Белки могут подвергаться множеству посттрансляционных модификаций, часто в ответ на изменения в окружающей их среде. Эти модификации играют важную роль в функционировании и стабильности этих белков. Ковалентно связанные молекулы включают в себя функциональные группы, такие как метильные, ацетильные и фосфатные группы, а также небольшие белки, такие как убиквитин. Идентифицировано около 200 различных типов ковалентных регуляторов.

Эти группы модифицируют определенные аминокислоты в белке. Фосфатные группы могут быть ковалентно связаны только с аминокислотами серин, треонин и тирозин, тогда как метильные и ацетильные группы могут быть связаны только с лизином. Эти группы добавляются и удаляются из белка с помощью фермента или пары ферментов. Например, ацетилтрансфераза добавляет ацетильную группу к белку, а деацетилаза может ее удалить. Каждый из этих модификаторов может по-разному влиять на белок, к которому он присоединен, в зависимости от количества и местоположения модификаций. Когда одна молекула убиквитина ковалентно связана с определенным рецептором клеточной поверхности, этот белок нацелен на эндоцитоз; с другой стороны, когда к этому белку присоединяются несколько связанных вместе убиквитинов, он помечается как мишень для протеолитической деградации.

Один белок может подвергаться нескольким модификациям одновременно для управления его функцией. Одним из известных примеров белка, регулируемого множественными ковалентными модификациями, является белок-супрессор опухолей p53. p53 подвергается разнообразным модификациям в ответ на различные типы стресса, включая радиацию и канцерогены. Некоторые модификации включают фосфорилирование, ацетилирование и сумоилирование в ответ на ультрафиолетовое и гамма-излучение. Сайты и типы модификаций могут меняться в зависимости от стрессора. Исследования показали, что ультрафиолетовое и гамма-излучение может привести к фосфорилированию серина 33, но серин 392 может фосфорилироваться под воздействием УФ-излучения, но не гамма-излучения. Другие виды стресса, такие как воздействие гипоксии, анти‐метаболитов и актиномицина D, могут привести к ацетилированию p53. Модификации также могут различаться в зависимости от типа клетка и организмов.