione, i meccanismi di regolamentazione di GSK-3 sono pi&ugrave; variati e non pienamente compreso. Controllo preciso sembra essere raggiunto da una combinazione di fosforilazione, localizzazione e il sequestro di un numero di GSK-3-binding proteins. GSK-3 si trova a valle di diversi percorsi di segnalazione principali compreso il fosfatidilinositolo 3&#39; chinasi via, il pathway Wnt, Hedgehog signaling e tacca. Specifici pool di GSK-3, che differiscono nella quantit&agrave; relativa localizzazione intracellulare e affinit&agrave; di legame partner differenzialmente sono sensibilizzati a diverse vie di segnalazione distinti e questi meccanismi di sequestro contribuiscono a specificit&agrave; di isolamento e segnale di percorso. Dysregulation di segnalazione percorsi che coinvolgono GSK-3 &egrave; associato con la patogenesi di numerose malattie neurologiche e psichiatriche e non ci sono dati suggerendo GSK-3 ruoli isoform-selettivi in parecchi di questi. Qui, passiamo in rassegna le conoscenze attuali di GSK-3 regolamento e obiettivi e discutere i vari modelli animali che sono stati impiegati a dissecare le funzioni di GSK-3 nello sviluppo del cervello e funzione attraverso l&#39;uso di topi knockout condizionale o convenzionali cos&igrave; come topi transgenici. Questi studi hanno rivelato ruoli fondamentali per queste chinasi di proteina in memoria, comportamento e determinazione di destino neuronale e forniscono approfondimenti possibili interventi terapeutici.

GSK-3: Approfondimenti funzionali dalla biologia cellulare e modelli animali.

&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x30B7;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 3 (GSK 3&#xFF09; &#x306F;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x3067;&#x306F; 2 &#x3064;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B; 2 &#x3064;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5E83;&#x304F;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x7BC0;&#x7D04;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;/&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF1A; GSK 3 &alpha; &#x3068; GSK 3 &beta;&#x3002;GSK 3 &#x5B89;&#x9759;&#x30BB;&#x30EB;&#x3067;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3084;&#x305D;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x8EE2;&#x7528;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;GSK 3 &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E; 1 &#x3064;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;GSK 3 &#x8ABF;&#x7BC0;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306F;&#x3088;&#x308A;&#x591A;&#x69D8;&#x3001;&#x628A;&#x63E1;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x5236;&#x5FA1;&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3001;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9694;&#x96E2;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;GSK 3 &#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9054;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;GSK 3 &#x30D5;&#x30A9;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB; 3&#39; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3001;Wnt &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3001;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306B;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x5C40;&#x5728;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30CA;&#x30FC;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;, &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x76F8;&#x5BFE;&#x91CF;&#x3068;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB; GSK 3 &#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x611F;&#x4F5C;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x9694;&#x96E2;&#x6A5F;&#x69CB;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x7D76;&#x7E01;&#x6750;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3002;GSK 3 &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x30D1;&#x30B9;&#x306E; Dysregulation &#x306F;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x30FB;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E; GSK 3 &#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F; GSK 3 &#x898F;&#x5236;&#x3068;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x30CA;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B8;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3068; GSK-3 &#x8133;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x5F93;&#x6765;&#x306E;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x304D;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x95A2;&#x6570;&#x3092;&#x89E3;&#x5256;&#x3057;&#x3066;&#x63A1;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x8A71;&#x3057;&#x5408;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x3001;&#x884C;&#x52D5;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x306E;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642;&#x7684;&#x4ECB;&#x5165;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3078;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

GSK 3: &#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x3068;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x304B;&#x3089;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3002;

Glycogen synthase &#xB2C8; 3 (GSK-3)&#xC740; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xAC00; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958;&#xC5D0; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xB41C; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558; &#xACE0; &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC874; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0;/&#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C;: 3&alpha; GSK&#xC640; GSK-3&beta;. GSK-3 &#xC140; &#xC870;&#xAC74; &#xD734;&#xC2DD; &#xC544;&#xB798;&#xC5D0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB418;&#xC5B4; &#xC800;&#xD574; &#xB610;&#xB294; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC804;&#xD658; &#xD1B5;&#xD574; &#xC8FC;&#xB85C; &#xADDC;&#xC81C; &#xB41C;&#xB2E4;. GSK 3 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; kinases &#xC911; &#xD558;&#xB098; &#xB3D9;&#xC548;&#xC5D0;, GSK 3 &#xADDC;&#xC81C;&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xB354; &#xB2E4;&#xC591; &#xD558; &#xACE0; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xC774;&#xD574;. &#xC815;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xC81C;&#xC5B4;&#xD560; &#xC218; GSK 3 &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;, &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;, &#xACA9;&#xB9AC;&#xC758; &#xC870;&#xD569;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB2EC;&#xC131; &#xB420; &#xB4EF;&#xD558;&#xB2E4;. GSK-3 phosphatidylinositol 3&#39; &#xB2C8; &#xD1B5;&#xB85C;, Wnt &#xACBD;&#xB85C;, &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638; &#xBC0F; &#xB178;&#xCE58;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC8FC;&#xC694; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xAC70;&#xC9D3;&#xB9D0;. &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;, &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD30C;&#xD2B8;&#xB108; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4;&#xC640; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC778; &#xC591;&#xC744; &#xB2E4; GSK 3&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xD480; &#xCC28;&#xB3D9; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xACE0;&#xC720; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0; &#xAC10; &#xC751; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACA9;&#xB9AC; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC808;&#xC5F0; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xD638; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;. GSK-3&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xB85C; &#xC2E0;&#xD638; Dysregulation&#xB294; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBC0F; &#xC815;&#xC2E0; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; pathogenesis &#xBC0F; &#xC774;&#xB4E4; &#xC911; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0;&#xC5D0; GSK 3 isoform &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294;. GSK-3 &#xADDC;&#xC815; &#xBC0F; &#xB300;&#xC0C1;&#xC758; &#xD604;&#xC7AC; &#xC815;&#xBCF4;&#xB97C; &#xAC80;&#xD1A0; &#xD558;&#xB294; &#xC790;, GSK 3&#xC740; &#xB450;&#xB1CC; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC0DD;&#xC950;&#xB85C; &#xC11C; &#xAE30;&#xC874;&#xC758; &#xB610;&#xB294; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD574; &#xBD80; &#xACE0;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5B4; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xC124;&#xBA85; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; kinases &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xD589;&#xB3D9;&#xACFC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC6B4;&#xBA85; &#xACB0;&#xC815;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xADFC;&#xBCF8;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xAC1C;&#xC785;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;.

GSK-3: &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xACFC; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;.

Gluc&oacute;geno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una prote&iacute;na quinasa de serina/treonina ampliamente expresada y altamente conservado codificada en los mam&iacute;feros por dos genes que generan dos prote&iacute;nas relacionadas: GSK-3&alpha; y GSK-3&beta;. GSK-3 est&aacute; presente en las c&eacute;lulas en condiciones de reposo y se regula principalmente mediante la inhibici&oacute;n o desviaci&oacute;n de su actividad. Mientras que GSK-3 es uno de los pocos kinases de prote&iacute;na que pueden ser inactivados por fosforilaci&oacute;n, los mecanismos de regulaci&oacute;n de GSK-3 son m&aacute;s variados y no completamente entendidos. Control preciso parece puede lograrse mediante una combinaci&oacute;n de fosforilaci&oacute;n, localizaci&oacute;n y captura de un n&uacute;mero de prote&iacute;nas GSK-3. GSK-3 se encuentra r&iacute;o abajo de varias v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n m&aacute;s importantes incluyendo la v&iacute;a cinasa de fosfatidilinositol 3&#39;, la v&iacute;a de Wnt, se&ntilde;alizaci&oacute;n de erizo y muesca. Piscinas espec&iacute;ficas de GSK-3, que se diferencian en la cantidad relativa, localizaci&oacute;n intracelular y afinidad de la pareja son diferencialmente sensibilizados a varias distintas v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n y estos mecanismos de secuestro contribuyen a la especificidad de aislamiento y se&ntilde;al de camino. Dysregulation de se&ntilde;alizaci&oacute;n v&iacute;as de GSK-3 se asocia con la patogenesia de numerosos trastornos neurol&oacute;gicos y psiqui&aacute;tricos y hay datos sugiriendo GSK-3 isoforma selectivos papeles en varias de ellas. Aqu&iacute;, revisamos el conocimiento actual de GSK-3 regulaci&oacute;n y objetivos y discutir los diversos modelos animales que han sido empleados para disecar las funciones de GSK-3 en el desarrollo cerebral y la funci&oacute;n mediante el uso de ratones knockout convencional o condicionales, as&iacute; como ratones transg&eacute;nicos. Estos estudios han revelado papeles fundamentales para estas prote&iacute;nas quinasas en memoria, comportamiento y determinaci&oacute;n de destino neuronal y proporcionan ideas sobre posibles intervenciones terap&eacute;uticas.

Oksana Kaidanovich-Beilin

Samuel Lunenfeld Research Institute

Mount Sinai Hospital

Assessment of Social Interaction Behaviors

Oksana Kaidanovich-Beilin

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Samuel Lunenfeld Research Institute

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