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Resumo

Este artigo descreve um modelo estatístico para análise de dados volumétrico MRI, que identifica o "ponto de mudança", quando começa a atrofia do cérebro em premanifest a doença de Huntington. Cérebro de todo o mapeamento dos pontos de mudança é alcançado com base nos volumes de cérebro obtidos usando um pipeline de segmentação baseados em atlas de imagens ponderadas em T1.

Resumo

Avanços recentes em MRI oferecem uma variedade de úteis marcadores para identificar doenças neurodegenerativas. Na doença de Huntington (HD), atrofia cerebral regional começa muitos anos antes do início do motor (durante o período de "premanifest"), mas o padrão spatiotemporal de atrofia regional em todo o cérebro não tem sido totalmente caracterizado. Aqui vamos demonstrar uma plataforma de computação em nuvem online, "MRICloud", que fornece baseados em atlas todo-cérebro segmentação de imagens ponderadas T1 em vários níveis de granularidade, desse modo, nos permite acessar as características regionais da anatomia do cérebro. Em seguida, descrevemos um modelo de regressão que detecta pontos de inflexão estatisticamente significativa, em que a Atrofia cerebral regional começa a ser visível, ou seja, do "ponto de mudança", em relação a um índice de progressão da doença. Usamos a Pontuação do produto (CAP) CAG-idade para indexar a progressão da doença em pacientes de HD. Análise de ponto de mudança das medições volumétricas do pipeline de segmentação, portanto, fornece informações importantes da ordem e padrão de atrofia estrutural em todo o cérebro. O livro ilustra o uso destas técnicas em dados de T1-weighted MRI disciplinas HD premanifest de um grande estudo multicêntrico de PREDICT-HD. Este projeto tem potencialmente amplas aplicações em uma gama de doenças neurodegenerativas, para investigar as alterações dinâmicas da anatomia do cérebro.

Introdução

Ressonância magnética (RM) tem substancialmente reforçada a nossa capacidade de examinar a anatomia do cérebro e funções no32,1,. doenças neurodegenerativas. Estrutural de T1-weighted que MRI é uma das mais amplamente adotado de imagem ferramentas na rotina clínica para avaliar o cérebro anatomia e patologia relacionada. Análise quantitativa das imagens ponderadas T1 de alta resolução fornece marcadores úteis para medir alterações anatômicas durante a degeneração do cérebro. Em particular, segmentação com base em abordagens de quantificação reduz eficazmente a dimensionalidade de imagem de nível de voxel (na ordem de (106)) a nível estrutural anatômica ((102)) para alta produtividade neuroinformatics4 , 5. segmentação de cérebro automatizada pode ser conseguida usando métodos baseados em atlas6,7,8,9 que mapeiam os rótulos predefinidos anatômicos de um atlas para as imagens do paciente . Entre os métodos baseados em atlas, atlas multi algoritmos10,11,12,13,14 produziram segmentação superior precisão e robustez. O nosso grupo desenvolveu um pipeline de segmentação multi atlas T1 totalmente automatizado, com avançado difeomorfo dimensão imagem registo algoritmos15, fusão do atlas multi métodos16,17e bibliotecas ricas multi atlas 18. o gasoduto foi distribuído em uma plataforma de computação em nuvem, MRICloud19, desde 2015, e ela tem sido usada para estudar doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer (AD)20,21, principal Afasia progressiva22e a doença de Huntington,23.

Uma vez que as imagens de alta resolução são segmentadas em estruturas cerebrais, características regionais, tais como volumes, podem ser usadas para criar modelos matemáticos para caracterizar as alterações neuroanatômica. Um método de análise de ponto de mudança foi recentemente estabelecido pelo nosso grupo para analisar a ordem temporal, no qual cérebro estatisticamente significativa morfométricos mudanças ocorrem, com base em dados de MRI longitudinais ou transversais. Este modelo estatístico foi desenvolvido para quantificar baseados em forma de diffeomorphometry sobre a idade em AD pacientes21,24; e foi mais tarde adaptado para investigar mudanças estruturais do cérebro na doença de Huntington (HD), bem como descrever alterações do desenvolvimento do cérebro no cérebro neonatal25. Em pacientes com HD, o ponto de mudança foi definido com respeito à contagem de produto (CAP) CAG-idade, como um indicador do grau de exposição para a expansão de CAG em HTT 26. É sabido que a atrofia striatal é um dos primeiros marcadores em HD, seguido do globus pallidus27. No entanto, as mudanças no corpo estriado em relação a outras estruturas de cinza e branca do outro lado do cérebro ainda não está claro. Tal relação é fundamental para compreendermos a progressão da doença. Análise de ponto de mudança de alterações volumétricas em todas as estruturas do cérebro provavelmente fornecerão informações sistemáticas de atrofia do cérebro na fase premanifest do HD.

Aqui vamos mostrar os procedimentos para realizar a segmentação de todo cérebro usando MRICloud (www.mricloud.org) e os passos para realizar a análise de ponto de mudança de dados volumétricos em premanifest indivíduos de HD. O MRI foram recolhidos de um ensaio multicêntrico grande população PREDICT-HD estudar28,29 , com aproximadamente 400 controles e premanifest temas de HD. A combinação da análise de segmentação e de ponto de mudança baseados em atlas traz informações exclusivas sobre a ordem spatiotemporal as alterações estruturais do cérebro e o padrão de progressão da doença em todo o cérebro. As técnicas são potencialmente aplicáveis a uma gama de doenças neurodegenerativas com vários biomarcadores para mapear a degeneração do cérebro.

Protocolo

1. baseados em Atlas do cérebro inteiro segmentação

  1. Preparação de dados
    1. Converta tridimensionais (3D) T1-imagens ponderadas, normalmente adquiridos com sequência MPRAGE (preparado de magnetização rápida gradiente-echo), de formato DICOM (Digital Imaging e comunicação) específicos do fornecedor para formato Analyzed. Observe que a computação de nuvem requer dados de usuários para ser transferido para clusters de remotos. De acordo com o Health Insurance Portability Accountability Act (HIPPA), remova informações de identificação pessoal dos pacientes dos arquivos de imagem.
      Nota: O MRICloud oferece um conversor de DICOM para analisar (https://braingps.mricloud.org/t1prep) para a conversão de formato de arquivo, bem como a identificação de informações pessoais de saúde.
      1. Clique duas vezes para abrir o Dcm2Analyze.exe. Uma janela pop-up abrirá (figura 1A).
      2. Especifica o caminho de diretório de dados DICOM entrada como entrada e Analyzed imagem caminho e nome de arquivo como saída.
      3. Clique em "Ir" para concluir a conversão.
        Nota: A conversão precisa ser executada para cada paciente, e que seria benéfico para todas as imagens convertidas em um estudo de pasta para processamento (1.2.2.1) em lote de saída.
  2. Atlas multi com base em segmentação de imagens T1 usando MRICloud19.
    1. Log-in "Cérebro GPS" (registo para usuários de primeira viagem) de https://mricloud.org. Selecione a ferramenta "Segmentação" do menu principal (figura 1B). Existem dois aplicativo programação interface (API) opções sob "Segmentação": "T1-MultiAtlas" para segmentação de imagens T1 único e "T1-MultiAtlas lote" para processamento em lote. A análise de ponto de mudança requer dados de grande população, e desse modo, o processamento em lote é frequentemente a escolha.
    2. Envie trabalhos na API "T1-MultiAtlas lote".
      1. Comprima arquivos de imagem de Analyzed múltiplos em um arquivo zip. Clique em "+. zip" na figura 1B , fazer o upload do arquivo zip.
        Nota: O portal de nuvem atual limita o número de imagens para 30 em cada pasta zip. Grandes conjuntos de dados podem ser separados em várias pastas zip para serem processados. Pedido especial pode ser feito para acomodar mais imagens por arquivo zip. No futuro, nós pode potencialmente aumentar o número limitado ou mesmo remover o limite quando recursos computacionais mais remotos se tornam disponíveis.
      2. Preencha os campos obrigatórios na figura 1B.
        1. Servidor de processamento: escolha "Gateway de ciência computacional anatomia".
        2. Tipo de fatia: Escolha de "Sagital", "Axial" ou "Sagital convertido em Axial".
          Nota: "Sagital" refere-se a imagens adquiridas com orientação sagital com vista no plano Anterior-Posterior e direções de cabeça-pé. "Axial" refere-se a orientação axial de imagens adquiridas com vista no plano nas direções esquerda-direita e Anterior-Posterior. "Sagital convertido em Axial" refere-se às imagens que foram originalmente adquiridas na orientação axial, mas mais tarde convertidas em imagens sagitais (esses são tipicamente "Axial" imagens com área de pescoço longo).
        3. Biblioteca de multi atlas: escolha a biblioteca atlas com mais próxima faixa etária para os dados do usuário para otimizar a precisão da segmentação. Nós fornecemos pré-construídos multi atlas datasets18 com faixas de idade diferentes, por exemplo, "Pediátrica 4-8yr", "Pediátrica 8-12yr", "adulto 22-50", e "adulto 50-90", bem como versões diferentes de atlas. Informações sobre versões do atlas podem ser encontradas em https://braingps.mricloud.org/atlasrepo.
    3. Verifique o status do trabalho através do "Meu status do trabalho" (Figura 1). Uma vez que os empregos estão acabados, um botão de "Download resultados" aparecerá que permite que os usuários transfiram os resultados da segmentação como um arquivo. zip.
    4. Visualização dos resultados. Para um único assunto, os volumes obtidos a partir do resultado de segmentação podem ser visualizados on-line (não é viável para resultados de processamento em lote).
      1. Clique em "Ver resultado" na Figura 1. A página da Web vai virar para a interface de visualização (Figura 1). Os pontos de vista axiais, sagitais e coronais do mapa segmentação são sobrepostos na imagem anatômica ponderada T1. Renderização em 3D das estruturas cerebrais segmentado são mostradas na janela da esquerda superior. Cor da sobreposição segmentação mapa indica a pontuação z dos volumes estruturais.
      2. Ajustar as opções de visualização, incluindo sobreposição ON/OFF, a opacidade da sobreposição, zoom in e out e cortar as posições do painel superior direito na Figura 1.
      3. Grupo melhores parcelas de segmentação em diferente granularidade. Em nossas Atlas, definimos cinco níveis de granularidade com dois tipos ontologia relações18,30. Uma exibição de árvore das definições anatômicas vários níveis hierárquicas é mostrada no painel inferior esquerdo (Figura 1). Clique nos números de nível para expandir as estruturas ao nível correspondente ontologia. Os mapas de segmentação simultaneamente vão mudar para o nível correspondente da ontologia.
        Nota: MRICloud Bi-mensal oficinas são ajuda na Johns Hopkins University School of Medicine para oferecer tutoriais práticos das operações on-line descritas acima. Oficina de informações pode ser encontrada de https://braingps.mricloud.org/workshops.
    5. Baixe os resultados de segmentação para análise posterior. Descompacte os resultados para um diretório de estudo do usuário, por exemplo, reunir os resultados da segmentação de todos os indivíduos no estudo de um diretório, cada um em suas pastas individuais assunto.
      Nota: Os resultados incluem
    • example.img: imagem original de T1 na orientação axial.
    • example_MNI.img: imagem de T1 no espaço MNI seguindo as coordenadas Talairach.
    • example_7Labels.img e example_7Labels_MNI.img: segmentação grosseira com 7 parcelas (matéria cinzenta, substância branca, líquido cefalorraquidiano, ventrículo lateral, crânio e fundo) em nativo e MNI espaço, respectivamente.
    • example_283Labels_M2.img e example_283Labels_M2_MNI.img: multa segmentação com 283 parcelas (atlas versão V9B) no nativo e espaço MNI, respectivamente. O número exato dos rótulos depende da versão de atlas.
    • example_corrected_MNI_stats.txt e example_MNI_stats.txt: estatísticas de volumes de cada cérebro parcelas no nativo e espaço MNI.
    • multilevel_lookup_table.txt: definição de ontologia multinível das parcelas de cérebro.
  3. Execute o processamento em lote para obter volumes cerebrais em uma população. Uso um in-house lote de Matlab (www.mathworks.com) processamento de script para extrair volumes de cérebro de pastas individuais resultado e combinar os dados volumétricos de todas as disciplinas em todos os níveis de granularidade para uma planilha. Uma interface de usuário gráfica (GUI) é usada para especificar a entrada e saída.
    1. Matlab.exe aberto, execute Main.fig e um GUI estalará para fora (Figura 2A).
    2. Na "extração T1 Volume de MRICloud" painel (painel superior na Figura 2A), especificar as entradas, incluindo o diretório de estudo onde o baixado os resultados de segmentação são salvos (ver 1.2.5); e o caminho e arquivo nome do arquivo de tabela de pesquisa multi-nível.
    3. Especifica a saída planilha caminho e arquivo nome do arquivo onde o volume de dados será gravar.
    4. Clique o botão "Extrair o volume" para executar a análise. Os resultados podem ser verificados na planilha definida pelo usuário.
      Nota: Além disso, um pacote de R foi desenvolvido para processar o MRICloud saídas e executar outras análises estatísticas, fornecidas pelo Dr. Brian Caffo31. O pacote pode ser baixado de https://github.com/bcaffo/MRIcloudT1volumetrics.

2. ponto de mudança-análise de dados volumétricos

Nota: Consulte a teoria e a matemáticas detalhes do modelo de mudança-ponto nossos anteriores Publicações21,24,23. Brevemente, para dados de HD, um modelo de regressão é estabelecido para definir um mudança-ponto crítico (em termos de Pontuação CAP), a partir do qual, a regressão linear entre o CAP e o volume se torna estatística significativa, ao mesmo tempo corrigindo os efeitos da idade do paciente, gênero e volume intracraniano. Scripts de Matlab in-House, juntamente com uma GUI (Figura 2A, painel inferior), foi desenvolvido para calcular os pontos de mudança de estruturas individuais e realizar a análise estatística. Os scripts estão disponíveis para usuários, mediante pedido.

  1. Calcule os pontos de mudança de estruturas cerebrais individuais.
    1. No painel "análise de ponto de mudança" na Figura 2A, especifique o caminho do arquivo e o nome da planilha de vários níveis de volume, que é gerada de acordo com 1.3.
    2. Especifica o caminho do arquivo e o nome do arquivo de texto de saída, que serão gravados os resultados do ponto de mudança.
    3. Escolha o nível de granularidade e tipo de ontologia definição na caixa drop-down (nível 1-5), no qual será realizada a análise de ponto de mudança.
    4. Clique no botão "Calculate mudança-ponto" para realizar a análise de ponto de mudança, conforme descrito na referência23e os pontos de mudança resultantes será salvo no arquivo de texto de saída.
  2. Avaliações estatísticas dos pontos de mudança.
    1. Na GUI do Matlab (Figura 2A, painel inferior), especifica parâmetros para testes estatísticos, incluindo o número de permutação (padrão 10.000), número de bootstrap (padrão 10.000) e p-valor limite (após a correção do FDR, padrão 0.05).
    2. Clique o botão "Teste estatístico" para executar os testes. Após esta etapa, o p-valor (pelo teste de permutação), antes e após a correção (FDR), bem como o desvio padrão e o intervalo de confiança de 95% (de inicialização) dos pontos de mudança de taxa de falso-descoberta será gravado para o arquivo de texto de saída como colunas extras . Ver detalhes dos procedimentos de teste estatístico em23,24.
  3. Gere mapas de ponto de mudança (opcional). Na GUI do Matlab (Figura 2A, painel inferior), clique em "Mudança de mapa-ponto" botão para gerar mapas de ponto de mudança. Valores de ponto de mudança estatisticamente significante serão mapeados para o imagem anatômico MNI-espaço para visualizar o padrão espacial. Este mapeamento pode ser feito em níveis de granularidade diferentes, dependendo do nível anatômico especificado no ponto 2.1. Os ponto de mudança de mapas podem ser sobrepostos em imagens ponderadas T1, usando MRIcro (Figura 2B) (http://www.cabi.gatech.edu/mricro/mricro/).

Resultados

Usando os procedimentos descritos em 1.1-1.3, mapas de segmentação do cérebro inteiro podem ser obtidos MRICloud. Na versão atual do atlas (V9B), 283 parcelas são segmentadas na granularidade mais fina (nível 5), que pode ser agrupada para diferentes níveis de granularidade, por exemplo., hemisfério a lóbulos e parcelas, de acordo com as definições específicas da ontologia. A Figura 3 mostra dois tipos de segmentações multi-nível em ci...

Discussão

Conforme demonstrado neste artigo, cérebro de toda a segmentação da RM do cérebro pode ser convenientemente alcançada utilizando nossa plataforma online MRICloud. T1-weighted MRI com base volumétrica marcador tem mostrado para ser robusto e sensível a uma gama de32,1,do doenças neurodegenerativas. As medidas volumétricas são utilizadas para várias análises a jusante, como modelagem matemática e análise de recurso-s...

Divulgações

Os autores não têm nada para divulgar.

Agradecimentos

Agradecemos os investigadores de PREDICT-HD, particularmente, Dr. Hans Johnson e Dr. Jane S. Pauslen da Universidade de Iowa, por sua generosidade em compartilhar os dados de MRI e discussão construtiva sobre a análise dos dados e resultados.

Este trabalho é apoiado pela NIH concede R21 NS098018 P50-NS16375, NS40068, NS086888 R01, R01 NS084957, P41 EB015909, P41 EB015909, R01 EB000975, R01 EB008171 e U01 NS082085.

Materiais

NameCompanyCatalog NumberComments
MATLABMathworksN/AVersion 2015b and above
Dell WorkstationDellDell Precision T5500 (Intel Xeon CPU)

Referências

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