Понимание развития компенсаторных путей у мутантного малярийного паразита, несущего гипоморфный аллель растительных киназ

Устойчивость к лекарственным препаратам является одной из основных проблем в борьбе с малярией. Наше исследование направлено на выявление компенсаторных путей у малярийных паразитов, содержащих гипоморфный аллель эссенциальных протеинкиназ. Одновременное нацеливание на две киназы может быть лучшей стратегией, которая позволяет избежать развития лекарственной устойчивости против отдельных киназ.

Редактирование генов с помощью CRISPR-Cas9 принесло огромную пользу исследованиям малярии и сыграло важную роль в выполнении аллельных обменов, эндогенного мечения, условного нокаута и нокдауна гена-мишени. Молекулярный механизм лекарственной устойчивости, понимание функции гена-мишени и изучение взаимодействия паразита-хозяина теперь могут быть изучены с большей легкостью. Текущие экспериментальные задачи включают гетерологичную экспрессию белка в E.coli из-за высокой насыщенности генома плазмодия.

Кроме того, целевой эффект CRISPR-Cas9 усложнял интерпретацию данных и приводил к ошибочным результатам. Низкая эффективность транскрипции с малярийным паразитом увеличивает время, необходимое для создания желаемой генетической модификации. Наши результаты свидетельствуют о том, что нацеливание на одну киназу у малярийного паразита может привести к компенсаторной экспрессии других киназ.

Это поднимает новый вопрос о потенциале адаптивной резистентности и о том, может ли двойное ингибирование киназы эффективно предотвратить такую адаптацию, открывая возможности для комбинированных терапевтических стратегий. В будущем наша лаборатория будет нацеливаться на другие важные протеинкиназы малярийных паразитов с использованием химической генетики. Перестройка транскрипции у мутантных паразитов поможет в выявлении компенсаторных путей, которые могут быть одновременно нацелены на предотвращение развития лекарственной устойчивости против отдельных киназ.