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Paradigms for Pharmacological Characterization of C. elegans Synaptic Transmission Mutants

The nematode, Caenorhabditis elegans, has become an expedient model for studying neurotransmission. C. elegans is unique among animal models, as the ...

University of Alabama

&#x8111;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x56FA;&#x6709;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x3002;&#x4F8B;&#x5982;&#xFF0C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x8FC1;&#x79FB;&#x7F3A;&#x9677;&#x5173;&#x8054;&#x4E0E;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#xFF0C;&#x5982; LIS1 &#x548C;&#x808C;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4E0E;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; Rac &#x9176;&#x548C;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#xFF0C;&#x548C;&#x60F3;&#x80CC;&#x540E;&#x76AE;&#x8D28;&#x7578;&#x5F62;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x766B;&#x75EB;&#x53D1;&#x4F5C;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5B83;&#x662F;&#x53EF;&#x4FE1; post-developmental &#x51FD;&#x6570;&#x7684;&#x7279;&#x5B9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x66F4;&#x77AC;&#x6001;&#x5F02;&#x5E38;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x6027;&#x8D28;&#x548C;&#x53EF;&#x80FD;&#x63A9;&#x76D6;&#x4E86;&#x53D1;&#x80B2;&#x5F02;&#x5E38;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x5177;&#x6709;&#x7167;&#x660E;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x6709;&#x522B;&#x4E8E;&#x53D1;&#x5C55;&#x6350;&#x6B3E;&#xFF0C;&#x79C0;&#x4E3D;&#x9690;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B; orthologs LIS1 &#x548C;&#x5B89;&#x57FA;&#x7A81;&#x89E6;&#x56CA;&#x6CE1;&#x8FD0;&#x8F93;&#x4E2D;&#x7684;&#x808C;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x8BE5;&#x7EBF;&#x866B;&#x4E0E;&#x529F;&#x80FD;&#x6539;&#x53D8;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x89C4;&#x8303; Rac &#x86CB;&#x767D;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x6210;&#x5458;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x5BF9; GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#xFF0C;&#x620A;&#x9C81;&#x68D2;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;Rac &#x7A81;&#x53D8;&#x4E5F;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x8FC7;&#x654F;&#x7684;&#x4E59;&#x9170;&#x80C6;&#x78B1;&#x916F;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x6D95;&#x706D;&#x5A01;&#xFF0C;&#x63ED;&#x9732;&#x6291;&#x5236;&#x4F20;&#x5BFC;&#x4E2D;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;RNA &#x5E72;&#x6270; Rac hypomorphs &#x900F;&#x9732;&#x534F;&#x540C;&#x589E;&#x6548;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0E;&#x808C;&#x7535;&#x673A;&#x590D;&#x6742;&#x4E00;&#x4E9B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x6240;&#x6709;&#x6210;&#x5458;&#x7684; Rac &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x4EA4;&#x4E92;&#x4E0E;&#x5047;&#x5B9A;&#x4F9D;&#x8D56; Rac &#x7684;&#x89C4;&#x4F8B;&#x7684;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x7F51;&#x7EDC;&#x4E00;&#x81F4;&#x5E76;&#x4E14;&#x8868;&#x660E;&#x4E00;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x8FDB;&#x884C;&#x5408;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x552F;&#x4E00;&#x7BA1;&#x8F96;&#x808C;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5B89;&#x57FA;&#x56CA;&#x6CE1;&#x8FD0;&#x8F93;&#x7EBF;&#x866B;&#x4E2D;&#x901A;&#x8FC7;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x540C;&#x6B65;&#x6027;&#x3002;

&#x9057;&#x4F20;&#x836F;&#x7406;&#x5B66;&#x5206;&#x6790;&#x4E2D;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x5B89;&#x57FA;&#x611F;&#x53D7;&#x5668; Rac &#x86CB;&#x767D;&#x663E;&#x793A; post-developmental &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

The nerve-cell cytoskeleton is essential for the regulation of intrinsic neuronal activity. For example, neuronal migration defects are associated with microtubule regulators, such as LIS1 and dynein, as well as with actin regulators, including Rac GTPases and integrins, and have been thought to underlie epileptic seizures in patients with cortical malformations. However, it is plausible that post-developmental functions of specific cytoskeletal regulators contribute to the more transient nature of aberrant neuronal activity and could be masked by developmental anomalies. Accordingly, our previous results have illuminated functional roles, distinct from developmental contributions, for Caenorhabditis elegans orthologs of LIS1 and dynein in GABAergic synaptic vesicle transport. Here, we report that C. elegans with function-altering mutations in canonical Rac GTPase-signaling-pathway members demonstrated a robust behavioral response to a GABA(A) receptor antagonist, pentylenetetrazole. Rac mutants also exhibited hypersensitivity to an acetylcholinesterase inhibitor, aldicarb, uncovering deficiencies in inhibitory neurotransmission. RNA interference targeting Rac hypomorphs revealed synergistic interactions between the dynein motor complex and some, but not all, members of Rac-signaling pathways. These genetic interactions are consistent with putative Rac-dependent regulation of actin and microtubule networks and suggest that some cytoskeletal regulators cooperate to uniquely govern neuronal synchrony through dynein-mediated GABAergic vesicle transport in C. elegans.

Pharmacogenetic analysis reveals a post-developmental role for Rac GTPases in Caenorhabditis elegans GABAergic neurotransmission.

Le cytosquelette des cellules nerveuses est essentielle pour la r&#xE9;gulation de l&#x26;#39;activit&#xE9; neuronale intrins&#xE8;que. Par exemple, des d&#xE9;fauts de migration neuronale sont associ&#xE9;s avec les r&#xE9;gulateurs des microtubules, comme LIS1 et la dyn&#xE9;ine, ainsi que des organismes de r&#xE9;glementation, y compris d&#x26;#39;actine GTPases Rac et int&#xE9;grines, et ont &#xE9;t&#xE9; pens&#xE9;s &#xE0; la base des crises d&#x26;#39;&#xE9;pilepsie chez les patients atteints de malformations corticales. Cependant, il est plausible que l&#x26;#39;apr&#xE8;s-d&#xE9;veloppement des fonctions de r&#xE9;glementation sp&#xE9;cifiques du cytosquelette contribuer &#xE0; la nature plus transitoire de l&#x26;#39;activit&#xE9; neuronale aberrante et pourrait &#xEA;tre masqu&#xE9;e par des anomalies du d&#xE9;veloppement. En cons&#xE9;quence, nos r&#xE9;sultats pr&#xE9;c&#xE9;dents ont mis en lumi&#xE8;re les r&#xF4;les fonctionnels, distinctes de contributions au d&#xE9;veloppement, pour Caenorhabditis elegans orthologues de LIS1 et la dyn&#xE9;ine dans le transport v&#xE9;siculaire synaptique GABAergique. Ici, nous d&#xE9;clarons que C. elegans avec la fonction qui alt&#xE8;rent des mutations dans canoniques Rac GTPase de signalisation de la voie-membres ont d&#xE9;montr&#xE9; une r&#xE9;ponse robuste &#xE0; un comportement GABA (A) un antagoniste des r&#xE9;cepteurs, pentyl&#xE8;net&#xE9;trazole. Mutants RAC a &#xE9;galement pr&#xE9;sent&#xE9; une hypersensibilit&#xE9; &#xE0; un inhibiteur de l&#x26;#39;ac&#xE9;tylcholinest&#xE9;rase, l&#x26;#39;aldicarbe, d&#xE9;tection d&#x26;#39;anomalies de la neurotransmission inhibitrice. Interf&#xE9;rence de l&#x26;#39;ARN ciblant hypomorphs Rac a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; des interactions synergiques entre le complexe dyn&#xE9;ine moteur et quelques-uns, mais pas tous, les membres de Rac-voies de signalisation. Ces interactions g&#xE9;n&#xE9;tiques sont compatibles avec putatif Rac-r&#xE9;gulation d&#xE9;pendante de l&#x26;#39;actine et microtubules r&#xE9;seaux et sugg&#xE8;rent que certains r&#xE9;gulateurs du cytosquelette coop&#xE9;rer de mani&#xE8;re unique r&#xE9;gissent synchronie neuronale par la dyn&#xE9;ine m&#xE9;di&#xE9;e par le transport des v&#xE9;sicules GABAergique chez C. elegans.

Analyse pharmacog&#xE9;n&#xE9;tique r&#xE9;v&#xE8;le un r&#xF4;le post-d&#xE9;veloppement pour les GTPases Rac dans la neurotransmission GABAergique Caenorhabditis elegans

Nervenzelle Zytoskeletts ist unerl&auml;sslich f&uuml;r die Regulierung der systeminternen neuronale Aktivit&auml;t. Beispielsweise der neuronalen Migration M&auml;ngel sind verbunden mit Microtubule-Regulatoren, wie LIS1 und Dynein, sowie mit dem Aktin-Regulatoren, einschlie&szlig;lich Rac GTPases und Integrine, und haben gedacht worden, um epileptische Anf&auml;lle bei Patienten mit kortikalen Fehlbildungen zugrunde liegen. Jedoch ist es plausibel, dass post-developmental Funktionen von bestimmten Zytoskelett Regulierungsbeh&ouml;rden mehr vor&uuml;bergehender Natur aberrante neuronaler Aktivit&auml;t zur und mit Entwicklungsanomalien maskiert werden konnte. Dementsprechend haben unsere bisherigen Ergebnisse beleuchtete Funktionsrollen, entwicklungsbedingte Beitr&auml;ge f&uuml;r Caenorhabditis Elegans Orthologen LIS1 und Dynein in GABAergic synaptische Vesikel Transport unterscheidet. Wir berichten hier, dass C. Elegans mit Funktion ver&auml;ndern Mutationen im kanonischen Rac GTPase-Signalisierung-Weg-Mitglieder nachgewiesen eine robuste Verhaltens Reaktion auf einen GABA(A)-Rezeptor-Antagonisten, Pentylenetetrazole. RAC Mutanten stellte auch &Uuml;berempfindlichkeit gegen ein Acetylcholinesterase-Hemmer, Aldicarb, Aufdeckung von M&auml;ngeln in inhibitorischen Neurotransmission. RNA-Interferenz f&uuml;r Rac Hypomorphs zeigte synergistische Wechselwirkungen zwischen der Dynein-motor-komplex und einige, aber nicht f&uuml;r alle Mitglieder des Rac-Signalisierung Wege. Diese genetischen Interaktionen stehen im Einklang mit vermeintlichen Rac-abh&auml;ngige Verordnung Aktin und Microtubule Netze und schlagen vor, da&szlig; einige Zytoskelett Regulierungsbeh&ouml;rden zusammenarbeiten, um neuronale Synchronit&auml;t durch Dynein-vermittelte GABAergic Vesikel Transport in C. Elegans eindeutig zu Regeln.

Pharmakogenomische Analyse zeigt eine post-developmental Rolle f&uuml;r Rac GTPases in Caenorhabditis Elegans GABAergic Neurotransmission.

Il citoscheletro della cellula nervosa &egrave; essenziale per la regolazione delle attivit&agrave; neuronali intrinseche. Per esempio, difetti di migrazione neuronale sono associati con regolatori di microtubuli, come LIS1 e dineina, nonch&eacute; con regolatori di actina, compreso Rac GTPases e integrine e hanno pensati a sottendono alla crisi epilettiche in pazienti con malformazioni corticali. Tuttavia, &egrave; plausibile che post-developmental funzioni dei regolatori specifici citoscheletriche contribuiscono alla natura pi&ugrave; transitoria dell&#39;attivit&agrave; neuronale aberrante e potrebbero essere mascherate da anomalie dello sviluppo. Di conseguenza, i nostri risultati precedenti hanno illuminati ruoli funzionali, distinti da contributi dello sviluppo, per Caenorhabditis elegans orthologs LIS1 e dineina nei trasporti Vescicola sinaptica GABAergico. Qui, segnaliamo che c. elegans con funzione di alterazione mutazioni nei membri Rac GTPase-signaling pathway Canonici ha dimostrato una robusta risposta comportamentale di un antagonista del recettore GABA(A), pentylenetetrazole. RAC mutanti anche esposti ipersensibilit&agrave; ad un inibitore dell&#39;acetilcolinesterasi, aldicarb, scoprendo le carenze nella neurotrasmissione inibitoria. RNA interference targeting Rac hypomorphs rivelato interazioni sinergiche tra il complesso motore dineina e alcuni, ma non tutti, i membri del Rac-signaling pathways. Queste interazioni genetiche sono coerenti con regolazione Rac-dipendente putativo di actina e i microtubuli reti e suggeriscono che alcuni regolatori citoscheletrici cooperano per governare in modo univoco la sincronia neuronale attraverso la dineina-mediata di trasporto vescicola GABAergico in c. elegans.

Analisi farmacogenetica rivelano un ruolo post-developmental per Rac GTPases in Caenorhabditis elegans GABAergic neurotrasmissione.

&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306F;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x305F;&#x3068;&#x3048;&#x3070;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x904A;&#x8D70;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;LIS1&#x3068;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x5F53;&#x5C40;&#x3068;&#x306E;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x3001;Rac&#x306E;GTP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#xB7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3001;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x5947;&#x5F62;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x3066;&#x3093;&#x304B;&#x3093;&#x767A;&#x4F5C;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x304D;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x30DD;&#x30B9;&#x30C8;&#xB7;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x3088;&#x308A;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306A;&#x6027;&#x8CEA;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x59A5;&#x5F53;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x767A;&#x9054;&#x7570;&#x5E38;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30DE;&#x30B9;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;GABA&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5C0F;&#x80DE;&#x8F38;&#x9001;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;LIS1&#x3068;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x7DDA;&#x866B;Caenorhabditis elegans&#x306E;&#x30AA;&#x30EB;&#x30BD;&#x30ED;&#x30B0;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x8CA2;&#x732E;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x3001;&#x70B9;&#x706F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6A19;&#x6E96;&#x7684;&#x306A;Rac&#x306E;GTP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;-&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3067;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5909;&#x3048;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x7DDA;&#x866B;C. elegans&#x306F;&#x3001;GABA&#x306B;&#x5805;&#x7262;&#x306A;&#x884C;&#x52D5;&#x53CD;&#x5FDC;&#xFF08;&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3001;&#x30DA;&#x30F3;&#x30C1;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; Rac&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6291;&#x5236;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x66B4;&#x304F;&#x3001;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x30B3;&#x30EA;&#x30F3;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30B8;&#x30AB;&#x30EB;&#x30D6;&#x306B;&#x904E;&#x654F;&#x75C7;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; Rac&#x306E;hypomorphs&#x3092;&#x6A19;&#x7684;RNA&#x5E72;&#x6E09;&#x306F;&#x3001;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3068;RAC-&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x3001;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E57;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x3068;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x63A8;&#x5B9A;RAC-&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x3068;&#x6574;&#x5408;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x5F53;&#x5C40;&#x304C;&#x72EC;&#x81EA;&#x306B;&#x7DDA;&#x866B;C. elegans&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CB;&#x30F3;&#x5A92;&#x4ECB;GABA&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x5C0F;&#x80DE;&#x8F38;&#x9001;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x540C;&#x671F;&#x3092;&#x7BA1;&#x7406;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5354;&#x529B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x85AC;&#x7406;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x89E3;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x7DDA;&#x866B;&#xFF08;Caenorhabditis elegans&#xFF09;GABA&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Rac&#x306E;GTP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30DD;&#x30B9;&#x30C8;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;

&#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; cytoskeleton &#xB0B4;&#xC7A5; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xACB0;&#xD568; microtubule &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;, LIS1 &#xD68C;, &#xB4F1; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xB9D0;&#xB77C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;, Rac GTPases &#xB4F1; integrins, &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xBA70; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xAE30;&#xD615; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC04; &#xC9C8; &#xBC1C;&#xC791;&#xC758; &#xAE30;&#xCD08;&#xAC00; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xD2B9;&#xC815; cytoskeletal &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xC758; post-developmental &#xAE30;&#xB2A5; &#xD0C8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xB354; &#xACFC;&#xB3C4; &#xD2B9;&#xC131;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC608;&#xC678; &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD06C; &#xC218; &#xADF8;&#xB7F4; &#xB4EF; &#xD558; &#xAC8C;. &#xC774; &#xB530;&#xB77C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xACB0;&#xACFC; &#xC870;&#xBA85;&#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC5ED;&#xD560;, LIS1 &#xBC0F; GABAergic &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC18C;&#xD3EC; &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD68C; Caenorhabditis elegans orthologs&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xAE30;&#xC5EC; &#xB2E4; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD568;&#xC218; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC73C;&#xB85C; C. elegans&#xB97C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xC815;&#xC2DD; Rac GTPase &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC2DC;&#xC5F0; GABA(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC801;, pentylenetetrazole&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xD589;&#xB3D9; &#xC751;&#xB2F5;. Rac &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC804;&#xC2DC; &#xACFC;&#xBBFC;&#xC131; acetylcholinesterase &#xC5B5;&#xC81C; &#xBB3C;, aldicarb, &#xACB0;&#xD568; &#xC5B5;&#xC81C; neurotransmission&#xC5D0; &#xC7A0;&#xBCF5; &#xD558;. Rac hypomorphs&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; RNA &#xAC04;&#xC12D; Rac &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;, &#xD68C;&#xC6D0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD68C; &#xBAA8;&#xD130; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC0AC;&#xC774; &#xACE0; &#xC77C;&#xBD80;, &#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB9D0;&#xB77C;&#xC640; microtubule &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xC758; putative Rac&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xADDC;&#xC81C;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294; &#xBC0F; &#xC77C;&#xBD80; cytoskeletal &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xACE0;&#xC720; &#xD558; &#xAC8C; &#xC801;&#xC6A9; C. elegans&#xC5D0; GABAergic &#xAE30; &#xC804;&#xC1A1; &#xD68C; &#xC911;&#xC7AC;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xACBD; synchrony &#xD611;&#xC870;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Pharmacogenetic &#xBD84;&#xC11D; Caenorhabditis elegans GABAergic neurotransmission&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; Rac GTPases &#xC704;&#xD55C; post-developmental &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;.

El citoesqueleto de las c&#xE9;lulas nerviosas es esencial para la regulaci&#xF3;n de la actividad neuronal intr&#xED;nseca. Por ejemplo, defectos de migraci&#xF3;n neuronal se asocian con los reguladores de los microt&#xFA;bulos, como LIS1 y dine&#xED;na, as&#xED; como con los reguladores de actina, incluyendo GTPasas Rac y las integrinas, y se han pensado que la base de las crisis epil&#xE9;pticas en pacientes con malformaciones corticales. Sin embargo, es posible que despu&#xE9;s del desarrollo de las funciones espec&#xED;ficas reguladores del citoesqueleto contribuyen a la naturaleza m&#xE1;s transitoria de actividad neuronal aberrante y podr&#xED;a ser enmascarada por anomal&#xED;as del desarrollo. En consecuencia, nuestros resultados anteriores han arrojado luz sobre los roles funcionales, distintas de las contribuciones en el desarrollo, para Caenorhabditis elegans orthologs de LIS1 y dine&#xED;na en el transporte de ves&#xED;culas sin&#xE1;pticas GABA&#xE9;rgicas. En este caso, nos informan de que C. elegans, con alteraci&#xF3;n de la funci&#xF3;n de las mutaciones en can&#xF3;nicos Rac GTPasa de la v&#xED;a de se&#xF1;alizaci&#xF3;n miembros demostraron una respuesta contundente a un comportamiento GABA (A) antagonista de los receptores, pentilentetrazol. Rac mutantes tambi&#xE9;n mostraron hipersensibilidad a un inhibidor de la acetilcolinesterasa, el aldicarb, la detecci&#xF3;n de deficiencias en la neurotransmisi&#xF3;n inhibitoria. La interferencia del ARN dirigida hypomorphs Rac revel&#xF3; interacciones sin&#xE9;rgicas entre el complejo dine&#xED;na motor y algunos, pero no todos, los miembros de Rac-las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n. Estas interacciones gen&#xE9;ticas son consistentes con la supuesta Rac-dependen de la regulaci&#xF3;n de la actina y las redes de microt&#xFA;bulos, y sugieren que algunos reguladores del citoesqueleto cooperar para regular &#xFA;nicamente la sincron&#xED;a neuronal a trav&#xE9;s de dine&#xED;na mediada por el transporte de ves&#xED;culas GABA&#xE9;rgica en C. elegans.

Kalen Berry

Department of Biological Sciences

University of Alabama

Paradigms for Pharmacological Characterization of C. elegans Synaptic Transmission Mutants