이 작품에 대한 지원이 보건 부여의 국립 연구소에서 제공한 # R01 HL 108,229, 미국 심장 협회 과학 개발 그랜트 # 0830352N, 하워드 휴즈 의학 연구소의 경력 개발 상, 브로드뷰 벤처, 유럽 공동체의 7 번째 프레임 워크 프로그램 (부여 이하 FP7/2007-2013 계약 # 235689)와 MGH 윌리엄 슈라 이어 원정대.

생체내 동물 모델 : 실험 AortoIliac의 죽상 경화증의 생성 1)베이스 라인 혈관 조영술 및 풍선 발가벗김 <ol><li> 이전 기준 혈관 조영술 및 풍선 발가벗김를 얻기 위해 뉴질랜드 화이트 토끼는 높은 콜레스테롤 (1 %) 1 주일 동안 음식을 공급합니다. 이 동물은 토끼의 aorto - iliacs 선박은 hyperlipidemic, 풍선 - 부상 모델은 유사한 염증 세포 (macrophages 베어링 염증 죽상 경화증을 생성 인간의 관상 동맥 (2.5 - 3.5mm) 및 2)와 같은 구경이 있습니다) 1로 translational 관련이 사용된다 인간의 죽상 경화증의 등)와 분자 (cathepsins). </li><li> 콜레스테롤 먹이에 따라, 동물은 propofol과 마취제를 anesthetized 있습니다. 1 인치 복부 정중선 넥 절개는 15 사이즈 - 메스 블레이드를 사용하여 사용하여 이루어집니다. 무딘 절개 기법을 사용하여 기관의 오른쪽에있는 근막 아래 근육이 노출됩니다. 왼쪽 sternocephalicus 근육은 그 결합 조직 접합 따라 구분하고, 오른쪽 공통 경동맥가 노출됩니다. 동맥은 미주 신경에서 분리됩니다. 근위 및 말초 봉합 고리는 철회와 폐색 수 있도록 동맥에 위치하고 있습니다. 2mm로 1 arteriotomy을 beveled은 5 프랑스어 (1.67mm 외경)가 혈관 칼집 삽입 및 헤파린 (1000μ/mL ~ 150units/kg) 칼집을 통해 내부 arterially 관리입니다 어떤 통해 이루어집니다. </li><li> 대비 염색 (Ultravist)은 다음 말초 대동맥의 제어 혈관 촬영 및 모두의 장골의 동맥을 얻기 위해 이초 기간 동안 (1 2mL) 주입입니다. </li><li> iliofemoral 동맥과 대동맥은 다음 내피 발가벗김으로 부상하고 있습니다. 표준 fluoroscopy 방법을 사용하여 3Fr 포가티의 embolectomy 카테터는 말초 동맥 iliofemoral에 배치하고 0.3-0.5 대비 CC (생리 50% contrast/50 %)이나 공기와 부풀 수 있습니다. 카테 테르는 다음의 비정상적 상태에서 proximally 왼쪽 신장 동맥의 도약까지 오른쪽 장골의 및 말초 대동맥을 따라 거리를 철회합니다. 풍선 발가벗김 다음, 혈관 조영술은 선박 명백을 문서에 반복됩니다. 혈관 조영술에 따라 모든 카테터와 sheaths이 제거되고 근위 바로 일반적인 경동맥의 동맥이 출혈도 잡았이며, 근육과 근막은 4 / 0 흡수성 봉합사로 봉합하고 피부 절개는 4 / 0이 아닌 흡수성 봉합사로 닫혀 있습니다. </li><li> 동물은 그러던 어느 선량 항생제 (Cephazolin, 0.5 g IM)의 관리와 복구하는 허용됩니다. 0.01 MG / kg buprenorphine 메신저 (필요에 따라 하루에 두 번)를 포함 통증 약물. 동물 그러면 사주 후 풍선 발가벗김 1 %의 콜레스테롤을 계속하고 있습니다. 주 5, 동물은 0.3 % 콜레스테롤 식단으로 전환됩니다. </li></ol> 래빗 Atheromata의 통합 멀티 모달 이미징 2) 주사용 nanosensor를 사용하여 proteolytically 적극적인 염증 상패의 라벨링, 혈관 조영술, intravascular 초음파 (IVUS), 그리고 토끼 Atheroma의 생체내 intravascular NIRF 이미징에 <ol><li> 이전 이미지에 풍선 부상 24 시간 다음 8 주이 토끼는 귀 정맥을 통해 정맥 500 nmol / kg Prosense/VM110 (PerkinElmer)으로 주입됩니다. </li><li> 주사 후 24 시간 정도, 동물 anesthetized과 동맥 액세스 (단계 1.2 참조) 왼쪽 일반적인 경동맥을 통해 얻을집니다. 내부 간선 헤파린은 (150 단위 / kg) 관리합니다. 베이스 라인 혈관 조영술은 위와 같이 얻어진다. </li><li> IVUS 카테터는 관상 동맥 임상 능력이 0.014 인치 와이어에로드하고 칼집에 삽입됩니다. fluoroscopic지도를 사용하여 와이어의 radiopaque 팁은 오른쪽 장골의 동맥에 distally 위치입니다. IVUS 카테터는 다음 표준 임상 모노레일 기술을 사용하여 근위 장골의 동맥에 고급 있습니다. </li><li> 100mm의 pullback이 시작되고 이미지가 기록됩니다. 선박의 종방향 재건을 취득하고 luminal 상패가 식별됩니다. </li><li> NIRF 카테터 11,12은 0.014 인치 와이어 (모노레일 시스템)에로드하고, 카테터는 조심스럽게 칼집 및 이미징 헤드에 삽입되는 오른쪽 장골의 동맥에 distally 위치입니다. </li><li> 여러 자동 pullbacks (1mm / 초 세로 pullback, 분당 30 라운드)가 수행되고 죽상 경화증의 영역 내에 형광 신호가 설명되어 있습니다. 이미지가 기록 및 신호 범위에 따라 적절한 스케일링과 윈도​​우로 추가 처리가 이루어집니다. </li></ol> 3) 안락사와 전직 생체내 aorto - 장골의 조직의 분리 <ol><li> 안락사는 안락사 에이전트 1cc (390mg 나트륨 50mg pentobarbital과 phenytoin의 나트륨 용액), 정맥, 단일 주사로 수행됩니다. </li><li> 하부 대정 맥은 혈액의 명확 때까지 간선 나무는 0.9 % 정상적인 생리와 perfused 있습니다. atherosclerotic 대동맥과 장골의 동맥은 식별 및 주변 조직에서 무료로 해부하고 있습니다. 리튬의뿐만 아니라, 소형 2 X 2cm 개버전, 신장, 비장 및 심장도 얻을 수 있습니다. </li><li> intravascular NIRF 이미징 카테터와 전 생체내 NIRF 영상이 단계에서 수행할 수 있습니다. 배는 길쭉한되고 이미징 헤드가 오른쪽 장골의 동맥이나 분기점에 위치 때까지 NIRF 카테터는 근위 대동맥에 다시 삽입됩니다. 여러 자동 pullbacks는 (2.6 참조) 위와 같이 수행됩니다. </li></ol> 해부 대동맥과 장골의의 동맥 4) 전 생체내 형광 반사율 이미징 (금) <ol><li> 해부 조직은 정상적인 생리의 10-20 CC에 위치하고 금 분석 (코닥 이미지 스테이션 4000MM 프로 Carestream 건강, 주식 회사)에 이송됩니다. </li><li> 대동맥, 장골의 혈관은 대략 실시간 길이로 길쭉한하고 이미지는 여러 파장 [하얀 빛, 녹색 형광 채널 (예 : 495 NM, 엠 515 NM), Cy5 (예 : 565 NM, 엠 670 NM)와 Cy7 (예에서 얻을 수있다 650 NM, 그들을 760 NM)] 채널. 노출 시간의 일련의 각 파장에 대한 활용 아르 (0.1 - 30sec)과 인수 이미지 DICOM 또는 추가 분석을위한 16 비트 소수 자릿수가없는 TIFF 파일로 내보낼 수 있습니다. 긍정적이고 부정적인 컨트롤로, 장기 (간, 비장, 신장 및 심장)와 유사한 채널과 노출 시간에 몇 군데 있습니다. </li><li> 가까운 적외선 채널 (780nm +) 증가 신호의 영역은 atherosclerotic 동맥에 설명되어 있습니다. </li></ol> Sectioning 및 immunohistochemical 분석을위한 5) 조직 퍼가기 <ol><li> 분야 일반 (비 부상을 조직, 즉 왼쪽 장골의 동맥) 및 상패의 영역이 식별하고 조직의 작은 5-10mm 고리가 OCT (최적 절삭 온도) 미디어에 포함됩니다. 블록은 sectioning까지 -80 C에 저장됩니다. </li><li> sectioning 및 immunohistochemical 분석을위한 표준 기술이 수행됩니다. Hematoxylin 및 eosin 숫양 - 11 카텝신 B의 얼룩이 수행됩니다, 얼룩. </li></ol> 분석 및 멀티 모달 이미지의 통합 (혈관 조영술, IVUS, NIRF 및 금) NIRF 및 금 영상의 6) 처리 <ol><li> NIRF 및 금에서 이미지 데이터를 포함하는 DICOM 파일 (니어 적외선 780 nm의 채널에서 촬영) pullbacks는 각각, MATLAB 및 Osirix 소프트웨어를 사용하여 처리됩니다. 신호 강도의 전체 범위를 표시하는 적절한 윈도우가 이루어집니다. 최종 이미지는 TIFF 파일로 내보낼 수 있습니다. </li><li> 파일은 표준 이미지 처리 소프트웨어 (기조 연설을 사용할 수 있습니다)로 가져올 수 있습니다. 이미지 참조 포인트 (혈관 촬영, 장골의의 분기, 그리고 신장 동맥에서 즉, 척추)에 따라 정렬됩니다. 일반 선박 및 상패의 영역은 식별됩니다. </li><li> 관심 (ROI)의 영역은 수동으로 추적 (플라크의 정상 조직과 영역에 대한) 및 신호 강도가 금 및 NIRF 이미지 모두 각각 Osirix 및 MATLAB을 사용하여 획득 의미입니다. 적절한 추적을 안내하기 위해 선박의 길이 IVUS 이미지가 사용되며, 일반 선박과 상패의 식별을 쉽게 식별됩니다. </li><li> 대상 - 투 배경 (TBR) 비율은 상패 영역에 대한 계산됩니다. </li></ol> 대표 결과 : 위의 프로토콜의 완료되면, 우리는 확인할 수 있으며 대동맥과 장골의 혈관 내에 염증 플라크의 확대 카텝신 프로 테아제 활동의 영역을 특징. activatable nanosensor (Prosense/VM110)의 주입은 우리가 proteolytically 적극적인 플라크를 확인할 수 있습니다. 이들은 밝은 표시 또는 가까운 적외선 채널 (750 NM)에 금을 사용하여 몇 군데 때 강렬한 영역 신호. NIRF의 pullbacks 증가 신호 금에 의해 강도 및 NIRF 신호의 해부 등록을 허용 IVUS와 정렬과 상관 관계. 금 및 NIRF에서 얻은 계산 상패의 TBR가 (NIRF TBR 4.2 말은 금 TBR 2.9을 의미 그림 3 참조)와 유사했다. 밝은 플라크의 Immunohistochemical 분석 RAM - 11 및 상패 영역 (데이터가 표시되지 않음)에 카텝신 B 활동의 강한 존재를 확인합니다. <img alt="그림 1" src="/files/ftp_upload/2257/2257fig1.jpg" /> 그림 1. 1D NIRF 감지 방식 6의 임상 잠재력을 확장하기 위해 2D NIRF의 카테터의 개략도, 우리가 소설 intravascular 이미징을위한 2 - D NIRF - 카테터를 잽니다. 11,12 맞춤식 카테터는 광섬유 (125 미크론 직경 지내게 구성되어 있습니다 폴리에틸렌 튜브에 : 2.9F)을 750 NM 레이저 여기 소스를 사용하는 조명. 레이저 빛은 섬유 축에 비해 90도 각도로 방출됩니다. 이 시스템은 진정한 2D 영상을 얻기 위해 수반하는 360도 이미징 및 세로 pullback 수 있도록 두 가지 자동 모터 (회전과 translational) 사용합니다. 이미지 참조 11 허가와 함께 사용. <img alt="그림 2" src="/files/ftp_upload/2257/2257fig2.jpg" /> 그림 2. nanosensor의 개략도 보여주는 프로 테아제 - 중재 활성화, Prosense/VM110. 참조 10 허가와 함께 사용 이미지. <img alt="표 1" srC = &quot;/ files/ftp_upload/2257/2257table1.jpg&quot;/&gt; 그림 3. 생체내 및 전직의 생체내 플라크의 TBRs (배경 비율 목표 대)에서

<ol>
	<li>Andersson, J., Libby, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Adaptive+immunity+and+atherosclerosis.">Adaptive immunity and atherosclerosis.</a> Clin Immunol. 134, 33-46 (2010).</li><li>Calfon, M. A., Vinegoni, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intravascular+near-infrared+fluorescence+molecular+imaging+of+atherosclerosis:+toward+coronary+arterial+visualization+of+biologically+high-risk+plaques.">Intravascular near-infrared fluorescence molecular imaging of atherosclerosis: toward coronary arterial visualization of biologically high-risk plaques.</a> Journal of Biomedical Optics. 15, 011107-011107 (2010).</li><li>Chen, J., Tung, C. -. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=In+Vivo+Imaging+of+Proteolytic+Activity+in+Atherosclerosis.">In Vivo Imaging of Proteolytic Activity in Atherosclerosis.</a> Circulation. 105, 2766-2771 (2002).</li><li>Jaffer, F. A., Libby, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Molecular+Imaging+of+Cardiovascular+Disease.">Molecular Imaging of Cardiovascular Disease.</a> Circulation. 116, 1052-1061 (2007).</li><li>Jaffer, F. A., Libby, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Optical+and+Multimodality+Molecular+Imaging:+Insights+Into+Atherosclerosis.">Optical and Multimodality Molecular Imaging: Insights Into Atherosclerosis.</a> Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29, 1017-1024 (2009).</li><li>Jaffer, F. A., Vinegoni, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Real-Time+Catheter+Molecular+Sensing+of+Inflammation+in+Proteolytically+Active+Atherosclerosis.">Real-Time Catheter Molecular Sensing of Inflammation in Proteolytically Active Atherosclerosis.</a> Circulation. 118, 1802-1809 (2008).</li><li>Kim, D. -. E., Kim, J. -. Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Protease+Imaging+of+Human+Atheromata+Captures+Molecular+Information+of+Atherosclerosis,+Complementing+Anatomic+Imaging.">Protease Imaging of Human Atheromata Captures Molecular Information of Atherosclerosis, Complementing Anatomic Imaging.</a> Arterioscler Thromb Vasc Biol. 30, 449-456 (2010).</li><li>Libby, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inflammation+in+atherosclerosis.">Inflammation in atherosclerosis.</a> Nature. 420, 868-874 (2002).</li><li>Naghavi, M., Libby, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=From+Vulnerable+Plaque+to+Vulnerable+Patient:+A+Call+for+New+Definitions+and+Risk+Assessment+Strategies:+Part+I.">From Vulnerable Plaque to Vulnerable Patient: A Call for New Definitions and Risk Assessment Strategies: Part I.</a> Circulation. 108, 1664-1672 (2003).</li><li>Weissleder, R., Tung, C. -. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=In+vivo+imaging+of+tumors+with+protease-activated+near-infrared+fluorescent+probes.">In vivo imaging of tumors with protease-activated near-infrared fluorescent probes.</a> Nat Biotech. 17, 375-375 (1999).</li><li>Razansky, R. N., Rosenthal, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Near-infrared+fluorescence+catheter+system+for+two-dimensional+intravascular+imaging+in+vivo.">Near-infrared fluorescence catheter system for two-dimensional intravascular imaging in vivo.</a> Optics Express. 18, 11372-11381 (2010).</li><li>Jaffer, F. A., Calfon, M. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Two-Dimensional+Intravascular+Near-Infrared+Fluorescence+Molecular+Imaging+of+Inflammation+in+Atherosclerosis+and+Stent-Induced+Vascular+Injury.">Two-Dimensional Intravascular Near-Infrared Fluorescence Molecular Imaging of Inflammation in Atherosclerosis and Stent-Induced Vascular Injury.</a> Journal of the American College of Cardiology. 57, 2516-2526 (2011).</li></ol>

FAJ - 전 컨설턴트, VisEn 의료, Honoraria, 보스턴 사이 언티픽

염증 고위험 또는 취약 plaques은 심근 infarctions의 대부분에 대한 가능성이 책임이 있습니다. 이전 증상의 발병 이러한 plaques의 식별은 결과를 예측 의료 치료 지침 모두에 중요한 임상적 의미가 있습니다. 이러한 X - 선 혈관 조영술과 같은 기존의 관상 동맥 동맥 영상 modalities 일반적으로 luminal narrowings의 특성보다는 높은 위험, 보통이 아닌 stenotic 병변의 기본 생물 학적 프로파일을 계몽에 중점을?...

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		<thead>
		<tr>
		<th>Material Name</th>
		<th>Type</th>
		<th>Company</th>
		<th>Catalogue Number</th>
		<th>Comment</th>
		</tr>
		</thead>
		<tbody>
		
<tr>
<td>Prosense 750</td>
<td>&nbsp;</td>
<td>Visen Medical</td>
<td>VM110</td>
<td>500 nmol/kg IV injection</td>
</tr>
<tr>
<td>Heparin Sodium</td>
<td>&nbsp;</td>
<td>APP Pharmaceuticals</td>
<td>401586D</td>
<td>&nbsp;</td>
<tr>
<td>Cephazolin</td>
<td>&nbsp;</td>
<td>NovaPlus</td>
<td>46015683</td>
<td>&nbsp;</td>
<tr>
<td>Lidocaine HCL 2%</td>
<td>&nbsp;</td>
<td>Hospira</td>
<td>NDC 0409-4277-01</td>
<td>&nbsp;</td>
<tr>
<td>Buprenorphine</td>
<td>&nbsp;</td>
<td>Bedford Laboratories</td>
<td>NDC 55390-100-10</td>
<td>&nbsp;</td>
<tr>
<td>Ketamine</td>
<td>&nbsp;</td>
<td>Hospira</td>
<td>NDC 0409-2051-05</td>
<td>&nbsp;</td>
<tr>
<td>High Cholesterol Diet 1%</td>
<td>&nbsp;</td>
<td>Research Diets</td>
<td>C30293</td>
<td>&nbsp;</td>
<tr>
<td>HIgh Cholesterol Diet 0.3%</td>
<td>&nbsp;</td>
<td>Research Diets</td>
<td>C30255</td>
<td>&nbsp;</td>		</tbody>
		</table>
		</div>

in vivo near infrared fluorescence (nirf) intravascular molecular imaging of inflammatory plaque, a multimodal approach to imaging of atherosclerosis

상해에 대한 혈관 반응은 지질 라덴 내부 luminal 상패, 부드러운 근육 세포 증식과 혈관 루멘의 점진적 축소의 축적으로 이어지는 혈관 벽 내에서 macrophages의 축적에 의해 실행 잘 조율된 염증 반응이다. 파단 underlies 급성 심근 경색의 경우 대다수하는 경향이 이러한 취약한 plaques의 형성. 복잡한 분자 및 세포의 염증 캐스케이드는 내피 및 평활근 세포에 대한 T lymphocytes과 macrophages 및 paracrine 효과의 채용에 의해 조율된 것이있다 1. 죽상 경화증의 분자 이미징은 염증과 다른 생물 학적 과정의 생체내 시각화에 있습니다 중요한 임상 연구 도구로 발전했습니다. 몇몇 최근의 예를 들면 환자의 위험도가 높은 plaques을 감지하고, 죽상 경화증의 pharmacotherapeutics의 효과를 평가할 수있는 능력을 보여줍니다. 4 분자 이미징 방법의 숫자가 (특히 MRI와 PET의)는 경동맥과 같은 대형 선박의 이미지 생물 학적 측면 수 있지만 부족한 옵션 관상 동맥의 이미지를 위해 존재하는 동맥, 2. 고해상도 광학 영상 전략의 출현, 특히 가까운 적외선 형광 (NIRF)에서, activatable 형광 프로브와 결합은 향상된 감도를 가지고 새로운 intravascular 전략의 개발에 주도 인간의 관상 동맥 죽상 경화증의 생물 학적 이미지를 향상시킬 수 있도록 지원합니다. 적외선 형광 (NIRF) 근처 분자 이미징은 광학 대비 대리인 또는 형광 프로브에게 전달하면 검색 수 NIR 창에서 형광 방출, 그 광자의 소스로 정의된 밴드 폭 (650-900 nm의)로 여기 빛을 활용 적절한 방출 필터와 고감도 전하 결합 카메라를 사용합니다. 가시 광선 반대로, NIR 조명은 조직에 깊이 침투 등 혈색소, 지방질과 물 같은 내생 광자의 absorbers에 의해 현저하게 적은 감쇠하고, NIR 윈도우의 감소 autofluorescence에 의한 높은 목표 - 투 - 배경 비율을 수 있습니다. NIR &#39;창&#39;사이 영상은 크게 생체내 이미징에 대한 가능성을 향상시킬 수 있습니다. 2,5 염증성 시스테인 프로 테아제가 잘 activatable NIRF 프로브 10을 사용 공부하고, atherogenesis에서 중요한 역할을하고 있습니다. 세포외 기질의 분해를 통해 시스테인 프로 테아제의 진행과 죽상 경화증 8 합병증에 중요한 기여하고 있습니다. 특히, 시스테인 프로 테아제, 카텝신 B가 높은 표현과 실험 murine, 토끼, 인간 atheromata에 macrophages와 colocalizes. 또한 3,6,7가, plaques에 카텝신 B 활동이 이전에 한 설명을 활용하여 생체내에 느꼈습 수 있습니다 - D 여러 NIR의 fluorochromes (VM110/Prosense750, 예 / 그들 750/780nm, VisEn 의료, 워번, MA)와 derivatized 폴리 - 라이신 폴리머 백본으로 구성되어 있습니다 주사용 nanosensor 요원과 함께 intravascular 가까운 적외선 형광 기술 6 기본에 강한 분자내 담금질에 결과를. 10 다음은 NIRF 신호의 실질적인 확대의 결과로, 이러한 카텝신 B (상패의 macrophages와 colocalize로 알려져 있음), 별도의 fluorochromes로 시스테인 프로 테아제에 의해 효소 절단을 목표로. 활용 소설 2D intravascular NIRF의 카테터에 의해 NIR 형광 신호의 Intravascular 감지 지금은 염증 플라크의 카텝신 B 활동의 생체내 검출에 기하학적으로 정확한 고해상도 수 있습니다. 로 이전 1 - D spectroscopic 접근 방식에 반대하는 카테터 기반의 2D NIRF 이미지를 사용하여 죽상 경화증의 생체내 분자 이미징에서 6 소설과 혈관 염증을 감지하는 대식 세포 풍부한 플라크의 확대 테아제 활동을 활용하여 유망 도구입니다. 11,12가 다음과 같은 연구 프로토콜은 이미지에 intravascular 2 차원 NIRF의 카테터의 사용을 설명하고 상패 생물학의 주요 측면을 활용하여 플라크 구조를 특징. 그것은 혈관 조영술 및 intravascular 초음파 (IVUS)을 포함한 기존의 임상 이미징 기술과 통합 번역 플랫폼 염증성 atheromata 구별 독특하고 새로운 통합 multimodal 분자 이미징 기술을 제공하고, 인간 크기의 관상 동맥에 intravascular NIRF 신호의 검출을 허용 .

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In vivo Near Infrared Fluorescence NIRF Intravascular Molecular Imaging of Inflammatory Plaque, a Multimodal Approach to Imaging of Atherosclerosis

상패 생물학의 2 차원 분자 이미징을위한 intravascular 우리는 세부 새로운 가까운 적외선 형광 (NIRF) 카테터를<em&gt; 생체내에</em&gt;. NIRF의 카테터는 플라크 - 열렬한 activatable 및 대상 NIR의 fluorochromes의 존재에보고하여 같은 염증 같은 핵심 생물 학적 프로세스를 시각화 수 있습니다. 카테 테르는 임상 공학 및 전력 요구 사항을 이용하여 인간의 관상 동맥에있는 응용 프로그램에 대한 대상입니다. 다음과 같은 연구 연구 소설을 이용 multimodal 이미지 전략에 대해 설명합니다<em&gt; 생체내에</em&gt; intravascular NIRF 이미지로 카테터 및 proteolytically 적극적인 염증 토끼 atheromata에 염증 플라크를 계량.

염증성 플라크의 적외선 형광 (NIRF) Intravascular 분자 이미징, Multimodal 접근 가까운 생체내에서 죽상 경화증의 영상을

The vascular response to injury is a well-orchestrated inflammatory response triggered by the accumulation of macrophages within the vessel wall leading ...

in-vivo-near-infrared-fluorescence-nirf-intravascular-molecular

Research

JoVE Journal

Medicine

In vivo Near Infrared Fluorescence (NIRF) Intravascular Molecular Imaging of Inflammatory Plaque, a Multimodal Approach to Imaging of Atherosclerosis

17.8K 조회수.  Harvard Medical School. 상패 생물학의 2 차원 분자 이미징을위한 intravascular 우리는 세부 새로운 가까운 적외선 형광 (NIRF) 카테터를 생체내에. NIRF의 카테터는 플라크 - 열렬한 activatable 및 대상 NIR의 fluorochromes의 존재에보고하여 같은 염증 같은 핵심 생물 학적 프로세스를 시각화 수 있습니다. 카테 테르는 임상 공학 및 전력 요구 사항을 이용하여 인간의 관상 동맥에있는 ?...

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In vivo Dual Substrate Bioluminescent Imaging

Our understanding of how and when breast cancer cells transit from established primary tumors to metastatic sites has increased at an exceptional rate since the advent of in vivo bioluminescent imaging technologies 1-3. Indeed, the ability to locate and quantify tumor growth longitudinally in a single cohort of animals to completion of the study as opposed to sacrificing individual groups of animals at specific assay times has revolutionized how researchers investigate breast cancer metastasis. Unfortunately, current methodologies preclude the real-time assessment of critical changes that transpire in cell signaling systems as breast cancer cells (i) evolve within primary tumors, (ii) disseminate throughout the body, and (iii) reinitiate proliferative programs at sites of a metastatic lesion. However, recent advancements in bioluminescent imaging now make it possible to simultaneously quantify specific spatiotemporal changes in gene expression as a function of tumor development and metastatic progression via the use of dual substrate luminescence reactions. To do so, researchers take advantage for two light-producing luciferase enzymes isolated from the firefly (Photinus pyralis) and sea pansy (Renilla reniformis), both of which react to mutually exclusive substrates that previously facilitated their wide-spread use in in vitro cell-based reporter gene assays 4. Here we demonstrate the in vivo utility of these two enzymes such that one luminescence reaction specifically marks the size and location of a developing tumor, while the second luminescent reaction serves as a means to visualize the activation status of specific signaling systems during distinct stages of tumor and metastasis development. Thus, the objectives of this study are two-fold. First, we will describe the steps necessary to construct dual bioluminescent reporter cell lines, as well as those needed to facilitate their use in visualizing the spatiotemporal regulation of gene expression during specific steps of the metastatic cascade. Using the 4T1 model of breast cancer metastasis, we show that the in vivo activity of a synthetic Smad Binding Element (SBE) promoter was decreased dramatically in pulmonary metastasis as compared to that measured in the primary tumor 4-6. Recently, breast cancer metastasis was shown to be regulated by changes within the primary tumor microenvironment and reactive stroma, including those occurring in fibroblasts and infiltrating immune cells 7-9. Thus, our second objective will be to demonstrate the utility of dual bioluminescent techniques in monitoring the growth and localization of two unique cell populations harbored within a single animal during breast cancer growth and metastasis.

In vivo Dual Substrate Bioluminescent Imaging

Herein we describe the methods to construct, visualize, and quantify the bioluminescent reactions of both firefly and renilla luciferase enzymes expressed in metastatic breast cancer cells during their growth and metastasis in vivo.

생체 듀얼 기판 발광 생물 이미징에

Our understanding of how and when breast cancer cells transit from established primary tumors to metastatic sites has increased at an exceptional rate ...

연구

의학

Implantation of a Carotid Cuff for Triggering Shear-stress Induced Atherosclerosis in Mice

It is widely accepted that alterations in vascular shear stress trigger the expression of inflammatory genes in endothelial cells and thereby induce atherosclerosis (reviewed in 1 and 2). The role of shear stress has been extensively studied in vitro investigating the influence of flow dynamics on cultured endothelial cells 1,3,4 and in vivo in larger animals and humans 1,5,6,7,8. However, highly reproducible small animal models allowing systematic investigation of the influence of shear stress on plaque development are rare. Recently, Nam et al. 9 introduced a mouse model in which the ligation of branches of the carotid artery creates a region of low and oscillatory flow. Although this model causes endothelial dysfunction and rapid formation of atherosclerotic lesions in hyperlipidemic mice, it cannot be excluded that the observed inflammatory response is, at least in part, a consequence of endothelial and/or vessel damage due to ligation.
In order to avoid such limitations, a shear stress modifying cuff has been developed based upon calculated fluid dynamics, whose cone shaped inner lumen was selected to create defined regions of low, high and oscillatory shear stress within the common carotid artery 10. By applying this model in Apolipoprotein E (ApoE) knockout mice fed a high cholesterol western type diet, vascular lesions develop upstream and downstream from the cuff. Their phenotype is correlated with the regional flow dynamics 11 as confirmed by in vivo Magnetic Resonance Imaging (MRI) 12: Low and laminar shear stress upstream of the cuff causes the formation of extensive plaques of a more vulnerable phenotype, whereas oscillatory shear stress downstream of the cuff induces stable atherosclerotic lesions 11. In those regions of high shear stress and high laminar flow within the cuff, typically no atherosclerotic plaques are observed.
 
In conclusion, the shear stress-modifying cuff procedure is a reliable surgical approach to produce phenotypically different atherosclerotic lesions in ApoE-deficient mice.

The constricting cuff presented in this article is designed to induce atherosclerosis in the murine common carotid artery. Due to the conical shape of its inner lumen the implanted cuff generates well-defined regions of low, high and oscillatory shear stress triggering the development of atherosclerotic lesions of different inflammatory phenotypes.

마우스의 전단 응력 유발 죽상 경화증을 실행을위한 경동맥 혈압계의 주입

It is widely accepted that alterations in vascular shear stress trigger the expression of inflammatory genes in endothelial cells and thereby induce ...

Molecular Imaging to Target Transplanted Muscle Progenitor Cells

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe genetic neuromuscular disorder that affects 1 in 3,500 boys, and is characterized by progressive muscle degeneration1, 2. In patients, the ability of resident muscle satellite cells (SCs) to regenerate damaged myofibers becomes increasingly inefficient4. Therefore, transplantation of muscle progenitor cells (MPCs)/myoblasts from healthy subjects is a promising therapeutic approach to DMD. A major limitation to the use of stem cell therapy, however, is a lack of reliable imaging technologies for long-term monitoring of implanted cells, and for evaluating its effectiveness. Here, we describe a non-invasive, real-time approach to evaluate the success of myoblast transplantation. This method takes advantage of a unified fusion reporter gene composed of genes (firefly luciferase [fluc], monomeric red fluorescent protein [mrfp] and sr39 thymidine kinase [sr39tk]) whose expression can be imaged with different imaging modalities9, 10. A variety of imaging modalities, including positron emission tomography (PET), single-photon emission computed tomography (SPECT), magnetic resonance imaging (MRI), optical imaging, and high frequency 3D-ultrasound are now available, each with unique advantages and limitations11. Bioluminescence imaging (BLI) studies, for example, have the advantage of being relatively low cost and high-throughput. It is for this reason that, in this study, we make use of the firefly luciferase (fluc) reporter gene sequence contained within the fusion gene and bioluminescence imaging (BLI) for the short-term localization of viable C2C12 myoblasts following implantation into a mouse model of DMD (muscular dystrophy on the X chromosome [mdx] mouse)12-14. Importantly, BLI provides us with a means to examine the kinetics of labeled MPCs post-implantation, and will be useful to track cells repeatedly over time and following migration. Our reporter gene approach further allows us to merge multiple imaging modalities in a single living subject; given the tomographic nature, fine spatial resolution and ability to scale up to larger animals and humans10,11, PET will form the basis of future work that we suggest may facilitate rapid translation of methods developed in cells to preclinical models and to clinical applications.

A non-invasive means to evaluate the success of myoblast transplantation is described. The method takes advantage of a unified fusion reporter gene composed of genes whose expression can be imaged with different imaging modalities. Here, we make use of a fluc reporter gene sequence to target cells via bioluminescence imaging.

이식 근육 전구 세포를 타겟팅 할 수 분자 이미징

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe genetic neuromuscular disorder that affects 1 in 3,500 boys, and is characterized by progressive muscle ...

In vivo Imaging of Tumor Angiogenesis using Fluorescence Confocal Videomicroscopy

Fibered confocal fluorescence in vivo imaging with a fiber optic bundle uses the same principle as fluorescent confocal microscopy. It can excite fluorescent in situ elements through the optical fibers, and then record some of the emitted photons, via the same optical fibers. The light source is a laser that sends the exciting light through an element within the fiber bundle and as it scans over the sample, recreates an image pixel by pixel. As this scan is very fast, by combining it with dedicated image processing software, images in real time with a frequency of 12 frames/sec can be obtained.
We developed a technique to quantitatively characterize capillary morphology and function, using a confocal fluorescence videomicroscopy device. The first step in our experiment was to record 5 sec movies in the four quadrants of the tumor to visualize the capillary network. All movies were processed using software (ImageCell, Mauna Kea Technology, Paris France) that performs an automated segmentation of vessels around a chosen diameter (10 &mu;m in our case). Thus, we could quantify the 'functional capillary density', which is the ratio between the total vessel area and the total area of the image. This parameter was a surrogate marker for microvascular density, usually measured using pathology tools.
The second step was to record movies of the tumor over 20 min to quantify leakage of the macromolecular contrast agent through the capillary wall into the interstitium. By measuring the ratio of signal intensity in the interstitium over that in the vessels, an 'index leakage' was obtained, acting as a surrogate marker for capillary permeability.

In vivo Imaging of Tumor Angiogenesis using Fluorescence Confocal Videomicroscopy

In this paper, we present a method to analyze tumor microvessels in vivo using dynamic contrast-enhanced fluorescence videomicroscopy. Two quantitative parameters were acquired: functional capillary density reflecting the vascularity of the tumor, and index leakage reflecting the leakiness of the endothelial wall.

형광 공 초점 Videomicroscopy를 사용하여 종양 혈관의 생체 내 이미징

Fibered confocal fluorescence in vivo imaging with a fiber optic bundle uses the same principle as fluorescent confocal microscopy. It can excite ...

A Human Ex Vivo Atherosclerotic Plaque Model to Study Lesion Biology

Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease of the vasculature. There are various methods to study the inflammatory compound in atherosclerotic lesions. Mouse models are an important tool to investigate inflammatory processes in atherogenesis, but these models suffer from the phenotypic and functional differences between the murine and human immune system. In vitro cell experiments are used to specifically evaluate cell type-dependent changes caused by a substance of interest, but culture-dependent variations and the inability to analyze the influence of specific molecules in the context of the inflammatory compound in atherosclerotic lesions limit the impact of the results. In addition, measuring levels of a molecule of interest in human blood helps to further investigate its clinical relevance, but this represents systemic and not local inflammation. Therefore, we here describe a plaque culture model to study human atherosclerotic lesion biology ex vivo. In short, fresh plaques are obtained from patients undergoing endarterectomy or coronary artery bypass grafting and stored in RPMI medium on ice until usage. The specimens are cut into small pieces followed by random distribution into a 48-well plate, containing RPMI medium in addition to a substance of interest such as cytokines or chemokines alone or in combination for defined periods of time. After incubation, the plaque pieces can be shock frozen for mRNA isolation, embedded in Paraffin or OCT for immunohistochemistry staining or smashed and lysed for western blotting. Furthermore, cells may be isolated from the plaque for flow cytometry analysis. In addition, supernatants can be collected for protein measurement by ELISA. In conclusion, the presented ex vivo model opens the possibility to further study inflammatory lesional biology, which may result in identification of novel disease mechanisms and therapeutic targets.

A Human Ex Vivo Atherosclerotic Plaque Model to Study Lesion Biology

Atherosclerosis is a chronic inflammatory process. This manuscript illustrates an easy to use ex vivo model to investigate fresh carotid or coronary artery plaques. The ex vivo model allows for the investigation of potential substances on the inflammatory milieu in human atherosclerotic lesions and results can be analyzed by various methods.

인간의<em&gt; 전의 VIVO</em&gt; 죽상 경화 모델 병변 생물학을 연구하는

Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease of the vasculature. There are various methods to study the inflammatory compound in atherosclerotic ...

Tissue-simulating Phantoms for Assessing Potential Near-infrared Fluorescence Imaging Applications in Breast Cancer Surgery

Inaccuracies in intraoperative tumor localization and evaluation of surgical margin status result in suboptimal outcome of breast-conserving surgery (BCS). Optical imaging, in particular near-infrared fluorescence (NIRF) imaging, might reduce the frequency of positive surgical margins following BCS by providing the surgeon with a tool for pre- and intraoperative tumor localization in real-time. In the current study, the potential of NIRF-guided BCS is evaluated using tissue-simulating breast phantoms for reasons of standardization and training purposes.
Breast phantoms with optical characteristics comparable to those of normal breast tissue were used to simulate breast conserving surgery. Tumor-simulating inclusions containing the fluorescent dye indocyanine green (ICG) were incorporated in the phantoms at predefined locations and imaged for pre- and intraoperative tumor localization, real-time NIRF-guided tumor resection, NIRF-guided evaluation on the extent of surgery, and postoperative assessment of surgical margins. A customized NIRF camera was used as a clinical prototype for imaging purposes.
Breast phantoms containing tumor-simulating inclusions offer a simple, inexpensive, and versatile tool to simulate and evaluate intraoperative tumor imaging. The gelatinous phantoms have elastic properties similar to human tissue and can be cut using conventional surgical instruments. Moreover, the phantoms contain hemoglobin and intralipid for mimicking absorption and scattering of photons, respectively, creating uniform optical properties similar to human breast tissue. The main drawback of NIRF imaging is the limited penetration depth of photons when propagating through tissue, which hinders (noninvasive) imaging of deep-seated tumors with epi-illumination strategies.

Near-infrared fluorescence (NIRF) imaging may improve therapeutic outcome of breast cancer surgery by enabling intraoperative tumor localization and evaluation of surgical margin status. Using tissue-simulating breast phantoms containing fluorescent tumor-simulating inclusions, potential clinical applications of NIRF imaging in breast cancer patients can be assessed for standardization and training purposes.

유방암 수술의 잠재적 인 근적외선 형광 이미징 응용 프로그램을 평가하는 팬텀을 조직 시뮬레이션

Inaccuracies in intraoperative tumor localization and evaluation of surgical margin status result in suboptimal outcome of breast-conserving surgery ...

Murine Endoscopy for In Vivo Multimodal Imaging of Carcinogenesis and Assessment of Intestinal Wound Healing and Inflammation

Mouse models are widely used to study pathogenesis of human diseases and to evaluate diagnostic procedures as well as therapeutic interventions preclinically. However, valid assessment of pathological alterations often requires histological analysis, and when performed ex vivo, necessitates death of the animal. Therefore in conventional experimental settings, intra-individual follow-up examinations are rarely possible. Thus, development of murine endoscopy in live mice enables investigators for the first time to both directly visualize the gastrointestinal mucosa and also repeat the procedure to monitor for alterations. Numerous applications for in vivo murine endoscopy exist, including studying intestinal inflammation or wound healing, obtaining mucosal biopsies repeatedly, and to locally administer diagnostic or therapeutic agents using miniature injection catheters. Most recently, molecular imaging has extended diagnostic imaging modalities allowing specific detection of distinct target molecules using specific photoprobes. In conclusion, murine endoscopy has emerged as a novel cutting-edge technology for diagnostic experimental in vivo imaging and may significantly impact on preclinical research in various fields.

Murine Endoscopy for In Vivo Multimodal Imaging of Carcinogenesis and Assessment of Intestinal Wound Healing and Inflammation

Small animal imaging techniques allow serial diagnostic examinations and therapeutic interventions in vivo. Recently, the scope of applications has significantly widened and currently includes assessment of colonic tumor development, wound healing and monitoring of inflammation. This protocol illustrates these diverse potential applications of murine endoscopy.

에 대한 쥐의 내시경<em&gt; 생체</em&gt; 발암 및 소장의 평가의 멀티 모달 이미징 상처 치유 및 염증

Mouse models are widely used to study pathogenesis of human diseases and to evaluate diagnostic procedures as well as therapeutic interventions ...

Validation of Nanobody and Antibody Based In Vivo Tumor Xenograft NIRF-imaging Experiments in Mice Using Ex Vivo Flow Cytometry and Microscopy

This protocol outlines the steps required to perform ex vivo validation of in vivo near-infrared fluorescence (NIRF) xenograft imaging experiments in mice using fluorophore labelled nanobodies and conventional antibodies.
First we describe how to generate subcutaneous tumors in mice, using antigen-negative cell lines as negative controls and antigen-positive cells as positive controls in the same mice for intraindividual comparison. We outline how to administer intravenously near-infrared fluorophore labelled (AlexaFluor680) antigen-specific nanobodies and conventional antibodies. In vivo imaging was performed with a small-animal NIRF-Imaging system. After the in vivo imaging experiments the mice were sacrificed. We then describe how to prepare the tumors for parallel ex vivo analyses by flow cytometry and fluorescence microscopy to validate in vivo imaging results.
The use of the near-infrared fluorophore labelled nanobodies allows for non-invasive same day imaging in vivo. Our protocols describe the ex vivo quantification of the specific labeling efficiency of tumor cells by flow cytometry and analysis of the distribution of the antibody constructs within the tumors by fluorescence microscopy. Using near-infrared fluorophore labelled probes allows for non-invasive, economical in vivo imaging with the unique ability to exploit the same probe without further secondary labelling for ex vivo validation experiments using flow cytometry and fluorescence microscopy.

Validation of Nanobody and Antibody Based In Vivo Tumor Xenograft NIRF-imaging Experiments in Mice Using Ex Vivo Flow Cytometry and Microscopy

This protocol outlines the steps required to perform ex vivo validation of in vivo near-infrared fluorescence xenograft imaging experiments in mice using fluorophore labelled nanobodies and conventional antibodies.

나노 바디 및 항체 기반의 검증<em&gt; 생체</em마우스에서&gt; 종양 이종 이식 NIRF 이미징 실험 사용<em&gt; 전의 VIVO</em&gt; 유동 세포 계측법 및 현미경

This protocol outlines the steps required to perform ex vivo validation of in vivo near-infrared fluorescence (NIRF) xenograft imaging experiments in mice ...

Combined Near-infrared Fluorescent Imaging and Micro-computed Tomography for Directly Visualizing Cerebral Thromboemboli

Direct thrombus imaging visualizes the root cause of thromboembolic infarction. Being able to image thrombus directly allows far better investigation of stroke than relying on indirect measurements, and will be a potent and robust vascular research tool. We use an optical imaging approach that labels thrombi with a molecular imaging thrombus marker&#160;&#8212; a Cy5.5 near-infrared fluorescent (NIRF) probe that is covalently linked to the fibrin strands of the thrombus by the fibrin-crosslinking enzymatic action of activated coagulation factor XIIIa during the process of clot maturation. A micro-computed tomography (microCT)-based approach uses thrombus-seeking gold nanoparticles (AuNPs) functionalized to target the major component of the clot: fibrin. This paper describes a detailed protocol for the combined in vivo microCT and ex vivo NIRF imaging of thromboemboli in a mouse model of embolic stroke. We show that in vivo microCT and fibrin-targeted glycol-chitosan AuNPs (fib-GC-AuNPs) can be used for visualizing both in situ thrombi and cerebral embolic thrombi. We also describe the use of in vivo microCT-based direct thrombus imaging to serially monitor the therapeutic effects of tissue plasminogen activator-mediated thrombolysis. After the last imaging session, we demonstrate by ex vivo NIRF imaging the extent and the distribution of residual thromboemboli in the brain. Finally, we describe quantitative image analyses of microCT and NIRF imaging data. The combined technique of direct thrombus imaging allows two independent methods of thrombus visualization to be compared: the area of thrombus-related fluorescent signal on ex vivo NIRF imaging vs. the volume of hyperdense microCT thrombi in vivo.

This protocol describes the application of combined near-infrared fluorescent (NIRF) imaging and micro-computed tomography (microCT) for visualizing cerebral thromboemboli. This technique allows the quantification of thrombus burden and evolution. The NIRF imaging technique visualizes fluorescently labeled thrombus in excised brain, while the microCT technique visualizes thrombus inside living animals using gold-nanoparticles.

직접 대뇌 Thromboemboli 시각화를위한 결합 된 근적외선 형광 이미징 및 마이크로 계산 된 단층 촬영

Direct thrombus imaging visualizes the root cause of thromboembolic infarction. Being able to image thrombus directly allows far better investigation of ...

Induction of Accelerated Atherosclerosis in Mice: The "Wire-Injury" Model

Atherosclerosis is a proliferative fibro-inflammatory disease developing in the arterial wall, inducing a deficient blood flow or a lack of blood flow. Moreover, by rupture of the defective vascular wall, atherosclerosis induces occlusive thrombus formation, which represents the main cause of myocardial infarction or stroke and the most frequent cause of death. Despite the advances in the cardiovascular field, many questions remain unanswered, and additional basic research is essential to improve our understanding of the molecular mechanisms during atherosclerosis and its effects. Due to limited clinical studies, there is a need for representative animal models recreating atherosclerotic conditions such as neointima formation after stent implantation, balloon angioplasty, or endarterectomy. Since the mouse presents many advantages and is the most frequently used model for studying molecular processes, the current study proposes an invasive procedure of endothelial denudation, also known as the wire-injury model, which is representative of the human condition of neointima formation in arteries after revascularization procedures.

Induction of Accelerated Atherosclerosis in Mice: The &quot;Wire-Injury&quot; Model

This study describes an invasive procedure for the induction of accelerated atherosclerosis in mice. In comparison to other methods using electric- or cryo-induced injury, mechanical-induced injury mimics the human condition of restenosis after revascularization therapies and is ideal for the study of the molecular mechanisms involved.

마우스에서 가속 죽상 경화증의 유도: "와이어 부상" 모델

Atherosclerosis is a proliferative fibro-inflammatory disease developing in the arterial wall, inducing a deficient blood flow or a lack of blood flow. ...