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Cercarial Transformation and <em>in vitro</em> Cultivation of <em>Schistosoma mansoni</em> Schistosomules

Schistosome parasites are the causative agents of schistosomiasis, a chronically debilitating disease that affects over 200 million people globally and ...

Case Western Reserve University 

Un reto importante en gen&#xF3;mica computacional es el desarrollo de metodolog&#xED;as que permitan precisa en todo el genoma de predicci&#xF3;n de los objetivos de regulaci&#xF3;n de un factor de transcripci&#xF3;n. Se presenta un m&#xE9;todo para la identificaci&#xF3;n de objetivos, que combina la caracterizaci&#xF3;n experimental de los requisitos obligatorios con el an&#xE1;lisis de gen&#xF3;mica computacional.

Genoma toda la identificaci&#xF3;n de los objetivos de regulaci&#xF3;n de un factor de transcripci&#xF3;n mediante la caracterizaci&#xF3;n bioqu&#xED;mica y el an&#xE1;lisis con logotipo

&#x8BA1;&#x7B97;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5B66;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x5927;&#x6311;&#x6218;&#x662F;&#x53D1;&#x5C55;&#x5141;&#x8BB8;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x8C03;&#x63A7;&#x76EE;&#x6807;&#x51C6;&#x786E;&#x7684;&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x9884;&#x6D4B;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x76EE;&#x524D;&#x76EE;&#x6807;&#x8BC6;&#x522B;&#x76F8;&#x7ED3;&#x5408;&#x7684;&#x5177;&#x6709;&#x7EA6;&#x675F;&#x529B;&#x7684;&#x8981;&#x6C42;&#x8BA1;&#x7B97;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5206;&#x6790;&#x4E0E;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x8868;&#x5F81;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;

&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x6807;&#x8BC6;&#x7684;&#x4F7F;&#x7528;&#x751F;&#x5316;&#x7279;&#x6027;&#x548C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7684;&#x8BA1;&#x7B97;&#x5206;&#x6790;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

A major challenge in computational genomics is the development of methodologies that allow accurate genome-wide prediction of the regulatory targets of a transcription factor. We present a method for target identification that combines experimental characterization of binding requirements with computational genomic analysis.

Genome-wide identification of the regulatory targets of a transcription factor using biochemical characterization and computational genomic analysis.

Un d&#xE9;fi majeur dans la g&#xE9;nomique de calcul est le d&#xE9;veloppement de m&#xE9;thodologies qui permettent pr&#xE9;cise l&#x26;#39;&#xE9;chelle du g&#xE9;nome de pr&#xE9;diction des objectifs r&#xE9;glementaires d&#x26;#39;un facteur de transcription. Nous pr&#xE9;sentons une m&#xE9;thode pour l&#x26;#39;identification des cibles qui combine la caract&#xE9;risation exp&#xE9;rimentale des exigences contraignantes avec l&#x26;#39;analyse g&#xE9;nomique de calcul.

L&#x26;#39;&#xE9;chelle du g&#xE9;nome d&#x26;#39;identification des objectifs r&#xE9;glementaires de un facteur de transcription &#xE0; l&#x26;#39;aide caract&#xE9;risation biochimique et de l&#x26;#39;analyse g&#xE9;nomique computationnelle

Eine gro&szlig;e Herausforderung im computational Genomics ist die Entwicklung von Methoden, die genaue Vorhersage der genomweiten den ordnungspolitischen Zielen der Transkriptionsfaktor zu erm&ouml;glichen. Wir stellen eine Methode zur Ziel-Identifikation, das experimentelle Charakterisierung von verbindlichen Anforderungen mit computational genomische Analyse kombiniert.

Genomweiten Kennung den ordnungspolitischen Zielen der Transkriptionsfaktor mit biochemische Charakterisierung und computational genomische Analyse.

Una sfida importante nel campo della genomica computazionale &egrave; lo sviluppo di metodologie che consentono accurate genome-wide previsione degli obiettivi normativi di un fattore di trascrizione. Vi presentiamo un metodo per l&#39;identificazione di target che combina la caratterizzazione sperimentale di associazione requisiti con analisi genomica computazionale.

Genome-wide identificazione degli obiettivi normativi di un fattore di trascrizione mediante caratterizzazione biochimica e analisi genomica computazionale.

&#x8A08;&#x7B97;&#x30B2;&#x30CE;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8AB2;&#x984C;&#x306F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x76EE;&#x6A19;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x30EF;&#x30A4;&#x30C9;&#x306A;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x624B;&#x6CD5;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x8A08;&#x7B97;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x89E3;&#x6790;&#x3068;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x8981;&#x4EF6;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x7279;&#x6027;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x305F;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x8B58;&#x5225;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x624B;&#x6CD5;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x3002;

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&#xC804;&#xC0B0; &#xAC8C;&#xB188;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC8FC;&#xC694; &#xB3C4;&#xC804; &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xAC8C;&#xB188; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC608;&#xCE21;&#xC744; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xB860;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;&#xC744; &#xC804;&#xC0B0; &#xAC8C;&#xB188; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; &#xACB0;&#xD569; &#xD558; &#xC5EC; &#xB300;&#xC0C1; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC18C;&#xAC1C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC0DD; &#xD654; &#xD559;&#xC801; &#xD2B9;&#xC131; &#xBC0F; &#xC804;&#xC0B0; &#xAC8C;&#xB188; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC758; &#xAC8C;&#xB188; &#xB113;&#xC740; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#x65E5;&#x672C;&#x8840;&#x5438;&#x866B; bloodflukes &#x662F;&#x590D;&#x6742;&#x5438;&#x866B;&#x8D1F;&#x8D23;&#x8840;&#x5438;&#x866B;&#x75C5;&#x5168;&#x4E16;&#x754C; 2 &#x4EBF;&#x4F8B;&#x3002;&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x975E;&#x51E1;&#x7684;&#x5F62;&#x6001;&#x5B66;&#x548C;&#x751F;&#x5316;&#x8F6C;&#x6362;&#x65E0;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x4E3B;&#x673A;&#x3001; &#x6C34;&#x751F;&#x73AF;&#x5883;&#x4E2D;&#x4E0E;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x5176;&#x751F;&#x547D;&#x5468;&#x671F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x5168;&#x7403;&#x8F6C;&#x5F55;&#x5206;&#x6790;&#x6B64;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x5982;&#x4F55;&#x6539;&#x53D8;&#x57FA;&#x56E0;&#x8C03;&#x63A7;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4E09;&#x79CD;&#x4E0D;&#x540C;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x9002;&#x5E94;&#x3002;

&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x7684;&#x8815;&#x866B;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x5BF9;&#x4E0D;&#x540C;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x58C1;&#x9F9B;&#x7684;&#x9002;&#x5E94;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;

Schistosome bloodflukes are complex trematodes responsible for 200 million cases of schistosomiasis worldwide. Their life cycle is characterized by a series of remarkable morphological and biochemical transitions between an invertebrate host, an aquatic environment, and a mammalian host. We report a global transcriptional analysis of how this parasite alters gene regulation to adapt to three distinct environments.

Gene expression patterns during adaptation of a helminth parasite to different environmental niches.

Bloodflukes schistosomes sont tr&#xE9;matodes complexes responsables de 200 millions de cas de schistosomiase dans le monde entier. Leur cycle de vie est caract&#xE9;ris&#xE9; par une s&#xE9;rie de remarquables transitions morphologiques et biochimiques entre un h&#xF4;te invert&#xE9;br&#xE9;, un milieu aquatique, et un h&#xF4;te mammif&#xE8;re. Nous rapportons une analyse globale de la transcription de la fa&#xE7;on dont ce r&#xE8;glement parasite g&#xE8;ne modifie pour s&#x26;#39;adapter &#xE0; trois environnements distincts.

Profils d&#x26;#39;expression g&#xE9;nique lors de l&#x26;#39;adaptation d&#x26;#39;un parasite contre les helminthiases &#xE0; diff&#xE9;rentes niches environnementales

Schistosome Bloodflukes sind komplexe Trematoden f&uuml;r 200 Millionen F&auml;lle von Bilharziose weltweit verantwortlich. Ihren Lebenszyklus zeichnet sich durch eine Reihe von bemerkenswerten morphologische und biochemische &Uuml;berg&auml;nge zwischen einem Wirbellosen-Host, ein Gew&auml;sser und einem S&auml;ugetier-Host. Wir berichten &uuml;ber eine globale transkriptionelle Analyse wie dieser Parasit &auml;ndert Genregulation drei verschiedene Umgebungen anzupassen.

Genausdruck Muster w&auml;hrend der Anpassung eines Helminth-Parasiten zu unterschiedliche &ouml;kologische Nischen.

Bloodflukes di schistosome sono complessi trematodes responsabile per 200 milioni di casi di schistosomiasi in tutto il mondo. Loro ciclo di vita &egrave; caratterizzata da una serie di notevoli morfologiche e biochimiche transizioni tra un ospite invertebrato, un ambiente acquatico e un host dei mammiferi. Riportiamo un&#39;analisi globale di transcriptional di come questo parassita altera la regolazione genica per adattarsi alle tre ambienti distinti.

Modelli di espressione del gene durante l&#39;adattamento di un parassita di elminti di nicchie ambientali differenti.

&#x4F4F;&#x8840;&#x5438;&#x866B;bloodflukes&#x306F;&#x3001;&#x4E16;&#x754C;&#x4E2D;&#x306E;&#x4F4F;&#x8840;&#x5438;&#x866B;&#x75C7;&#x306E;2&#x5104;&#x4F8B;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x5438;&#x866B;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D5;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306F;&#x7121;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3001;&#x6C34;&#x751F;&#x74B0;&#x5883;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x54FA;&#x4E73;&#x52D5;&#x7269;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x5F62;&#x614B;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x9077;&#x79FB;&#x306E;&#x7CFB;&#x5217;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x3092;&#x5909;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306F;3&#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x74B0;&#x5883;&#x306B;&#x9069;&#x5FDC;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306E;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306A;&#x8EE2;&#x5199;&#x89E3;&#x6790;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x74B0;&#x5883;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C1;&#x306B;&#x8815;&#x866B;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x306E;&#x9069;&#x5FDC;&#x904E;&#x7A0B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;

Schistosome bloodflukes&#xB294; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; trematodes schistosomiasis &#xC804;&#xC138;&#xACC4;&#xC758; 200&#xB9CC; &#xAC74;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;. &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC218;&#xBA85; &#xC8FC;&#xAE30;&#xB294; &#xBB34;&#xCC99; &#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8;, &#xD574;&#xC591; &#xD658;&#xACBD; &#xBC0F; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xAC04;&#xC758; &#xB180;&#xB77C;&#xC6B4; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xD654;&#xD559; &#xC801;&#xC778; &#xC804;&#xD658;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;&#xC774; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xADDC;&#xCE59; &#xC138; &#xAC00;&#xC9C0; &#xD658;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC801;&#xC751;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558;&#xB294; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C;&#xC758; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; transcriptional &#xBD84;&#xC11D; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;.

&#xC9C4; &#xC2DD; &#xD328;&#xD134; &#xB2E4;&#xB978; &#xD658;&#xACBD; &#xD2C8;&#xC0C8;&#xB97C; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9;&#xC758; &#xC801;&#xC751; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548;.

Trematodos sangu&#xED;neos esquistosomas son trematodos complejos responsables de 200 millones de casos de esquistosomiasis en todo el mundo. Su ciclo de vida se caracteriza por una serie de notables transiciones morfol&#xF3;gicas y bioqu&#xED;micas entre un hospedador invertebrado, un ambiente acu&#xE1;tico, y un hu&#xE9;sped mam&#xED;fero. Se presenta un an&#xE1;lisis global de la transcripci&#xF3;n de c&#xF3;mo este par&#xE1;sito altera la regulaci&#xF3;n de genes para adaptarse a tres ambientes distintos.

Patrones de expresi&#xF3;n g&#xE9;nica durante la adaptaci&#xF3;n de un par&#xE1;sito helminto a diferentes nichos ambientales

&#x9057;&#x4F20;&#x7F51;&#x7EDC;&#x54CD;&#x5E94;&#x73AF;&#x5883;&#x6CE2;&#x52A8;&#x7684;&#x52A8;&#x6001;&#x7279;&#x5F81;&#x8868;&#x793A;&#x57FA;&#x672C;&#x529F;&#x80FD;&#x89C4;&#x8303;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x53EF;&#x80FD;&#x9650;&#x5236;&#x4E86;&#x7F51;&#x7EDC;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x53C2;&#x6570;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x3002;&#x4EE5;&#x63A2;&#x8BA8;&#x7F51;&#x7EDC;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x4E0E;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x8054;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x5206;&#x6790;&#x4E86;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x67B6;&#x6784;&#xFF0C;&#x666E;&#x904D;&#x5B58;&#x5728;&#x4E8E;&#x8BB8;&#x591A;&#x4EE3;&#x8C22;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x53CC;&#x91CD;&#x63A7;&#x5236;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6700;&#x7EC8;&#x4EA7;&#x54C1;&#x53CD;&#x9988;&#x6291;&#x5236;&#x548C;&#x4E2D;&#x95F4;&#x4EE3;&#x8C22;&#x4EA7;&#x7269;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x63A7;&#x3002;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6848;&#x4F8B;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x9AD8;&#x65F6;&#x7A7A;&#x5206;&#x8FA8;&#x7387;&#x7684;&#x611F;&#x5E94;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;&#x67AF;&#x7AED;&#xFF0C;&#x54CD;&#x5E94;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5408;&#x6210;&#x9014;&#x5F84;&#x4E2D;&#x9176;&#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x7528;&#x6765;&#x8861;&#x91CF;&#x4E00;&#x4E2A;&#x81EA;&#x52A8;&#x5316;&#x7684;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x76D1;&#x6D4B;&#x5355;&#x4E2A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x8868;&#x8FBE;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x4F17;&#x6240;&#x5468;&#x77E5;&#xFF0C;&#x5728;&#x8DEF;&#x5F84;&#x4E2D;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x57FA;&#x56E0;&#x7531;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF0C;&#x529B;&#x534F;&#x540C;&#x8C03;&#x8282;&#xFF0C;&#x5C31;&#x8BE5;&#x83CC;&#x4F46;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x622A;&#x7136;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x52A8;&#x6001;&#x54CD;&#x5E94;&#x7684;&#x9176;&#xFF0C;&#x7ACB;&#x5373;&#x4E0B;&#x6E38;&#x6709;&#x4E30;&#x5BCC;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x63A7;&#x5236;&#x70B9;&#x4E2D;&#x95F4;&#x4EE3;&#x8C22;&#x4EA7;&#x7269; &alpha;-&#x8868;&#x8FBE; &#xFF08;alphaIPM&#xFF09;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x60C5;&#x4FA3;&#x4EE3;&#x8C22;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x63A7;&#x3002;&#x57FA;&#x4E8E;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x6444;&#x52A8;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x52A8;&#x6001;&#x662F;&#x7531;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;&#x7279;&#x5B9A;&#x5206;&#x652F;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; Leu3&#xFF0C;&#x5DEE;&#x5F02;&#x8C03;&#x8282;&#x548C;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7684;&#x9176;&#x90FD;&#x4E25;&#x683C;&#x63A7;&#x5236;&#x548C;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x8868;&#x793A; alphaIPM &#x65F6;&#x624D;&#x53EF;&#x7528;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x610F;&#x89C1;&#x4F7F;&#x6211;&#x4EEC;&#x80FD;&#x591F;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x6570;&#x5B66;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x7B80;&#x5316;&#x8BE5;&#x5E10;&#x6237;&#x4E3A;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x52A8;&#x6001;&#xFF0C;&#x5E76;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6B63;&#x786E;&#x5730;&#x9884;&#x6D4B;&#x65B0;&#x6270;&#x52A8;&#x54CD;&#x5E94;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x8FD8;&#x8868;&#x660E;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5355;&#x72EC;&#x8C03;&#x6574;&#x77AC;&#x6001;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x548C;&#x7A33;&#x6001;&#x548C;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7684;&#x9176;&#x7684;&#x9AD8;&#x611F;&#x5E94;&#x7EA7;&#x522B;&#x662F;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;&#x5FEB;&#x901F;&#x6062;&#x590D;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x5F88;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x6446;&#x8131;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x7684;&#x539F;&#x5219;&#x53EF;&#x4EE5;&#x63ED;&#x793A;&#x5982;&#x4F55;&#x6F14;&#x53D8;&#x57FA;&#x56E0;&#x8C03;&#x63A7;&#x4EE5;&#x4F18;&#x5316;&#x6027;&#x80FD;&#x4E2D;&#x5177;&#x6709;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x5176;&#x4ED6;&#x4EE3;&#x8C22;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;

&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x7ED3;&#x6784;&#xFF0C;&#x63A7;&#x5236;&#x4EE3;&#x8C22;&#x9014;&#x5F84;&#x7684;&#x52A8;&#x6001;&#x548C;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x539F;&#x5219;&#x3002;

The dynamic features of a genetic network's response to environmental fluctuations represent essential functional specifications and thus may constrain the possible choices of network architecture and kinetic parameters. To explore the connection between dynamics and network design, we have analyzed a general regulatory architecture that is commonly found in many metabolic pathways. Such architecture is characterized by a dual control mechanism, with end product feedback inhibition and transcriptional regulation mediated by an intermediate metabolite. As a case study, we measured with high temporal resolution the induction profiles of the enzymes in the leucine biosynthetic pathway in response to leucine depletion, using an automated system for monitoring protein expression levels in single cells. All the genes in the pathway are known to be coregulated by the same transcription factors, but we observed drastically different dynamic responses for enzymes upstream and immediately downstream of the key control point-the intermediate metabolite alpha-isopropylmalate (alphaIPM), which couples metabolic activity to transcriptional regulation. Analysis based on genetic perturbations suggests that the observed dynamics are due to differential regulation by the leucine branch-specific transcription factor Leu3, and that the downstream enzymes are strictly controlled and highly expressed only when alphaIPM is available. These observations allow us to build a simplified mathematical model that accounts for the observed dynamics and can correctly predict the pathway's response to new perturbations. Our model also suggests that transient dynamics and steady state can be separately tuned and that the high induction levels of the downstream enzymes are necessary for fast leucine recovery. It is likely that principles emerging from this work can reveal how gene regulation has evolved to optimize performance in other metabolic pathways with similar architecture.

Dynamics and design principles of a basic regulatory architecture controlling metabolic pathways.

Les caract&#xE9;ristiques dynamiques de la r&#xE9;ponse d&#x26;#39;un r&#xE9;seau g&#xE9;n&#xE9;tique aux fluctuations de l&#x26;#39;environnement repr&#xE9;sentent essentiels sp&#xE9;cifications fonctionnelles et peuvent donc contraindre les choix possibles de l&#x26;#39;architecture r&#xE9;seau et les param&#xE8;tres cin&#xE9;tiques. Pour explorer le lien entre la dynamique et la conception du r&#xE9;seau, nous avons analys&#xE9; une architecture r&#xE9;glementaire g&#xE9;n&#xE9;ral qui se trouve couramment dans plusieurs voies m&#xE9;taboliques. Architecture telle est caract&#xE9;ris&#xE9; par un m&#xE9;canisme &#xE0; double commande, avec une r&#xE9;tro-inhibition extr&#xE9;mit&#xE9; &#xE0; produit et la r&#xE9;gulation transcriptionnelle m&#xE9;di&#xE9;e par un m&#xE9;tabolite interm&#xE9;diaire. Comme une &#xE9;tude de cas, nous avons mesur&#xE9; avec une r&#xE9;solution temporelle &#xE9;lev&#xE9;e des profils d&#x26;#39;induction des enzymes dans la voie de biosynth&#xE8;se de leucine en r&#xE9;ponse &#xE0; l&#x26;#39;appauvrissement de la leucine, l&#x26;#39;aide d&#x26;#39;un syst&#xE8;me automatis&#xE9; pour la surveillance des niveaux d&#x26;#39;expression de prot&#xE9;ines dans des cellules individuelles. Tous les g&#xE8;nes de la voie sont connus pour &#xEA;tre cor&#xE9;gul&#xE9;s par les m&#xEA;mes facteurs de transcription, mais nous avons observ&#xE9; radicalement diff&#xE9;rentes r&#xE9;ponses dynamiques pour des enzymes en amont et en aval imm&#xE9;diat de la touche de point du m&#xE9;tabolite interm&#xE9;diaire alpha-isopropylmalate (alphaIPM), dont l&#x26;#39;activit&#xE9; m&#xE9;tabolique des couples &#xE0; la r&#xE9;gulation transcriptionnelle. Analyse sur la base de perturbations g&#xE9;n&#xE9;tiques indique que la dynamique observ&#xE9;es sont dues &#xE0; la r&#xE9;gulation diff&#xE9;rentielle par le facteur de transcription sp&#xE9;cifique de la leucine branche Leu3, et que les enzymes aval sont strictement contr&#xF4;l&#xE9;es et fortement exprim&#xE9; seulement lorsque alphaIPM est disponible. Ces observations nous permettent de construire un mod&#xE8;le math&#xE9;matique simplifi&#xE9; qui repr&#xE9;sente pour les dynamiques observ&#xE9;es et peut pr&#xE9;dire correctement la r&#xE9;ponse de la voie &#xE0; de nouvelles perturbations. Notre mod&#xE8;le sugg&#xE8;re aussi que la dynamique transitoire et de l&#x26;#39;&#xE9;tat stationnaire peut &#xEA;tre &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;coute s&#xE9;par&#xE9;ment et que les niveaux d&#x26;#39;induction &#xE9;lev&#xE9; des enzymes en aval sont n&#xE9;cessaires pour la r&#xE9;cup&#xE9;ration rapide leucine. Il est probable que les principes se d&#xE9;gagent de cette &#x153;uvre peut r&#xE9;v&#xE9;ler comment la r&#xE9;gulation des g&#xE8;nes a &#xE9;volu&#xE9; pour optimiser les performances dans d&#x26;#39;autres voies m&#xE9;taboliques avec une architecture similaire.

Dynamique et principes de conception d&#x26;#39;une architecture de base de la r&#xE9;glementation Contr&#xF4;le des voies m&#xE9;taboliques

Die dynamischen Eigenschaften des Netzes eine genetische Reaktion auf Umwelt bedingte Schwankungen stellen wesentliche funktionale Spezifikationen und damit die Auswahlm&ouml;glichkeiten der Netzwerkarchitektur und kinetische Parameter einschr&auml;nken k&ouml;nnen. Um die Verbindung zwischen Dynamik und Netzwerkdesign zu untersuchen, haben wir eine allgemeine Regulierungsarchitektur analysiert, die h&auml;ufig in vielen Stoffwechselwegen gefunden ist. Zu einer solchen Architektur zeichnet sich durch eine doppelte Kontrolle-Mechanismus mit Endprodukt Feedback-Hemmung und transkriptionelle Regulation von einem zwischengeschalteten Metabolit vermittelt. Als Fallstudie gemessen wir mit hoher zeitlicher Aufl&ouml;sung die Induktions-Profile der Enzyme in die biosynthetischen Leucin-Pathway in Reaktion auf Leucin Ersch&ouml;pfung, ein automatisiertes System zur &Uuml;berwachung der Protein-Ausdruck-Ebene in den einzelnen Zellen. Aller Gene in den Signalweg ist bekannt, dass durch die gleichen Transkriptionsfaktoren coregulated werden, aber wir beobachteten drastisch unterschiedliche dynamische Antworten f&uuml;r Enzyme, upstream und sofort hinter die wesentlichen Punkt-die Mittelstufe Metabolit Alpha-Isopropylmalate (AlphaIPM), die metabolische Aktivit&auml;t auf Transkriptionsregulation Paare. Analyse basierend auf genetische St&ouml;rungen deutet darauf hin, dass die beobachteten Dynamik durch differenzielle Regulierung durch die branchenspezifische &Uuml;bertragungfaktor Leu3, und die nachgeschaltete Enzyme sind streng kontrolliert und h&ouml;chst ausgedr&uuml;ckt nur dann, wenn AlphaIPM vorhanden ist. Diese Beobachtungen erm&ouml;glichen es uns, einem vereinfachten mathematischen Modell dieser Konten f&uuml;r die beobachteten Dynamik aufbauen und k&ouml;nnen den Weg als Reaktion auf neue Perturbationen richtig vorhersagt. Unser Modell schl&auml;gt auch transiente Dynamik und Steady-State separat optimiert werden k&ouml;nnen und, dass die hohe Induktion der nachgeschalteten Enzyme f&uuml;r schnelle Leucin Wiederherstellung erforderlich sind. Es ist wahrscheinlich, dass die Grunds&auml;tze, die aus dieser Arbeit erkennen l&auml;sst, wie die Genregulation zum Optimieren der Leistung in andere Stoffwechselwege mit &auml;hnlichen Architektur entwickelt hat.

Dynamik und Design-Prinzipien einer grundlegenden regulatorischen Architektur Steuern Stoffwechselwege.

Le caratteristiche dinamiche di risposta della rete genetica alle fluttuazioni ambientali rappresentano specifiche funzionali essenziali e cos&igrave; possono vincolare le scelte possibili dei parametri cinetici e architettura di rete. Per esplorare le connessioni tra dinamica e progettazione della rete, abbiamo analizzato un&#39;architettura normativo generale che si trova comunemente in molte vie metaboliche. Tale architettura &egrave; caratterizzata da un meccanismo di controllo dual, con inibizione feedback prodotto finale e regolazione trascrizionale mediata da un metabolita intermedio. Come un caso di studio, abbiamo misurato con alta risoluzione temporale dei profili di induzione degli enzimi nel pathway biosintetico della leucina in risposta ad una riduzione della leucina, utilizzando un sistema automatizzato per il monitoraggio dei livelli di espressione della proteina in cellule singole. Tutti i geni nel percorso sono noti per essere coregulated dagli stessi fattori di trascrizione, ma abbiamo osservato drasticamente differenti risposte dinamiche per gli enzimi di upstream e downstream immediatamente la chiave di controllo punto-il metabolita intermedio alfa-isopropilmalato (alphaIPM), che le coppie attivit&agrave; metabolica di regolazione trascrizionale. Analisi basata su perturbazioni genetiche suggeriscono che le dinamiche osservate sono dovuto regolazione differenziale per il fattore di trascrizione specifico ramo della leucina Leu3, e che gli enzimi a valle sono rigorosamente controllati e altamente espressa solo quando alphaIPM &egrave; disponibile. Queste osservazioni ci permettono di costruire un modello matematico semplificato che conti per le dinamiche osservate e correttamente possono predire la risposta del pathway di nuove perturbazioni. Il nostro modello suggerisce anche che dinamica transitoria e stazionario pu&ograve; essere regolati separatamente e che i livelli di alta induzione degli enzimi a valle sono necessari per il recupero veloce della leucina. &Egrave; probabile che i principi emergenti da questo lavoro possono rivelare come regolazione genica si &egrave; evoluto per ottimizzare le prestazioni in altre vie metaboliche con architettura simile.

Principi dinamica e progettazione di un&#39;architettura di regolamentazione base controllando le vie metaboliche.

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&#xD658;&#xACBD; &#xBCC0;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xC758; &#xC751;&#xB2F5;&#xC758; &#xB3D9;&#xC801; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD544;&#xC218; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC0AC;&#xC591;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xACE0;, &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C; &#xC544;&#xD0A4;&#xD14D;&#xCC98; &#xBC0F; &#xD0A4;&#xB124;&#xD2F1; &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC120;&#xD0DD; &#xC81C;&#xD55C; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5ED;&#xD559; &#xBC0F; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C; &#xB514;&#xC790;&#xC778; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC744; &#xD0D0;&#xD5D8; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB9CE;&#xC740; &#xB300;&#xC0AC; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB41C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xADDC;&#xC81C; &#xC544;&#xD0A4;&#xD14D;&#xCC98; &#xBD84;&#xC11D;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC544;&#xD0A4;&#xD14D;&#xCC98;&#xB294; &#xCD5C;&#xC885; &#xC81C;&#xD488; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xC800;&#xD574; &#xBC0F; &#xC911;&#xAC04; &#xB300;&#xC0AC; &#xC0B0;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; transcriptional &#xADDC;&#xC81C; &#xC774;&#xC911; &#xC81C;&#xC5B4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0AC;&#xB840; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB85C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCE21;&#xC815; &#xACE0;&#xD574;&#xC0C1;&#xB3C4; &#xCE21; &#xB450; &#xC5FD; &#xC2E0; &#xACE0;&#xAC08;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0; &#xC0DD; &#xD569;&#xC131; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC788;&#xB294; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xD504;&#xB85C;&#xD544; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DD; &#xC218;&#xC900; &#xBAA8;&#xB2C8;&#xD130;&#xB9C1;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC790;&#xB3D9;&#xD654; &#xB41C; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. &#xD1B5;&#xB85C; &#xC788;&#xB294; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; coregulated&#xC5D0; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xBC0F; &#xC989;&#xC2DC;&#xB97C; &#xC8FC;&#xC694; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD3EC;&#xC778;&#xD2B8;&#xB294; &#xC911;&#xAC04; &#xB300;&#xC0AC; &#xC0B0;&#xBB3C; &#xC54C;&#xD30C;-isopropylmalate (alphaIPM)&#xB294; transcriptional &#xADDC;&#xC815; &#xC2E0;&#xC9C4; &#xB300;&#xC0AC; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xCEE4;&#xD50C;&#xC758; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCCA0;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xB2E4;&#xB978; &#xB3D9;&#xC801; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xAD00;&#xCC30;. &#xC720;&#xC804; &#xBB3C;&#xACB0;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBD84;&#xC11D; &#xAD00;&#xCC30;&#xB41C; &#xC5ED;&#xD559;&#xC740; Leu3, &#xC2E0; &#xC9C0;&#xC810; &#xD2B9;&#xC815; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790;&#xC5D0;&#xC758; &#xD55C; &#xCC28;&#xB4F1; &#xADDC;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB294; &#xC5C4;&#xACA9; &#xD558; &#xAC8C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558; &#xACE0; Alphaipm&#xC740; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; &#xB192;&#xAC8C; &#xD45C;&#xD604; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCE21; &#xAD6C;&#xCD95;&#xD560; &#xB2E8;&#xC21C;&#xD654; &#xB41C; &#xC218;&#xD559; &#xBAA8;&#xB378; &#xAD00;&#xCC30;&#xB41C; &#xC5ED;&#xD559; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xCC28;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xC62C;&#xBC14;&#xB974;&#xAC8C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBB3C;&#xACB0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC608;&#xCE21;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBAA8;&#xB378; &#xB610;&#xD55C; &#xADF8; &#xACFC;&#xB3C4; &#xC5ED;&#xD559; &#xBC0F; &#xC548;&#xC815; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xBCC4;&#xB3C4;&#xB85C; &#xD29C;&#xB2DD;&#xD560; &#xC218; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC720;&#xB3C4; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xBE60;&#xB978; &#xC2E0; &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC791;&#xD488;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB098;&#xC624;&#xB294; &#xC6D0;&#xCE59; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC870;&#xC808; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; &#xC544;&#xD0A4;&#xD14D;&#xCC98;&#xC640; &#xB2E4;&#xB978; &#xB300;&#xC0AC; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC131;&#xB2A5;&#xC744; &#xCD5C;&#xC801;&#xD654; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC9C4;&#xD654; &#xBC1D;&#xD790; &#xC218; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xB192;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB300;&#xC0AC; &#xACBD;&#xB85C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; &#xADDC;&#xC815; &#xC544;&#xD0A4;&#xD14D;&#xCC98;&#xC758; &#xC5ED;&#xD559; &#xBC0F; &#xB514;&#xC790;&#xC778; &#xC6D0;&#xCE59;.

Las caracter&#xED;sticas din&#xE1;micas de la respuesta de la red gen&#xE9;tica de las fluctuaciones ambientales esenciales representan las especificaciones funcionales y por lo tanto puede limitar las opciones posibles de la arquitectura de red y los par&#xE1;metros cin&#xE9;ticos. Para explorar la conexi&#xF3;n entre la din&#xE1;mica y el dise&#xF1;o de la red, hemos analizado una arquitectura general de reglamentaci&#xF3;n que se encuentra com&#xFA;nmente en las diferentes v&#xED;as metab&#xF3;licas. Esta arquitectura se caracteriza por un mecanismo de control dual, con inhibici&#xF3;n de la retroalimentaci&#xF3;n del producto final y la regulaci&#xF3;n transcripcional mediada por un metabolito intermedio. Como caso de estudio, se midi&#xF3; con alta resoluci&#xF3;n temporal de los perfiles de inducci&#xF3;n de las enzimas en la ruta biosint&#xE9;tica de la leucina en respuesta al agotamiento de la leucina, utilizando un sistema automatizado para el seguimiento de los niveles de expresi&#xF3;n de prote&#xED;nas en las c&#xE9;lulas individuales. Todos los genes en la v&#xED;a que se sabe que coregulated por los mismos factores de transcripci&#xF3;n, pero se observ&#xF3; respuestas din&#xE1;micas dr&#xE1;sticamente diferentes para las enzimas y aguas arriba inmediatamente aguas abajo de la tecla de control de punto del metabolito intermedio alfa-isopropilmalato (alphaIPM), que la actividad metab&#xF3;lica pareja a la regulaci&#xF3;n transcripcional. An&#xE1;lisis basado en perturbaciones gen&#xE9;ticas sugiere que la din&#xE1;mica observados son debido a la regulaci&#xF3;n diferencial por el factor de transcripci&#xF3;n leucina rama espec&#xED;fica Leu3, y que las enzimas intermedios est&#xE1;n estrictamente controladas y altamente expresado s&#xF3;lo cuando alphaIPM est&#xE1; disponible. Estas observaciones nos permiten construir un modelo matem&#xE1;tico simplificado que da cuenta de la din&#xE1;mica observada y correctamente puede predecir la respuesta de la v&#xED;a a nuevas perturbaciones. Nuestro modelo tambi&#xE9;n sugiere que la din&#xE1;mica de transitorios y el estado estacionario puede ser separado sintonizado y que los niveles altos de inducci&#xF3;n de las enzimas de aguas abajo es necesario para la recuperaci&#xF3;n r&#xE1;pida leucina. Es probable que los principios que salen de este trabajo puede revelar c&#xF3;mo la regulaci&#xF3;n de genes ha evolucionado para optimizar el rendimiento en otras v&#xED;as metab&#xF3;licas con arquitectura similar.

Din&#xE1;mica y principios de dise&#xF1;o de una arquitectura reglamentaria b&#xE1;sica control de las v&#xED;as metab&#xF3;licas

Myocyte &#xC99D;&#xAC15; &#xC778;&#xC790; 2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Mef2)&#xC740; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xC81C;&#xC5B4; myogenesis&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC640; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xCC99;&#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xACE4;&#xCDA9;, &#xCC99;&#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE8;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC804;&#xC0AC;&#xC758; &#xC9C4;&#xD654; &#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC;, Mef2 null &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xB41C; &#xADFC;&#xC721; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xAC8C; &#xD558; &#xACE0; &#xCC99;&#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C;, Mef2 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBC30;&#xC544; &#xCE58; &#xBA85;. Schistosome &#xC6DC; schistosomiasis&#xC758; 2 &#xC5B5; &#xC774;&#xC0C1;&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784; &#xC804;&#xC138;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC791;&#xC740; &#xCC99;&#xCD94; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xAC10;&#xC5FC; &#xD6C4; schistosome &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774;&#xD574; &#xAE30;&#xBCF8; schistosome &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC57D;&#xBB3C; &#xD45C;&#xC801;&#xC744; &#xBB18;&#xC0AC; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD655;&#xC778; &#xD558; &#xACE0; schistosome &#xC6DC; Schistosoma mansoni (SmMef2)&#xC5D0;&#xC11C; Mef2 &#xD2B9;&#xC131;&#xD654;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCC98;&#xC74C; &#xD6A8; &#xBAA8; Mef2 &#xCCB4;, &#xCE58; &#xC0AC; &#xC728; MKK1P386 overexpression (Rlm1)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xCCB4; SmMef2 &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0; &#xC6B0;&#xB9AC; Smmef2&#xC740; &#xB3D9;&#xC885; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; Mef2 &#xAC00;&#xC871; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Smmef2&#xC740; &#xD6A8; &#xBAA8; &#xD55C; &#xD558;&#xC774;&#xBE0C;&#xB9AC;&#xB4DC; &#xBD84;&#xC11D; &#xD558; &#xC5EC; 4 &#xAC1C;&#xC758; &#xBCC4;&#xB3C4; &#xBD84;&#xB9AC; &#xB9AC;&#xD3EC;&#xD130; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC;&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xB294; transactivator &#xC2DC;&#xC5F0; &#xC720;&#xC804;&#xD559; &#xC811;&#xADFC;&#xBC95;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; Mef2 schistosome &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB2E8;&#xACC4; &#xC815;&#xB7C9;&#xC801; PCR&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD45C;&#xD604; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; Mef2 DNA &#xC77C;&#xCE58; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC2DD;&#xBCC4; &#xBC0F; schistosome &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9;&#xC5D0; Mef2 transcriptional &#xD65C;&#xC131;&#xAE30;&#xC758; &#xD2B9;&#xC131; &#xBD84;&#xC11D;.

&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x5F3A;&#x56E0;&#x5B50; 2 &#x86CB;&#x767D; (Mef2) &#x662F;&#x8F6C;&#x5F55;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x548C;&#x63A7;&#x5236;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x6D41;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x5728;&#x6210;&#x808C;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x548C;&#x6606;&#x866B;&#x4E0E;&#x9AA8;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x8FDB;&#x5316;&#x4FDD;&#x6301;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5242;&#x3002;&#x5728;&#x679C;&#x8747;&#xFF0C;Mef2 &#x7A7A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x4E0D;&#x80FD;&#x4EA7;&#x751F;&#x6709;&#x533A;&#x522B;&#x7684;&#x808C;&#x8089;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80DA;&#x80CE;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#xFF0C;Mef2 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684;&#x81F4;&#x547D;&#x6027;&#x3002;&#x8840;&#x5438;&#x866B;&#x8815;&#x866B;&#x8D1F;&#x8D23;&#x8D85;&#x8FC7; 2 &#x4EBF;&#x4F8B;&#x8840;&#x5438;&#x866B;&#x75C5;&#x5168;&#x7403;&#x8303;&#x56F4;&#x5185;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5BF9;&#x8840;&#x5438;&#x866B;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x611F;&#x67D3;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x540E;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x53D1;&#x5C55;&#x6240;&#x77E5;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x4E86;&#x89E3;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x8840;&#x5438;&#x866B;&#x53D1;&#x5C55;&#x5177;&#x6709;&#x51B3;&#x5B9A;&#x6027;&#x7684;&#x5212;&#x5B9A;&#x6F5C;&#x5728;&#x836F;&#x7269;&#x9776;&#x70B9;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x627E;&#x51FA;&#x548C;&#x5B9A;&#x6027; Mef2 &#x4ECE;&#x65E5;&#x672C;&#x8840;&#x5438;&#x866B;&#x8815;&#x866B;&#x66FC;&#x6C0F;&#x8840;&#x5438;&#x866B; (SmMef2)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x521D;&#x786E;&#x5B9A;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x540C;&#x6E90;&#x9175;&#x6BCD; Mef2 &#x540C;&#x6E90;&#xFF0C;&#x6297;&#x6027;&#x8868;&#x8FBE;&#x6740;&#x4F24;&#x529B;&#x7684; MKK1P386 &#xFF08;Rlm1&#xFF09;&#xFF0C;&#x5230;&#x4E86; SmMef2 &#x548C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; SmMef2 &#x662F;&#x5B88;&#x6052;&#x7684; Mef2 &#x5BB6;&#x65CF;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x540C;&#x6E90;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E00;&#x79CD;&#x9057;&#x4F20;&#x5B66;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A; SmMef2 &#x662F;&#x53CD;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5438;&#x5F15;&#x9175;&#x6BCD;&#x5355;&#x6742;&#x4EA4;&#x5206;&#x6790;&#x7531;&#x56DB;&#x4E2A;&#x5355;&#x72EC;&#x7684;&#x5916;&#x6E90;&#x8BB0;&#x8005;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x663E;&#x793A; Mef2 &#x8868;&#x793A;&#x5728;&#x8840;&#x5438;&#x866B;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x9636;&#x6BB5;&#x5B9A;&#x91CF; pcr &#x548C;&#x5B83;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5B88;&#x6052; Mef2 DNA &#x5171;&#x8BC6;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5E8F;&#x5217;&#x3002;

&#x8BC6;&#x522B;&#x548C; Mef2 &#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x5728;&#x65E5;&#x672C;&#x8840;&#x5438;&#x866B;&#x5BC4;&#x751F;&#x7684;&#x8868;&#x5F81;&#x3002;

Myocyte enhancer factor 2 protein (Mef2) is an evolutionarily conserved activator of transcription that is critical to induce and control complex processes in myogenesis and neurogenesis in vertebrates and insects, and osteogenesis in vertebrates. In Drosophila, Mef2 null mutants are unable to produce differentiated muscle cells, and in vertebrates, Mef2 mutants are embryonic lethal. Schistosome worms are responsible for over 200 million cases of schistosomiasis globally, but little is known about early development of schistosome parasites after infecting a vertebrate host. Understanding basic schistosome development could be crucial to delineating potential drug targets. Here, we identify and characterize Mef2 from the schistosome worm Schistosoma mansoni (SmMef2). We initially identified SmMef2 as a homolog to the yeast Mef2 homolog, Resistance to Lethality of MKK1P386 overexpression (Rlm1), and we show that SmMef2 is homologous to conserved Mef2 family proteins. Using a genetics approach, we demonstrate that SmMef2 is a transactivator that can induce transcription of four separate heterologous reporter genes by yeast one-hybrid analysis. We also show that Mef2 is expressed during several stages of schistosome development by quantitative PCR and that it can bind to conserved Mef2 DNA consensus binding sequences.

Identification and characterization of a Mef2 transcriptional activator in schistosome parasites.

Miocitos factor potenciador 2 prote&#xED;nas (MEF2) es un conservadas evolutivamente activador de la transcripci&#xF3;n que es fundamental para inducir y controlar los procesos complejos en la miog&#xE9;nesis y la neurog&#xE9;nesis en los vertebrados e insectos, y la osteog&#xE9;nesis en los vertebrados. En Drosophila, MEF2 mutantes nulos son incapaces de producir c&#xE9;lulas diferenciadas del m&#xFA;sculo, y en los vertebrados, MEF2 mutantes son embriones letal. Gusanos esquistosomas son responsables de m&#xE1;s de 200 millones de casos de esquistosomiasis a nivel mundial, pero poco se sabe sobre el desarrollo temprano de los par&#xE1;sitos esquistosoma despu&#xE9;s de infectar un hu&#xE9;sped vertebrado. Entender el desarrollo esquistosoma b&#xE1;sica podr&#xED;a ser crucial para delinear los posibles objetivos farmacol&#xF3;gicos. En este sentido, identificar y caracterizar MEF2 del gusano esquistosoma Schistosoma mansoni (SmMef2). Inicialmente se identificaron SmMef2 como un hom&#xF3;logo de la levadura MEF2 hom&#xF3;logo, resistencia a la letalidad de la sobreexpresi&#xF3;n MKK1P386 (Rlm1), y nos muestran que SmMef2 es hom&#xF3;loga a la familia de prote&#xED;nas conservadas MEF2. Utilizando un enfoque de la gen&#xE9;tica, nos demuestran que SmMef2 es un transactivador que pueden inducir la transcripci&#xF3;n de los cuatro genes separados por un reportero heter&#xF3;logos h&#xED;bridos de an&#xE1;lisis levadura. Tambi&#xE9;n mostramos que MEF2 se expresa durante varias etapas de desarrollo esquistosoma por PCR cuantitativa y que se puede unir a MEF2 conservadas las secuencias de ADN consenso vinculante.

Identificaci&#xF3;n y caracterizaci&#xF3;n de un activador transcripcional de MEF2 esquistosomas par&#xE1;sitos

Myocytes facteur Enhancer 2 prot&#xE9;ines (MEF2) est un plan &#xE9;volutif conserv&#xE9; activateur de la transcription qui est essentiel pour induire et de contr&#xF4;ler des processus complexes dans la myogen&#xE8;se et la neurogen&#xE8;se chez les vert&#xE9;br&#xE9;s et les insectes, et l&#x26;#39;ost&#xE9;ogen&#xE8;se chez les vert&#xE9;br&#xE9;s. Chez la drosophile, MEF2 mutants nuls sont incapables de produire des cellules musculaires diff&#xE9;renci&#xE9;es, et chez les vert&#xE9;br&#xE9;s, MEF2 mutants sont embryonnaires l&#xE9;tales. Schistosomes sont responsables de plus de 200 millions de cas de schistosomiase dans le monde, mais peu est connu sur le d&#xE9;veloppement pr&#xE9;coce de schistosomes apr&#xE8;s avoir infect&#xE9; un h&#xF4;te vert&#xE9;br&#xE9;. Comprendre le d&#xE9;veloppement de base schistosome pourrait &#xEA;tre cruciale pour la d&#xE9;limitation des cibles potentielles de m&#xE9;dicaments. Ici, nous identifier et de caract&#xE9;riser MEF2 du schistosome ver Schistosoma mansoni (SmMef2). Nous avons d&#x26;#39;abord identifi&#xE9; comme un homologue SmMef2 &#xE0; la levure MEF2 homologue, r&#xE9;sistance &#xE0; la l&#xE9;talit&#xE9; de la MKK1P386 surexpression (Rlm1), et nous montrons que SmMef2 est homologue &#xE0; prot&#xE9;ines de la famille MEF2 conserv&#xE9;es. En utilisant une approche g&#xE9;n&#xE9;tique, nous d&#xE9;montrons que SmMef2 est un transactivateur qui peut induire la transcription de g&#xE8;nes rapporteurs distincts quatre h&#xE9;t&#xE9;rologues par la levure d&#x26;#39;un hybride d&#x26;#39;analyse. Nous montrons aussi que MEF2 est exprim&#xE9;e au cours de plusieurs &#xE9;tapes de d&#xE9;veloppement du schistosome par PCR quantitative et qu&#x26;#39;il peut se lier &#xE0; des s&#xE9;quences consensus conserv&#xE9;es MEF2 liaison &#xE0; l&#x26;#39;ADN.

Identification et caract&#xE9;risation d&#x26;#39;un activateur de la transcription MEF2 dans schistosomes

Muskelfaser Enhancer Faktor 2 Protein (Mef2) ist ein evolution&auml;r konservierte Aktivator der Transkription, das ist entscheidend f&uuml;r das Ausl&ouml;sen und Steuern komplexe Prozesse in Myogenese und Neurogenese im Wirbeltiere und Insekten und Osteogenese bei Wirbeltieren. Drosophila, Mef2 null Mutanten sind nicht in der Lage, differenzierte Muskelzellen zu produzieren, und bei Wirbeltieren, Mef2 Mutanten sind embryonale t&ouml;dlich. Schistosome W&uuml;rmer sind weltweit verantwortlich f&uuml;r mehr als 200 Millionen F&auml;lle von Bilharziose, aber wenig ist bekannt &uuml;ber die fr&uuml;he Entwicklung von Schistosome Parasiten nach einen Wirbeltieren Host zu infizieren. Verst&auml;ndnis grundlegender Schistosome Entwicklung k&ouml;nnte entscheidend f&uuml;r die Abgrenzung der m&ouml;gliche Droge-Ziele. Hier, wir identifizieren und Charakterisierung von Mef2 vom Schistosome Wurm P&auml;rchenegel Mansoni (SmMef2). Wir zun&auml;chst SmMef2 als ein Homolog zu der Hefe Mef2 Homolog, Widerstand gegen die Letalit&auml;t von MKK1P386 eine &Uuml;berexpression (Rlm1), und wir zeigen, dass SmMef2 an konservierten Mef2 Familie Proteine Homolog ist. Mit einem Genetik-Ansatz, zeigen wir, dass SmMef2 eine Transactivator, die Transkription von Genen f&uuml;r vier separate heterologe Reporter von Hefe eins-Hybrid Analyse veranlassen k&ouml;nnen. Wir zeigen auch, dass Mef2 in mehrere Phasen der Schistosome Entwicklung von quantitativen PCR ausgedr&uuml;ckt wird und dass es an konservierten Mef2 DNA-Konsens-Bindung-Sequenzen binden kann.

Identifizierung und Charakterisierung von einer Mef2 transkriptionelle Aktivierung in Schistosome Parasiten.

Proteina di fattore 2 del rinforzatore del myocyte (Mef2) &egrave; un attivatore della trascrizione che &egrave; fondamentale per indurre e controllo di processi complessi in myogenesis e neurogenesi in vertebrati e gli insetti e osteogenesi nei vertebrati evolutivamente conservato. In drosofila, Mef2 null mutanti sono in grado di produrre cellule muscolari differenziate, e nei vertebrati, Mef2 mutanti sono embrionali letali. Schistosome vermi sono responsabili di oltre 200 milioni di casi di schistosomiasi globalmente, ma poco si sa circa lo sviluppo precoce di parassiti schistosome dopo infettare un ospite vertebrato. Lo sviluppo di schistosome base di comprensione potrebbe essere cruciale per delineare i potenziali bersagli di droga. Siamo qui, di identificare e caratterizzare Mef2 dal worm schistosome Schistosoma mansoni (SmMef2). Abbiamo inizialmente identificato SmMef2 come un omologo per l&#39;omologo Mef2 lievito, resistenza alla sovraespressione di letalit&agrave; del MKK1P386 (Rlm1), e ci mostra che SmMef2 &egrave; conservata Mef2 famiglia delle proteine omologhe. Utilizzando un approccio di genetica, dimostreremo che SmMef2 &egrave; un transactivator che pu&ograve; indurre trascrizione di quattro geni reporter eterologa separato da analisi uno-ibrido di lievito. Mostriamo anche che Mef2 &egrave; espresso durante le diverse fasi di sviluppo di schistosome mediante PCR quantitativa e che pu&ograve; legarsi a sequenze Mef2 DNA binding consenso conservata.

Identificazione e caratterizzazione di un attivatore trascrizionale Mef2 in parassiti schistosome.

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Emmitt R. Jolly

Department of Biology

Case Western Reserve University

Cercarial Transformation and in vitro Cultivation of Schistosoma mansoni Schistosomules

Emmitt R. Jolly

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Case Western Reserve University

Cercarial Transformation and in vitro Cultivation of Schistosoma mansoni Schistosomules

Department of Biology