Monitoraggio basato su home per l'analisi dell'andatura e dell'attività

Riepilogo

Questo dispositivo innovativo utilizza sensori magneto-inerziali per consentire l'analisi dell'andatura e dell'attività in ambienti incontrollati. Attualmente nel processo di qualificazione come misura di risultato nell'Agenzia medica europea, una delle applicazioni sarà quella di fungere da endpoint clinico negli studi clinici in malattie neuromuscolari.

Abstract

Gli attuali risultati negli studi clinici sul disturbo neuromuscolare includono scale di funzione motoria, test a tempo e misure di resistenza eseguite da valutatori clinici addestrati. Queste misure sono leggermente soggettive e vengono eseguite durante una visita in una clinica o in un ospedale e costituiscono pertanto una valutazione dei punti. Le valutazioni dei punti possono essere influenzate dalla condizione quotidiana del paziente o da fattori come la fatica, la motivazione e la malattia intercorrente. Per consentire il monitoraggio domestico dell'andatura e dell'attività, è stato sviluppato un sensore magneto-inerziale (WMIS) indossabile. Questo dispositivo è un monitor di movimento composto da due sensori simili a orologi molto leggeri e da una docking station. Ogni sensore contiene un accelerometro triassiale, un giroscopio, un magnetometro e un barometro che registrano rispettivamente l'accelerazione lineare, la velocità angolare, il campo magnetico del movimento in tutte le direzioni e l'altitudine barometrica. I sensori possono essere indossati sul polso, sulla caviglia o sulla sedia a rotelle per registrare i movimenti del soggetto durante il giorno. L'alloggiamento di espansione consente il caricamento e la ricarica dei dati delle batterie dei sensori durante la notte. I dati vengono analizzati utilizzando algoritmi proprietari per calcolare i parametri rappresentativi del tipo e dell'intensità del movimento eseguito. Questo WMIS può registrare un insieme di biomarcatori digitali, incluse le variabili cumulative, come il numero totale di metri persisti e variabili di andatura descrittive, ad esempio la percentuale del passo più rapido o più lungo che rappresenta le prestazioni superiori del paziente su un periodo di tempo predefinito.

Introduzione

Un certo numero di terapie potenziali sono in fase di sviluppo per il trattamento delle malattie neuromuscolari genetiche. Queste malattie includono distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e atrofia muscolare spinale (SMA) tipo 3. I soggetti con queste malattie presentano inizialmente con debolezza prossimale degli arti inferiori che porta a difficoltà progressive nell'uso. La fase finale nella ricerca traslazionale è la dimostrazione dell'efficacia di un potenziale trattamento o approccio in uno studio clinico. Sono necessarie misure specifiche, quantificabili, oggettive e affidabili. L'importanza di tali misure è stata recentemente sottolineata dal fallimento dello studio di fase IIb ataluren¹ e dallo studio di fase III sulla biomarina². Una delle possibili spiegazioni per questi fallimenti è stata la variabilità e l'evoluzione non lineare della misura del risultato primario di queste prove, il test di 6 minuti di camminata³ (6 MWT). L'aumento dell'affidabilità e della sensibilità al cambiamento delle misure dei risultati e la comprensione dei fattori che portano alla loro variazione potrebbe contribuire a ridurre il numero di errori di prova correlati alle principali misure di risultato.

Una delle limitazioni dei risultati attuali è la soggettività della valutazione. Per aumentare ulteriormente l'obiettività delle valutazioni, Heberer et al.⁴ ha mostrato che attraverso un set di marcatori e l'uso di un software di analisi dell'andatura, c'è stato un aumento significativo della lunghezza del passo nei pazienti trattati con steroidi rispetto al gruppo ingenui. Cinetica articolare dell'anca sono marcatori precoci di debolezza prossimale nei pazienti con DMD e sono sensibili al cambiamento con l'intervento steroide, che è l'unico trattamento disponibile per questi pazienti. I laboratori di andatura sono, tuttavia, disponibili solo in cliniche di grandi dimensioni. Inoltre, le valutazioni di laboratorio sono valutazioni dei punti e le condizioni di un paziente possono variare notevolmente giorno per giorno a causa di fattori come la fatica, la motivazione e la malattia intercorrente.

L'uso di misurazioni continue e domestiche dovrebbe raggiungere sia una valutazione più obiettiva che una valutazione più rappresentativa a livello globale. In altri campi della neurologia, ad esempio Parkinson⁵ o sclerosi multipla⁶, diversi studi hanno valutato la fattibilità, l'affidabilità e la coerenza con altre misure di diversi sensori, tra cui accelerometri con o senza tinchiometri o magnetometri, ma nessuno di questi dispositivi è attualmente un gold standard per la valutazione dei pazienti durante gli studi clinici. Nel campo delle malattie neuromuscolari, attualmente non esiste un metodo convalidato per il monitoraggio domestico continuo dei pazienti. Negli ultimi anni, attraverso una stretta collaborazione tra medici e ingegneri, l'Istituto di Miologia di Parigi ha sviluppato diversi dispositivi per la valutazione degli arti superiori per valutare con precisione la forza e la funzione degli arti superiori^{7,8 , 9}. Un sensore magneto-inerziale indossabile (WMIS; cioè ActiMyo) è stato sviluppato in collaborazione con una società specializzata in sistemi di navigazione. Inizialmente un dispositivo di monitoraggio dedicato a soggetti non ambulanti con disturbi neuromuscolari come DMD e SMA^10,11, lo stesso dispositivo è stato ora utilizzato per monitorare i pazienti ambulanti in due diverse configurazioni: sensori su entrambe le configurazioni caviglie o un sensore al polso e l'altro alla caviglia. La configurazione per una popolazione non ambulante è composta da un sensore sulla sedia a rotelle e dall'altro al polso.

Questo WMIS è in grado di catturare e quantificare con precisione tutti i movimenti dell'arto su cui è posizionato. Il principio di misurazione si basa sull'uso di sensori inerziali del sistema microelettromeccanico (MEMS) e magnetometri operati attraverso equazioni magneto-inerziali. Algoritmi dedicati consentono una precisa qualificazione e quantificazione dei movimenti dei pazienti in un ambiente non controllato.

L'obiettivo generale del metodo è quello di fornire l'identificazione e la quantificazione di qualsiasi movimento prodotto da un paziente in un periodo di tempo predefinito e di integrare queste misure in misure di esito specifiche della malattia rappresentative del condizione per un periodo di tempo.

Per valutare efficacemente i pazienti ambulatoriali e non ambulanti con disturbi del movimento a casa, il dispositivo deve essere fornito al paziente da un valutatore addestrato che è responsabile per assicurarsi che le istruzioni siano state comprese. Un investigatore e un manuale del paziente sono forniti con il dispositivo. Questo WMIS è attualmente utilizzato come misura di risultato esplorativo in una serie di studi clinici per malattie neuromuscolari e neurologiche (NCT03351270, NCT02780492, NCT01385917, NCT03039686, NCT03368742, NCT02500381). Sono state sviluppate procedure specifiche adattate alla patologia e/o alla progettazione della sperimentazione clinica.

Protocollo

Qualsiasi uso del dispositivo deve essere effettuato in conformità con le regole stabilite dal protocollo di riferimento, convalidato dal comitato etico e dalle agenzie nazionali di regolamentazione del paese. L'uso del dispositivo e dei vari elementi ad esso collegati deve essere effettuato nell'ambito dell'uso previsto descritto nel manuale del paziente.

NOTA: per essere idoneo all'uso del WMIS, il paziente deve avere più di 5 anni, essere in grado di comprendere e seguire le regole di utilizzo, fornire il consenso informato, essere affiliato o beneficiario di uno schema di sicurezza sociale ed essere in grado di rispettare tutti i requisiti del protocollo. Non esistono criteri di esclusione specifici.

1. Preparazione per la visita del partecipante presso il centro clinico

1. Controllare il contenuto della valigia: (1) la docking station per collegare i sensori durante la notte per il caricamento dei dati su una chiave USB e la ricarica delle batterie, (2) il cavo di alimentazione diviso in due pezzi per collegare l'alloggiamento di espansione a un alimentatore, (3) il cavo Ethernet per consentire l'interfaccia con un router, (4) i due sensori per consentire la registrazione giornaliera dell'attività, (5) bande per l'attaccamento dei sensori a seconda della configurazione scelta e dello stato ambulatoriale del partecipante (caviglia:due bracciali alla caviglia con due adesivi per distinguere il lato dell'usura; caviglia-polso: un bracciale alla caviglia e un braccialetto; sedia a rotelle: un braccialetto e una tasca per sedie a rotelle), (6) un manuale per un partecipante e un manuale dell'investigatore, (7) un promemoria di attività, (8) un cacciavite per consentire la sostituzione della chiave USB e (9) due chiavi USB vuote.
   NOTA: se è disponibile una connessione a Internet, il trasferimento dei dati avviene automaticamente
2. Stampare e preparare il modulo di assegnazione per registrare l'assegnazione di un dispositivo a un partecipante. Ciò consentirà la riconciliazione dei dati con l'ID soggetto.

2. Formazione del soggetto durante la prima visita

1. Posizionamento di questo WMIS
   1. Sulla base dei dati che i ricercatori stanno cercando, così come lo stato ambulatoriale del paziente, utilizzare diverse configurazioni per il posizionamento dei sensori.
      1. Per i pazienti ambulatoriali, fissare i due sensori su un polso e una caviglia per la registrazione dell'attività degli arti superiori e inferiori o su entrambe le caviglie per ottenere solo l'attività degli arti inferiori.
      2. Per i pazienti non ambulanti, fissare un sensore sul polso e l'altro sulla sedia a rotelle.
2. Spiegare il posizionamento dei sensori al partecipante.
   1. Per i partecipanti ambulatoriali, fissare i due sensori su un polso e una caviglia o su entrambe le caviglie.
      1. Per la configurazione polso-caviglia, posizionare un sensore sul polso della mano dominante utilizzando il braccialetto fornito in modo che le onde siano rivolte verso le dita. Posizionare il secondo sensore sulla caviglia, sullo stesso lato del sensore del polso, sopra il malleolo esterno con le onde rivolte in avanti.
         NOTA: il sensore deve essere posizionato sopra il polso.
      2. Per la configurazione caviglia-caviglia, posizionare un sensore su ogni caviglia, sopra il malleolo esterno con le onde rivolte in avanti.
         NOTA: Gli adesivi devono essere posizionati sui sensori per indicare il lato che lo indossa.
   2. Per i partecipanti non ambulanti, fissare un sensore sul polso e l'altro sulla sedia a rotelle.
      1. Per la configurazione da polso a rotelle, posizionare un sensore sul polso della mano dominante del partecipante utilizzando il braccialetto fornito in modo che le onde siano rivolte verso le dita. Posizionare il secondo sensore nella borsa fornita. Attaccalo su un posto sicuro alla sedia a rotelle.
         NOTA: Indipendentemente dalla configurazione utilizzata, non cambiare sensore. I sensori devono adattarsi snuggly, ma non troppo strettamente al polso e/o alla caviglia per evitare che ruotino intorno.
3. Spiegare la routine quotidiana per l'uso dei sensori al partecipante.
   1. Routine serale
      1. Collegare l'alloggiamento di espansione all'alimentatore. Collegare l'alloggiamento di espansione al router se è disponibile una connessione a Internet. Inserire i sensori nell'alloggiamento di espansione.
      2. Localizzare i due diodi a emissione di luce (LED) sull'alloggiamento di espansione che indicano lo stato dei sensori. Una volta collegato a una fonte di alimentazione, assicurati che la stazione emette un bip e i diodi diventano arancioni per indicare che le batterie del sensore sono in fase di ricarica e che i dati vengano scaricati dai sensori sull'unità USB.
         NOTA: Se i LED lampeggiano ancora dopo 5 min, riavviare la procedura dall'inizio. Se il problema persiste, contattare il team del sito clinico.
   2. Mattina ordinaria
      1. Verificare che i LED siano verdi, a indicare che le batterie dei sensori sono completamente cariche e che i dati siano stati cancellati dalla memoria dei sensori. Rimuovere i sensori dall'alloggiamento di espansione. Indossare i sensori nella configurazione dimostrata dal valutatore.
         NOTA: Se il LED su uno o entrambi i sensori è arancione dopo due giorni consecutivi, contattare il centro clinico.
   3. Routine diurna
      1. Indossare i sensori per tutto il giorno e riposizionare i sensori sull'alloggiamento di espansione alla fine della giornata.
         NOTA: Rimuovere i sensori durante le attività che coinvolgono l'acqua, esami medici speciali (ad esempio, risonanza magnetica [RM], TAC,x-ray) o qualsiasi attività che possa danneggiarli e conservarli in un luogo sicuro su una superficie aziendale. Riprendere a indossare i sensori dopo l'attività.
   4. Alla fine del periodo di registrazione, riordinare tutti gli elementi del dispositivo nella valigia e riportare il dispositivo al centro clinico.
      NOTA: Incoraggiare il partecipante a impegnarsi in normali attività quotidiane indossando il più possibile i sensori.
4. Compilare un modulo di assegnazione dedicato.

3. Raccolta e analisi dei dati

1. Raccolta dati
   NOTA: i sensori registrano i segnali in modo continuo fino a 16 h e memorizzano le informazioni in una memoria interna (Film 1). L'alloggiamento di espansione consente il download dei dati memorizzati nei sensori alla fine di ogni giorno e la ricarica delle batterie durante la notte. I dati scaricati all'alloggiamento di espansione vengono memorizzati su un'unità USB accessibile solo ai valutatori.
   1. Un'unità USB standard da 64 GB può contenere fino a 3 mesi di informazioni di registrazione giornaliera (circa 16 h/giorno). Fornire unità USB di capacità superiore o inferiore per adattarsi il più possibile ai vincoli dei protocolli.
   2. Se l'alloggiamento di espansione non è connesso a Internet, chiedi al valutatore di rimuovere l'unità USB dall'alloggiamento di espansione (con il cacciavite specifico contenuto nella valigia) e sostituirla con una vuota alla fine del periodo di registrazione. L'unità USB deve essere inviata al team di supporto per l'analisi.
      NOTA: se l'alloggiamento di espansione è connesso a Internet, i dati vengono caricati nell'archiviazione cloud. Così, non c'è bisogno di cambiare l'unità USB, come tutti i dati vengono eliminati automaticamente dall'unità USB una volta che i file vengono caricati nel cloud.
2. Analisi dei dati
   1. Nei momenti selezionati durante lo studio, estrarre i dati dal cloud storage e analizzare i dati utilizzando un algoritmo dedicato. Regolare i periodi di analisi e i rapporti di monitoraggio in base allo studio clinico.

Risultati

I dati qui presentati sono stati acquisiti durante le sperimentazioni cliniche approvate dal comitato etico e dall'Agenzia di regolamentazione francese. Tutti i rappresentanti dei pazienti hanno firmato un consenso informato.

Questo WMIS è stato utilizzato per la prima volta in un ambiente di studio clinico nel 2012 per il monitoraggio controllato e domestico dei movimenti degli arti superiori in pazienti con DMD non ambulanti ...

Discussione

Nell'ultimo decennio sono stati sviluppati diversi sistemi, come un monitor di attività (Tabella dei materiali [IV]), che utilizza sensori accelerometrici per monitorare le attività della vita quotidiana per la quantificazione del dispendio energetico¹³. Un accelerometro triaxiale (Tabella dei Materiali [V]) è stato utilizzato da Tanaka et al.¹⁴ per monitorare l'attività dei bambini in età prescolare. Lau et al.¹⁵

Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
ActiMyo Sensors	Sysnav	SF-000080	Wearable magneto-inertal sensors attached to the patient for movment recording
Helen Hayes marker set	Vicon	NA	Whole body jumpsuit with predefined Vicon's spots
OrthoTrak (Motion Analysis, Santa Rosa, CA, USA)	Motion Lab Systems		Gait analysis software
ActiGraph	ActiGraph Corp	GTM1	Activity monitor, used by researchers to capture and record continuous, high resolution physical activity and sleep/wake information
ActivTracer GMS LTD	GMS Co. Ltd Japan	AC-301A	Triaxial accelerometer
ADXL202E dual-accelerometer	Analog Devices	ADXL212AEZ	High precision, low power, complete dual axis accelerometer with signal conditioned, duty cycle modulated outputs, all on a single monolithic IC.
ENC-03J gyroscope	Murata Electronics	ENC-03J	Vibration Sensors
DynaPort MiniMod	MCROBERTS		Small and light case containing a tri-axial accelerometer, a rechargeable battery, an USB connection, and raw data storage on a MicroSD card
MM-2860 Sunhayato	Sunhayato	MM-2860	3-axis accelerometer
MicroStone MA3-10Ac	MA3-04AC	Microstone Co.	Acceleration sensors
RT3 Activity monitor	Abledata	NA	Triaxial accelerometer
Aparito	aparito	NA	Wearables and disease specific mobile apps to deliver patient monitoring outside of the hospital; Elin Davies, Aparito: https://www.aparito.com/
Docking station	Sysnav	SF-000118
Sensor	Sysnav	SF-000080
Bracelet (black/grey L) (black/grey S) (black/yellow L) (black/yellow S)	Sysnav	ZZ-000093 ZZ-000094 ZZ-000247 ZZ-000248
Patient manual	Sysnav	FD-000086
Ethernet cable (2 m max.)	Sysnav	IC-000458
Power cable (EU) (UK) (US)	Sysnav	ZE-000440 ZE-000441 ZE-000442
Power supply unit	Sysnav	ZE-000443
Ankle strap	Sysnav	ZZ-000462
Small bag	Sysnav	ZZ-000033