Examination of <em>Drosophila</em> Larval Tracheal Terminal Cells by Light Microscopy

Cell shape is critical for cell function. However, despite the importance of cell morphology, little is known about how individual cells generate specific ...

University of Utah

Molti organi, compreso il sistema vascolare e polmone dei mammiferi consistono delle reti tubolari ramificate che trasportano gas essenziale o fluidi, ma i programmi genetici che controllano lo sviluppo di queste strutture tridimensionali complesse non sono ben compresi. Il sistema di Drosophila melanogaster trachea (respiratorio) &egrave; una rete di tubi interconnessi epiteliali che trasporta ossigeno e altri gas nel corpo e fornisce un paradigma della diramazione morfogenesi. Si sviluppa dalla germogliatura sequenziale dei rami primari, secondari e terminale da un sac epiteliali di circa 80 celle in ogni segmento del corpo dell&#39;embrione. Mappatura dei movimenti delle cellule e cambiamenti di forma durante il processo di germogliatura ha rivelato che distinti meccanismi di formazione di migrazione e tubo epiteliale sono utilizzati in ogni fase della ramificazione. Dissezione genetica del processo ha individuato un programma generale in cui un fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) e ricevitore di fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) vengono utilizzati pi&ugrave; volte per controllare escrescenza e in erba ramo. In ogni fase della ramificazione, modificare i meccanismi di controllo di espressione di FGF e il pathway di trasduzione del segnale a valle, modificando il modello e la struttura dei rami che si formano. Durante la ramificazione terminale, FGF espressione &egrave; regolata dall&#39;ipossia, assicurando che la struttura trachea partite necessit&agrave; di ossigeno cellulare. Un programma di diversificazione ramo opera in parallelo al programma generale in erba: regionale segnali localmente modificare il programma generale, che conferisce caratteristiche strutturali specifiche e altre propriet&agrave; di diversi rami, come il loro substrato escrescenza preferenze, le differenze di dimensioni e forma e la capacit&agrave; di fondere ad altri rami di interconnessione alla rete.

Morfogenesi di ramificazione del sistema trachea della drosofila.

Many organs including the mammalian lung and vascular system consist of branched tubular networks that transport essential gases or fluids, but the genetic programs that control the development of these complex three-dimensional structures are not well understood. The Drosophila melanogaster tracheal (respiratory) system is a network of interconnected epithelial tubes that transports oxygen and other gases in the body and provides a paradigm of branching morphogenesis. It develops by sequential sprouting of primary, secondary, and terminal branches from an epithelial sac of approximately 80 cells in each body segment of the embryo. Mapping of the cell movements and shape changes during the sprouting process has revealed that distinct mechanisms of epithelial migration and tube formation are used at each stage of branching. Genetic dissection of the process has identified a general program in which a fibroblast growth factor (FGF) and fibroblast growth factor receptor (FGFR) are used repeatedly to control branch budding and outgrowth. At each stage of branching, the mechanisms controlling FGF expression and the downstream signal transduction pathway change, altering the pattern and structure of the branches that form. During terminal branching, FGF expression is regulated by hypoxia, ensuring that tracheal structure matches cellular oxygen need. A branch diversification program operates in parallel to the general budding program: Regional signals locally modify the general program, conferring specific structural features and other properties on individual branches, such as their substrate outgrowth preferences, differences in tube size and shape, and the ability to fuse to other branches to interconnect the network.

Branching morphogenesis of the Drosophila tracheal system.

Nombreux organes, y compris le syst&egrave;me vasculaire et le poumon mammif&egrave;re consistent en des r&eacute;seaux tubulaires ramifi&eacute;s qui transportent le gaz essentiels ou fluides, mais les programmes g&eacute;n&eacute;tiques qui contr&ocirc;lent le d&eacute;veloppement de ces structures tridimensionnelles complexes ne sont pas bien comprises. Le syst&egrave;me (respiratoire) trach&eacute;al de Drosophila melanogaster est un r&eacute;seau de tubes &eacute;pith&eacute;liales interconnect&eacute;es qui transporte l&#39;oxyg&egrave;ne et autres gaz dans le corps et fournit un paradigme de la ramification de la morphogen&egrave;se. Il se d&eacute;veloppe par germination s&eacute;quentielle des branches primaires, secondaires et terminales d&#39;un sac &eacute;pith&eacute;lial d&#39;environ 80 cellules dans chaque segment du corps de l&#39;embryon. Cartographie des mouvements cellulaires et des changements de forme pendant le processus de germination a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que des m&eacute;canismes distincts de formation &eacute;pith&eacute;liale de migration et de tube sont utilis&eacute;s &agrave; chaque &eacute;tape de ramification. Dissection g&eacute;n&eacute;tique du processus a identifi&eacute; un programme g&eacute;n&eacute;ral dans lequel un facteur de croissance fibroblastique (FGF) et les r&eacute;cepteur de facteur de croissance fibroblastique (FGFR) sont utilis&eacute;s &agrave; plusieurs reprises pour contr&ocirc;ler l&#39;excroissance et le bourgeonnement de la branche. &Agrave; chaque &eacute;tape de la ramification, les m&eacute;canismes qui contr&ocirc;lent l&#39;expression de la FGF et la voie de transduction de signal en aval changeraient, alt&eacute;rer le mod&egrave;le et la structure des branches qui se forment. Au cours de la ramification terminale, expression de FGF est r&eacute;gul&eacute;e par l&#39;hypoxie, veiller &agrave; ce que trach&eacute;al structure correspond &agrave; la n&eacute;cessit&eacute; d&#39;oxyg&egrave;ne cellulaire. Un programme de diversification de branche op&egrave;re parall&egrave;lement au programme g&eacute;n&eacute;ral en herbe : signaux r&eacute;gionaux localement modifient le programme g&eacute;n&eacute;ral, conf&eacute;rant les caract&eacute;ristiques structurelles et autres propri&eacute;t&eacute;s sur les branches individuelles, telles que leur substrat excroissance pr&eacute;f&eacute;rences, les diff&eacute;rences de taille de tube et de la forme et la capacit&eacute; de fusionner d&#39;autres branches d&#39;interconnecter le r&eacute;seau.

Ramification de la morphog&eacute;n&egrave;se du syst&egrave;me trach&eacute;ale drosophile.

Nonsense-mediated mRNA decay (NMD) is a cellular surveillance mechanism that degrades transcripts containing premature translation termination codons, and it also influences expression of certain wild-type transcripts. Although the biochemical mechanisms of NMD have been studied intensively, its developmental functions and importance are less clear. Here, we describe the isolation and characterization of Drosophila "photoshop" mutations, which increase expression of green fluorescent protein and other transgenes. Mapping and molecular analyses show that photoshop mutations are loss-of-function mutations in the Drosophila homologs of NMD genes Upf1, Upf2, and Smg1. We find that Upf1 and Upf2 are broadly active during development, and they are required for NMD as well as for proper expression of dozens of wild-type genes during development and for larval viability. Genetic mosaic analysis shows that Upf1 and Upf2 are required for growth and/or survival of imaginal cell clones, but this defect can be overcome if surrounding wild-type cells are eliminated. By contrast, we find that the PI3K-related kinase Smg1 potentiates but is not required for NMD or for viability, implying that the Upf1 phosphorylation cycle that is required for mammalian and Caenorhabditis elegans NMD has a more limited role during Drosophila development. Finally, we show that the SV40 3' UTR, present in many Drosophila transgenes, targets the transgenes for regulation by the NMD pathway. The results establish that the Drosophila NMD pathway is broadly active and essential for development, and one critical function of the pathway is to endow proliferating imaginal cells with a competitive growth advantage that prevents them from being overtaken by other proliferating cells.

Functions of the nonsense-mediated mRNA decay pathway in Drosophila development.

D&eacute;sint&eacute;gration d&#39;ARNm non-sens m&eacute;diation (NMD) est un m&eacute;canisme de surveillance cellulaire qui d&eacute;grade les transcriptions contenant des codons de terminaison pr&eacute;matur&eacute;e de translation, et il influence &eacute;galement l&#39;expression de certaines transcriptions de type sauvage. Bien que les m&eacute;canismes biochimiques de la NMD ont &eacute;t&eacute; &eacute;tudi&eacute;s intensivement, ses fonctions de d&eacute;veloppement et l&#39;importance sont moins claires. Ici, nous d&eacute;crivons l&#39;isolement et la caract&eacute;risation des mutations de drosophile &laquo; photoshop &raquo;, qui augmente l&#39;expression de la prot&eacute;ine fluorescente verte et autres transg&egrave;nes. Analyses cartographiques et mol&eacute;culaires montrent que des mutations de photoshop sont des mutations perte de fonction dans les homologues de Drosophila de g&egrave;nes NMD Upf1, Upf2 et Smg1. Nous trouvons que Upf1 et Upf2 sont largement actif au cours du d&eacute;veloppement, et ils sont tenus de NMD aussi bien en ce qui concerne l&#39;expression appropri&eacute;e de dizaines de g&egrave;nes sauvage au cours du d&eacute;veloppement et de viabilit&eacute; larvaire. Mosa&iuml;que g&eacute;n&eacute;tique analyse montre que Upf1 et Upf2 sont requis pour la croissance ou la survie de clones de cellules imaginal, mais ce d&eacute;faut peut &ecirc;tre surmont&eacute; si les cellules environnantes de type sauvage sont &eacute;limin&eacute;s. En revanche, nous constatons que la kinase PI3K li&eacute;es Smg1 potentialise mais qu&#39;il n&#39;est pas requise pour les NMD pour viabilit&eacute;, ce qui implique que le cycle de la phosphorylation de Upf1 qui est requis pour les mammif&egrave;res et Caenorhabditis elegans NMD a un r&ocirc;le plus limit&eacute; au cours du d&eacute;veloppement de la drosophile. Enfin, nous montrons que le SV40 3&#39; UTR, pr&eacute;sent dans plusieurs transg&egrave;nes de drosophile, cible les transg&egrave;nes de r&egrave;glement par la voie du NMD. Les r&eacute;sultats &eacute;tablissent que la voie de la drosophile NMD est largement active et essentielle pour le d&eacute;veloppement, et une fonction critique de la voie est de doter les cellules en prolif&eacute;ration imaginal avec un avantage de croissance comp&eacute;titive qui les emp&ecirc;che d&#39;&ecirc;tre d&eacute;pass&eacute; par d&#39;autres cellules en prolif&eacute;ration.

Fonctions de la voie de d&eacute;sint&eacute;gration induite par le non-sens ARNm dans le d&eacute;veloppement de la drosophile.

Nonsense-mediated mRNA decadimento (NMD) &egrave; un meccanismo di sorveglianza cellulare degrada le trascrizioni contenente i codoni di terminazione prematura della traduzione, e influenza anche espressione di alcune trascrizioni di wild-type. Anche se i meccanismi biochimici di NMD sono stati studiati intensivamente, sue funzioni dello sviluppo e importanza sono meno chiare. Qui, descriviamo l&#39;isolamento e la caratterizzazione delle mutazioni &quot;photoshop&quot; Drosophila, che aumentano l&#39;espressione della proteina fluorescente verde e altri transgeni. Mappatura e molecolare analisi dimostrano che photoshop mutazioni sono mutazioni di perdita di funzione nel omologhi della drosofila dei geni NMD Upf1, Upf2 e Smg1. Troviamo Upf1 e Upf2 sono largamente attivo durante lo sviluppo, che sono necessari per NMD pure per quanto riguarda la corretta espressione di decine di selvaggio-tipo geni durante lo sviluppo e per la vitalit&agrave; larvale. Mosaico genetico analisi dimostra che sono necessari per la crescita o sopravvivenza di cloni delle cellule immaginale Upf1 e Upf2, ma questo difetto pu&ograve; essere superato se il selvaggio-tipo celle circostanti vengono eliminate. Al contrario, troviamo che la chinasi PI3K-correlati Smg1 potenzia ma non &egrave; richiesta per NMD o vitalit&agrave;, che implica che il ciclo di fosforilazione di Upf1 che &egrave; richiesto per mammiferi ed elegans di Caenorhabditis NMD ha un ruolo pi&ugrave; limitato durante lo sviluppo della drosofila. Infine, ci mostrano che il SV40 3&#39; UTR, presente in molti drosofila transgeni, obiettivi i transgeni per regolamento il pathway NMD. I risultati stabiliscono che il percorso della drosofila NMD &egrave; largamente attivo ed essenziale per lo sviluppo, e una funzione critica del percorso &egrave; di dotare le cellule in proliferazione immaginale con un vantaggio di crescita competitiva che impedisce loro di essere superato da altre cellule proliferanti.

Funzioni di nonsense-mediated mRNA decay via nello sviluppo della drosofila.

In all animals, the initial events of embryogenesis are controlled by maternal gene products that are deposited into the developing oocyte. At some point after fertilization, control of embryogenesis is transferred to the zygotic genome in a process called the maternal-to-zygotic transition. During this time, many maternal RNAs are degraded and transcription of zygotic RNAs ensues. There is a long-standing question as to which factors regulate these events. The recent findings that microRNAs and Smaug mediate maternal transcript degradation have shed new light on this aspect of the problem. However, the transcription factor(s) that activate the zygotic genome remain elusive. The discovery that many of the early transcribed genes in Drosophila share a cis-regulatory heptamer motif, CAGGTAG and related sequences, collectively referred to as TAGteam sites raised the possibility that a dedicated transcription factor could interact with these sites to activate transcription. Here we report that the zinc-finger protein Zelda (Zld; Zinc-finger early Drosophila activator) binds specifically to these sites and is capable of activating transcription in transient transfection assays. Mutant embryos lacking zld are defective in cellular blastoderm formation, and fail to activate many genes essential for cellularization, sex determination and pattern formation. Global expression profiling confirmed that Zld has an important role in the activation of the early zygotic genome and suggests that Zld may also regulate maternal RNA degradation during the maternal-to-zygotic transition.

The zinc-finger protein Zelda is a key activator of the early zygotic genome in Drosophila.

Chez tous les animaux, les &eacute;v&eacute;nements initiaux de l&#39;embryogen&egrave;se sont contr&ocirc;l&eacute;s par des produits de g&egrave;nes maternels qui sont d&eacute;pos&eacute;s dans l&#39;ovocyte en d&eacute;veloppement. &Agrave; un moment donn&eacute; apr&egrave;s la f&eacute;condation, contr&ocirc;le de l&#39;embryogen&egrave;se sont transf&eacute;r&eacute;s au g&eacute;nome zygotique dans un processus appel&eacute; la transition maternelle-&agrave;-zygotique. Pendant ce temps, plusieurs ARN maternelle est d&eacute;grad&eacute;s et transcription d&#39;ARN zygotiques s&#39;ensuit. Il y a une question de longue date quant aux facteurs de r&eacute;glementent ces &eacute;v&eacute;nements. Les r&eacute;sultats r&eacute;cents que les microARN et Smaug m&eacute;dient d&eacute;gradation transcription maternelle ont un &eacute;clairage nouveau sur cet aspect du probl&egrave;me. Toutefois, les facteurs de transcription qui activent le g&eacute;nome zygotique demeurent insaisissables. La d&eacute;couverte que plusieurs des g&egrave;nes transcrits pr&eacute;coces chez la drosophile partagent un motif PA63 cis-r&eacute;gulation, CAGGTAG et s&eacute;quences apparent&eacute;es, collectivement appel&eacute;s sites TAGteam a soulev&eacute; la possibilit&eacute; qu&#39;un facteur de transcription d&eacute;di&eacute; pourrait interagir avec ces sites d&#39;activer la transcription. Nous rapportons ici que la prot&eacute;ine de doigt de zinc Zelda (ZRL ; Activateur de Drosophila Zinc-Finger pr&eacute;coce) se lie sp&eacute;cifiquement &agrave; ces sites et est capable d&#39;activer la transcription dans les essais de transfection transitoire. Embryons mutants d&eacute;pourvus ZRL sont d&eacute;fectueuses dans la formation du blastoderme cellulaire et ne pas activer plusieurs g&egrave;nes essentiels pour cellularisation, d&eacute;termination du sexe et formation du patron. Profilage de l&#39;expression globale a confirm&eacute; que ZRL a un r&ocirc;le important dans l&#39;activation du g&eacute;nome zygotique d&eacute;but et qu&#39;il donne &agrave; penser que ZRL peut &eacute;galement r&eacute;glementer maternelle d&eacute;gradation de l&#39;ARN au cours de la transition maternelle-&agrave;-zygotique.

La prot&eacute;ine de doigt de zinc Zelda est un activateur de cl&eacute;s du g&eacute;nome zygotique pr&eacute;coce chez la drosophile.

In tutti gli animali, gli eventi iniziali dell&#39;embriogenesi sono controllati dai prodotti del gene materno che sono depositati nell&#39;ovocita in via di sviluppo. A un certo punto dopo la fecondazione, controllo dell&#39;embriogenesi &egrave; trasferito al genoma zygotic in un processo chiamato transizione materna zygotic. Durante questo tempo, molti RNAs materna sono degradati e trascrizione di RNA zygotic ensues. C&#39;&egrave; una lunga domanda su quali fattori regolano questi eventi. Le recenti scoperte che microRNA e Smaug mediare la degradazione di trascrizione materna hanno gettato nuova luce su questo aspetto del problema. Tuttavia, il fattore di trascrizione (fattori) che attivano il genoma zygotic rimanere inafferrabile. La scoperta che molti dei primi geni trascritti in drosofila condividono un motivo di cis-regolatori heptamer, CAGGTAG e sequenze correlate, indicate collettivamente come siti TAGteam sollevato la possibilit&agrave; che un fattore di trascrizione dedicato potrebbe interagire con questi siti per attivare la trascrizione. Qui riportiamo che la proteina zinc-finger Zelda (Zld; Attivatore della drosofila primi zinc-finger) lega specificamente a questi siti ed &egrave; in grado di attivare la trascrizione in dosaggi di trasfezione transiente. Embrioni mutanti manca zld sono difettosi nella formazione del blastoderma cellulare e non riescono ad attivare molti geni essenziali per la formazione di pattern, determinazione del sesso e cellularization. Delineamento di espressione globale, ha confermato che Zld ha un ruolo importante nell&#39;attivazione del genoma zygotic precoce e suggerisce che Zld pu&ograve; anche disciplinare materna degradazione di RNA durante la transizione materna zygotic.

La proteina zinc-finger Zelda &egrave; un attivatore chiave del genoma zygotic precoce in drosofila.

&#x7CFB;&#x7EDF;&#x679C;&#x8747;&#x5149;&#x611F;&#x53D7;&#x5668;&#x7A81;&#x89E6;&#x4F20;&#x9012;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x8F6C;&#x53D1;&#x9057;&#x4F20;&#x5C4F;&#x5E55;&#x786E;&#x5B9A;&#x65E0;--&#x548C;-&#x65E0;&#x901A;&#x65AD;&#x77AC;&#x6001; C (nonC) &#x57FA;&#x4E8E;&#x5149;&#x523A;&#x6FC0;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x7A81;&#x89E6;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x514B;&#x9686;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8FDB;&#x884C;&#x7F16;&#x7801;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187;-3 &#x6FC0;&#x9176;&#x6837;&#x6FC0;&#x9176; (PIKK) Smg1&#xFF0C;&#x4E00;&#x6D3E;&#x80E1;&#x8A00;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x8870;&#x53D8; &#xFF08;NMD&#xFF09; &#x9014;&#x5F84;&#x76D1;&#x7BA1;&#x6FC0;&#x9176;&#x3002;Smg &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6CD5;&#x5728; mRNA &#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x76D1;&#x7763;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x964D;&#x4F4E;&#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#x542B;&#x8FC7;&#x65E9;&#x505C;&#x6B62;&#x5BC6;&#x7801;&#x5B50;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x9632;&#x6B62;&#x622A;&#x65AD;&#x86CB;&#x767D;&#x4E0E;&#x663E;&#x6027;&#x8D1F;&#x6216;&#x6709;&#x5BB3;&#x7684;&#x589E;&#x76CA;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x3002;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x808C;&#x8089;&#x63A5;&#x5934; &#xFF08;NMJ&#xFF09; &#x7A81;&#x89E6;&#x540E;&#xFF0C;&#x6269;&#x5C55;&#x7684;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7CFB;&#x5217;&#x7684; Smg1 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x663E;&#x793A;&#x53D7;&#x635F;&#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7ED3;&#x6784;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x4E54;&#x6728;&#x5927;&#x5C0F;&#x3001; &#x5206;&#x652F;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6; bouton &#x6570;&#x3002;&#x5C31;&#x529F;&#x80FD;&#x800C;&#x8A00;&#xFF0C;&#x635F;&#x5931; Smg1 &#x57FA;&#x5E95;&#x4F20;&#x5BFC;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x4EE5;&#x53CA;&#x6E10;&#x8FDB;&#x4F20;&#x8F93;&#x75B2;&#x52B3;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86; ~ 50%&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x548C;&#x5927;&#x5927;&#x53D7;&#x635F;&#x7A81;&#x89E6;&#x56CA;&#x6CE1;&#x5FAA;&#x73AF;&#x671F;&#x95F4;&#x9AD8;&#x9891;&#x7387;&#x523A;&#x6FC0;&#x3002;&#x5176;&#x4ED6; &#xFF08;Upf2 &#x548C; Smg6&#xFF09; &#x7684;&#x56FD;&#x5BB6;&#x5BFC;&#x5F39;&#x9632;&#x5FA1;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x540C;&#x6837;&#x635F;&#x5BB3;&#x4F20;&#x5BFC;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6;&#x56CA;&#x6CE1;&#x5FAA;&#x73AF;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; NMD &#x9014;&#x5F84;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x6765;&#x8C03;&#x8282;&#x9002;&#x5F53;&#x7684; mRNA &#x7FFB;&#x8BD1;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4FDD;&#x969C;&#x7A81;&#x89E6;&#x5F62;&#x6001;&#x53CA;&#x7EF4;&#x6301;&#x7A81;&#x89E6;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x7597;&#x6548;&#x3002;

&#x4E00;&#x6D3E;&#x80E1;&#x8A00;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x8870;&#x53D8;&#x9014;&#x5F84;&#x7EF4;&#x62A4;&#x7A81;&#x89E6;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6;&#x56CA;&#x6CE1;&#x5468;&#x671F;&#x6548;&#x679C;&#x3002;

A systematic Drosophila forward genetic screen for photoreceptor synaptic transmission mutants identified no-on-and-no-off transient C (nonC) based on loss of retinal synaptic responses to light stimulation. The cloned gene encodes phosphatidylinositol-3-kinase-like kinase (PIKK) Smg1, a regulatory kinase of the nonsense-mediated decay (NMD) pathway. The Smg proteins act in an mRNA quality control surveillance mechanism to selectively degrade transcripts containing premature stop codons, thereby preventing the translation of truncated proteins with dominant-negative or deleterious gain-of-function activities. At the neuromuscular junction (NMJ) synapse, an extended allelic series of Smg1 mutants show impaired structural architecture, with decreased terminal arbor size, branching and synaptic bouton number. Functionally, loss of Smg1 results in a ~50% reduction in basal neurotransmission strength, as well as progressive transmission fatigue and greatly impaired synaptic vesicle recycling during high-frequency stimulation. Mutation of other NMD pathways genes (Upf2 and Smg6) similarly impairs neurotransmission and synaptic vesicle cycling. These findings suggest that the NMD pathway acts to regulate proper mRNA translation to safeguard synapse morphology and maintain the efficacy of synaptic function.

The nonsense-mediated decay pathway maintains synapse architecture and synaptic vesicle cycle efficacy.

&#xD3EC;&#xD1A0; &#xB9AC;&#xC149;&#xD130; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC804;&#xC1A1; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB300; &#xD55C; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801;&#xC778; Drosophila &#xC55E;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD654;&#xBA74; &#xC5C6;&#xC74C;-&#xC628;-&#xC640;-&#xC544;&#xB2C8;-&#xC624;&#xD504; &#xACFC;&#xB3C4; C (nonC) &#xBE5B; &#xC790;&#xADF9;&#xC744; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBCF5;&#xC81C; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; phosphatidylinositol 3 &#xD0A4; &#xAC19;&#xC740; &#xD0A4; (PIKK) Smg1, &#xB10C;&#xC13C;&#xC2A4; &#xC911;&#xC7AC; &#xAC10;&#xD1F4; (NMD) &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C; &#xB2C8;. &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC870;&#xAE30; &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xC131;&#xC801; &#xC99D;&#xBA85;&#xC11C;&#xB97C; &#xC800;&#xD558; &#xD558;&#xB294; mRNA &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xAC10;&#xC2DC; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; Smg &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC95; codons, &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC815; &#xC774;&#xB098; &#xD574;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD568;&#xC218; &#xC774;&#xB4DD; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC798;&#xB9B0;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC88;&#xC5ED; &#xD558;&#xC9C0; &#xC911;&#xC9C0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xACBD; &#xADFC;&#xC721; &#xD559; &#xAD50;&#xCC28;&#xB85C; (NMJ) &#xB0C5;&#xC5D0;&#xC11C; smg1&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;&#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DC;&#xB9AC;&#xC988; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC7A5;&#xC560;&#xC778;&#xB41C; &#xAD6C;&#xC870; &#xC544;&#xD0A4;&#xD14D;&#xCC98; &#xD45C;&#xC2DC; &#xAC10;&#xC18C; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC544; &#xBC84; &#xD06C;&#xAE30;, &#xBD84;&#xAE30; &#xBC0F; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; bouton &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, smg1&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xAE30;&#xC800; neurotransmission &#xAC15;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xC804;&#xC1A1; &#xD53C;&#xB85C; ~ 50% &#xAC10;&#xC18C; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xACE0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC190;&#xC0C1; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC18C;&#xD3EC;-&#xACE0;&#xC8FC;&#xD30C; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC7AC;&#xD65C;&#xC6A9;. (Upf2 &#xBC0F; Smg6) &#xB2E4;&#xB978; NMD &#xD1B5;&#xB85C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C; neurotransmission &#xBC0F; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC18C;&#xD3EC; &#xC190;&#xC0C1; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xB9C1;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC81C;&#xC548; NMD &#xD1B5;&#xB85C; &#xB0C5; &#xD615;&#xD0DC;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558; &#xACE0; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; mRNA &#xBC88;&#xC5ED;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC5ED;&#xD560;.

&#xB9D0;&#xB3C4; &#xC911;&#xC7AC; &#xBD80;&#xD328; &#xD1B5;&#xB85C; &#xB0C5; &#xAC74;&#xCD95;&#xACFC; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC18C;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Un &#xE9;cran syst&#xE9;matique chez la drosophile avant g&#xE9;n&#xE9;tique des mutants photor&#xE9;ceptrices de transmission synaptiques pas identifi&#xE9; sur-et-pas-off transitoire C (NONC) bas&#xE9;e sur la perte de la r&#xE9;tine les r&#xE9;ponses synaptiques &#xE0; la stimulation lumineuse. Le g&#xE8;ne clon&#xE9; code phosphatidylinositol-3-kinase-like kinase (PIKK) SMG1, une kinase de r&#xE9;glementation de la d&#xE9;croissance nonsense-mediated (NMD) voie. Les prot&#xE9;ines SMG agir un m&#xE9;canisme de surveillance de la qualit&#xE9; d&#x26;#39;ARNm de commande pour s&#xE9;lectivement d&#xE9;grader transcription contenant pr&#xE9;matur&#xE9;s codons stop, emp&#xEA;chant ainsi la traduction des prot&#xE9;ines tronqu&#xE9;es avec dominants n&#xE9;gatifs ou d&#xE9;l&#xE9;t&#xE8;res de gain de fonction activit&#xE9;s. A la jonction neuromusculaire (JNM) synapse, une longue s&#xE9;rie all&#xE9;lique de mutants montrent une d&#xE9;ficience SMG1 architecture structurelle, avec une diminution de terminal arbre de taille, de ramification et le num&#xE9;ro de bouton synaptique. Fonctionnellement, la perte de SMG1 en r&#xE9;sulte une r&#xE9;duction de ~ 50% de la force neurotransmission basale, ainsi que la fatigue et la transmission progressive grandement diminu&#xE9;e recyclage des v&#xE9;sicules synaptiques au cours stimulation &#xE0; haute fr&#xE9;quence. Mutation d&#x26;#39;autres g&#xE8;nes des voies NMD (Upf2 et Smg6) alt&#xE8;re m&#xEA;me la neurotransmission et le cyclisme des v&#xE9;sicules synaptiques. Ces r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que la voie NMD agit pour r&#xE9;guler la traduction des ARNm propre &#xE0; sauvegarder la morphologie des synapses et de maintenir l&#x26;#39;efficacit&#xE9; de la fonction synaptique.

La voie Decay nonsense-mediated Maintient architecture Synapse et Synaptic efficacit&#xE9; du cycle des v&#xE9;sicules

Ein systematischer Drosophila forward genetischer Bildschirm f&uuml;r Photorezeptor synaptischen &Uuml;bertragung Mutanten identifiziert keine-auf-und-Nein-off transient C (NonC) basierend auf Verlust von retinalen synaptische Antworten auf leichte Stimulation. Das geklonte Gen codiert Phosphatidylinositol-3-Kinase-wie Kinase (PIKK) Smg1, eine regulatorische Kinase des Signalweges Nonsense-mediated Decay (NMD). Das Smg-Proteine-Gesetz in eine mRNA-Qualit&auml;tskontrolle-&Uuml;berwachungsmechanismus zu selektiv Transkripte mit vorzeitiger erniedrigen stop Codons, wodurch man die &Uuml;bersetzung des abgeschnittenen Proteine mit Dominant-negativen oder sch&auml;dlichen Gain of Function-Aktivit&auml;ten. An der neuromuskul&auml;ren Synapse (NMJ) Synapse Mutanten zeigen gest&ouml;rter strukturelle Architektur, verringert eine erweiterte allelische Serie von Smg1 mit terminal Arbor Gr&ouml;&szlig;e, Verzweigungen und synaptische Bouton. Funktional, Verlust des Smg1 f&uuml;hrt ein ca. 50 % Reduzierung basale Neurotransmission St&auml;rke sowie progressive &Uuml;bertragung M&uuml;digkeit und stark beeintr&auml;chtigte synaptische Vesikel, die Wiederverwertung w&auml;hrend der hochfrequenten Stimulation. Mutation anderer NMD-Wege-Gene (Upf2 und Smg6) in &auml;hnlicher Weise beeintr&auml;chtigt, Neurotransmission und synaptische Vesikel Radfahren. Diese Forschungsergebnisse legen nahe, dass die NMD-Pathway handelt, um die korrekte &Uuml;bersetzung der mRNA um Synapse Morphologie zu sch&uuml;tzen und pflegen die Wirksamkeit der synaptischen Funktion zu regulieren.

Die Nonsense-mediated Decay-Pathway unterh&auml;lt, dass Synapse Architektur und synaptische Vesikel Wirksamkeit Zyklus.

Un sistematico della drosofila avanti genetico schermo per mutanti Trasmissione sinaptica fotorecettore identificato no-su-e-no-off transienti C (nonC) basato sulla perdita di risposte sinaptiche retiniche alla stimolazione luminosa. Il gene clonato codifica fosfatidilinositolo-3-chinasi-come chinasi (PIKK) Smg1, una regolamentazione della chinasi del percorso nonsense mediated decay (NMD). L&#39;atto di proteine Smg in un meccanismo di sorveglianza controllo qualit&agrave; mRNA a degradare in modo selettivo le trascrizioni contenente prematuro interrompere codoni, impedendo cos&igrave; la traduzione delle proteine troncate con attivit&agrave; di guadagno di funzione dominante-negativo o deleterie. Presso la sinapsi giunzione neuromuscolare (NMJ), un&#39;estesa serie allelica del Smg1 mutanti Visualizza alterata architettura strutturale, con diminuita dimensione terminale arbor, numero bouton sinaptico e ramificazione. Funzionalmente, perdita di Smg1 risultati in ~ 50% di riduzione nella forza di neurotrasmissione basale, nonch&eacute; affaticamento progressivo trasmissione e notevolmente deteriorate Vescicola sinaptica riciclaggio durante la stimolazione ad alta frequenza. Mutazione di altri geni percorsi NMD (Upf2 e Smg6) allo stesso modo altera la neurotrasmissione e Vescicola sinaptica in bicicletta. Questi risultati suggeriscono che il pathway NMD agisce per regolare la corretta traduzione di mRNA per salvaguardare la morfologia di sinapsi e mantenere l&#39;efficacia della funzione sinaptica.

Il pathway nonsense mediated decay mantiene architettura sinapsi e Vescicola sinaptica ciclo efficacia.

&#x5149;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x7DB2;&#x819C;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x30AA;&#x30F3;&#x3068;-NO-&#x30AA;&#x30D5;&#x904E;&#x6E21;C&#xFF08;nonC&#xFF09;&#x304C;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x611F;&#x5149;&#x4F53;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x4F1D;&#x9054;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x7CFB;&#x7D71;&#x7684;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x907A;&#x4F1D;&#x524D;&#x65B9;&#x306B;&#x753B;&#x9762;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB;-3  - &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x69D8;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;PIKK&#xFF09;Smg1&#x3001;&#x30CA;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5A92;&#x4ECB;&#x5D29;&#x58CA;&#xFF08;NMD&#xFF09;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; SMG&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30C9;&#x30DF;&#x30CA;&#x30F3;&#x30C8;&#x30CD;&#x30AC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6709;&#x5BB3;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7372;&#x5F97;&#x578B;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3068;&#x5207;&#x308A;&#x6368;&#x3066;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x672A;&#x719F;&#x7D42;&#x6B62;&#x30B3;&#x30C9;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x3092;&#x5206;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;mRNA&#x306E;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x306E;&#x76E3;&#x8996;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3067;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x7B4B;&#x63A5;&#x5408;&#x90E8;&#xFF08;NMJ&#xFF09;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x3067;&#x3001;Smg1&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x30B7;&#x30EA;&#x30FC;&#x30BA;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x5C90;&#x3084;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x30D6;&#x30FC;&#x30C8;&#x30F3;&#x6A19;&#x672C;&#x6570;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x30BF;&#x30FC;&#x30DF;&#x30CA;&#x30EB;&#x30A2;&#x30FC;&#x30D0;&#x30FC;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x306F;&#x3001;&#x969C;&#x5BB3;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x30A2;&#x30FC;&#x30AD;&#x30C6;&#x30AF;&#x30C1;&#x30E3;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; &#x301C;&#x57FA;&#x790E;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x5F37;&#x5EA6;&#x3092;50&#xFF05;&#x524A;&#x6E1B;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x9AD8;&#x983B;&#x5EA6;&#x523A;&#x6FC0;&#x6642;&#x306E;&#x30D7;&#x200B;&#x200B;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B7;&#x30D6;&#x4F1D;&#x9001;&#x306E;&#x75B2;&#x52B4;&#x3092;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x640D;&#x306A;&#x308F;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5C0F;&#x80DE;&#x30EA;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306E;Smg1&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x640D;&#x5931;&#x3002;&#x4ED6;&#x306E;NMD&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#xFF08;Upf2&#x3068;Smg6&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x5FAA;&#x74B0;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;NMD&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x9069;&#x5207;&#x306A;mRNA&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30CA;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5A92;&#x4ECB;&#x5D29;&#x58CA;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x30A2;&#x30FC;&#x30AD;&#x30C6;&#x30AF;&#x30C1;&#x30E3;&#x3068;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;

Una pantalla de Drosophila sistem&#xE1;tica hacia adelante gen&#xE9;tica de mutantes fotorreceptoras transmisi&#xF3;n sin&#xE1;ptica no identific&#xF3;-en-y-no-fuera transitoria C (nOnC), basado en la p&#xE9;rdida de la retina a la estimulaci&#xF3;n de las respuestas sin&#xE1;pticas luz. El gen clonado codifica fosfatidilinositol-3-quinasa-quinasa como (PIKK) Smg1, una quinasa reguladora de la decadencia mediada por el antisentido (NMD) y la v&#xED;a. Las prote&#xED;nas smg actuar en un mecanismo de control de calidad de la vigilancia del ARNm para degradar selectivamente las transcripciones que contienen codones de parada prematuros, lo que impide la traducci&#xF3;n de prote&#xED;nas truncadas con la dominante-negativo o perjudicial ganancia de la funci&#xF3;n de las actividades. En la uni&#xF3;n neuromuscular (UNM) sinapsis, una extensa serie al&#xE9;lica de Smg1 mutantes mostrar la arquitectura deterioro estructural, con una disminuci&#xF3;n de tama&#xF1;o de la terminal de jard&#xED;n, cenador, ramificaci&#xF3;n y el n&#xFA;mero de bouton sin&#xE1;ptica. Funcionalmente, la p&#xE9;rdida de Smg1 resulta en una reducci&#xF3;n ~ 50% en la fuerza neurotransmisi&#xF3;n basales, as&#xED; como la fatiga transmisi&#xF3;n progresiva y reciclado grandemente afectada ves&#xED;cula sin&#xE1;ptica durante la estimulaci&#xF3;n de alta frecuencia. La mutaci&#xF3;n de otros genes de las v&#xED;as de NMD (Upf2 y Smg6) Del mismo modo afecta la neurotransmisi&#xF3;n y el ciclo de las ves&#xED;culas sin&#xE1;pticas. Estos hallazgos sugieren que la v&#xED;a NMD act&#xFA;a para regular la traducci&#xF3;n del ARNm adecuado para salvaguardar la morfolog&#xED;a sinapsis y mantener la eficacia de la funci&#xF3;n sin&#xE1;ptica.

La Desintegraci&#xF3;n v&#xED;a mediada por el antisentido Mantiene Arquitectura Synapse y la eficacia sin&#xE1;ptica ves&#xED;cula Ciclo

Cerebral cavernous malformations (CCMs) are a common type of vascular malformation in the brain that are a major cause of hemorrhagic stroke. This condition has been independently linked to 3 separate genes: Krev1 interaction trapped (KRIT1), Cerebral cavernous malformation 2 (CCM2), and Programmed cell death 10 (PDCD10). Despite the commonality in disease pathology caused by mutations in these 3 genes, we found that the loss of Pdcd10 results in significantly different developmental, cell biological, and signaling phenotypes from those seen in the absence of Ccm2 and Krit1. PDCD10 bound to germinal center kinase III (GCKIII) family members, a subset of serine-threonine kinases, and facilitated lumen formation by endothelial cells both in vivo and in vitro. These findings suggest that CCM may be a common tissue manifestation of distinct mechanistic pathways. Nevertheless, loss of heterozygosity (LOH) for either Pdcd10 or Ccm2 resulted in CCMs in mice. The murine phenotype induced by loss of either protein reproduced all of the key clinical features observed in human patients with CCM, as determined by direct comparison with genotype-specific human surgical specimens. These results suggest that CCM may be more effectively treated by directing therapies based on the underlying genetic mutation rather than treating the condition as a single clinical entity.

Mutations in 2 distinct genetic pathways result in cerebral cavernous malformations in mice.

Cerebral cavernous malformations (CCMs) sont un type commun de malformation vasculaire dans le cerveau qui sont des principales causes d&#39;accident vasculaire c&eacute;r&eacute;bral h&eacute;morragique. Cette condition a &eacute;t&eacute; ind&eacute;pendamment associ&eacute;e &agrave; 3 g&egrave;nes distincts : Krev1 interaction pris au pi&egrave;ge (KRIT1), malformation caverneuse c&eacute;r&eacute;brale 2 (CCM2) et 10 (PDCD10) de la mort cellulaire programm&eacute;e. Malgr&eacute; les points communs sur la maladie caus&eacute;e par des mutations dans ces 3 g&egrave;nes, nous avons constat&eacute; que la perte de Pdcd10 entra&icirc;ne significativement du d&eacute;veloppement, cellules biologiques et signalisation ph&eacute;notypes diff&eacute;rents de celles observ&eacute;es en l&#39;absence de Ccm2 et Krit1. PDCD10 li&eacute; au centre germinatif kinase III (GCKIII) membres de la famille, un sous-ensemble de s&eacute;rine-thr&eacute;onine kinases et a facilit&eacute; la formation de lumen par des cellules endoth&eacute;liales in vivo et in vitro. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que le CCM peut &ecirc;tre une manifestation commune de tissus des voies distinctes de m&eacute;canistes. N&eacute;anmoins, perte d&#39;h&eacute;t&eacute;rozygotie (LOH) pour Pdcd10 ou Ccm2 entra&icirc;n&eacute; CCMs chez la souris. Le ph&eacute;notype murin induit par la perte de deux prot&eacute;ines reproduit toutes les principales caract&eacute;ristiques cliniques observ&eacute;es chez des patients humains avec CCM, tel que d&eacute;termin&eacute; par comparaison directe avec les pr&eacute;l&egrave;vements chirurgicaux humains g&eacute;notype sp&eacute;cifique. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que les CCM peut-&ecirc;tre &ecirc;tre trait&eacute; plus efficacement en orientant les th&eacute;rapies bas&eacute;es sur la mutation g&eacute;n&eacute;tique sous-jacente plut&ocirc;t que de traiter la condition comme une seule entit&eacute; clinique.

2 Voies g&eacute;n&eacute;tiques distinctes des mutations entra&icirc;nent cerebral cavernous malformations chez les souris.

Malformazioni cavernose cerebrali (CCM) sono un tipo comune di malformazione vascolare nel cervello che sono una causa importante di ictus emorragico. Questa condizione &egrave; stata collegata in modo indipendente a 3 geni distinti: Krev1 interazione intrappolati (KRIT1), Malformazione cavernosa cerebrale 2 (CCM2) e la morte programmata delle cellule (PDCD10) 10. Nonostante la comunanza nella patologia di malattia causata da mutazioni in questi geni, 3, abbiamo trovato che la perdita di Pdcd10 risultato significativamente differenti dello sviluppo, cellula biologica e segnalazione fenotipi da quelli visti in assenza di Ccm2 e Krit1. PDCD10 associato a centro germinale chinasi III (GCKIII) familiari, un sottoinsieme di serina-treonina chinasi e ha facilitato la formazione di lume da cellule endoteliali sia in vivo che in vitro. Questi risultati suggeriscono che il CCM pu&ograve; essere una manifestazione comune tessuto di distinti percorsi meccanicistici. Tuttavia, la perdita di eterozigosi (LOH) per Pdcd10 o Ccm2 portato a CCMs nei topi. Il fenotipo murino indotto dalla perdita della proteina o riprodotte tutte le caratteristiche chiave cliniche osservate in pazienti umani con CCM, come determinato dal confronto diretto con genotipo-specifici campioni umani chirurgici. Questi risultati suggeriscono che CCM pu&ograve; essere trattato in modo pi&ugrave; efficace di dirigere le terapie basate sulla mutazione genetica sottostante piuttosto che trattare la condizione come una singola entit&agrave; clinica.

Mutazioni in 2 distinti percorsi genetici provocare malformazioni cavernose cerebrali nei topi.

The processes that generate cellular morphology are not well understood. To investigate this problem, we use Drosophila melanogaster tracheal terminal cells, which undergo two distinct morphogenetic processes: subcellular branching morphogenesis and subcellular apical lumen formation. Here we show these processes are regulated by components of the PAR-polarity complex. This complex, composed of the proteins Par-6, Bazooka (Par-3), aPKC, and Cdc42, is best known for roles in asymmetric cell division and apical/basal polarity. We find Par-6, Bazooka, and aPKC, as well as known interactions between them, are required for subcellular branch initiation, but not for branch outgrowth. By analysis of single and double mutants, and isolation of two novel alleles of Par-6, one of which specifically truncates the Par-6 PDZ domain, we conclude that dynamic interactions between apical PAR-complex members control the branching pattern of terminal cells. These data suggest that canonical apical PAR-complex activity is required for subcellular branching morphogenesis. In addition, we find the PAR proteins are downstream of the FGF pathway that controls terminal cell branching. In contrast, we find that while Par-6 and aPKC are both required for subcellular lumen formation, neither Bazooka nor a direct interaction between Par-6 and aPKC is needed for this process. Thus a novel, noncanonical role for the polarity proteins Par-6 and aPKC is used in formation of this subcellular apical compartment. Our results demonstrate that proteins from the PAR complex can be deployed independently within a single cell to control two different morphogenetic processes.

A novel function for the PAR complex in subcellular morphogenesis of tracheal terminal cells in Drosophila melanogaster.

Les processus qui g&eacute;n&egrave;rent la morphologie cellulaire ne sont pas bien comprises. Pour &eacute;tudier ce probl&egrave;me, nous utilisons des Drosophila melanogaster terminales cellules trach&eacute;ales, qui subissent deux processus morphog&eacute;n&eacute;tiques distincts : morphogen&egrave;se ramification subcellulaire et formation subcellulaire lumen apicale. Nous montrons ici que ces processus sont r&eacute;gis par des composants du complexe PAR polarit&eacute;. Ce complexe, compos&eacute; de la prot&eacute;ines Par-6, Bazooka (Par-3), aPKC et Cdc42, est surtout connu pour les r&ocirc;les dans la division cellulaire asym&eacute;trique et polarit&eacute; apicale/basale. Nous trouvons Par-6, Bazooka, et aPKC, ainsi que les interactions connues entre eux, sont requises pour l&#39;initiation de la branche subcellulaire, mais pas pour l&#39;excroissance de la branche. Par l&#39;&eacute;tude de mutants simples et doubles et l&#39;isolement des deux all&egrave;les nouveaux de Par-6, dont tronque sp&eacute;cifiquement le domaine PDZ Par-6, nous concluons que les interactions dynamiques entre les membres PAR-complexe apicales contr&ocirc;lent la ramification des cellules terminales. Ces donn&eacute;es sugg&egrave;rent que l&#39;activit&eacute; PAR complexe apicale canonique est requise pour subcellulaire morphogen&egrave;se ramification. En outre, on trouve que les prot&eacute;ines PAR sont en aval de la voie de la FGF qui contr&ocirc;le la ramification de la cellule terminale. En revanche, nous trouvons que tout en Par-6 et aPKC sont tous deux requis pour formation subcellulaire lumen, Bazooka ni une interaction directe entre les Par-6 et aPKC est n&eacute;cessaire pour ce processus. Ainsi, un r&ocirc;le nouveau, non canonique pour les prot&eacute;ines de polarit&eacute; Par-6 et aPKC est utilis&eacute; dans la formation de ce compartiment apical subcellulaire. Nos r&eacute;sultats d&eacute;montrent que les prot&eacute;ines de la PAR de complexe peuvent &ecirc;tre d&eacute;ploy&eacute;s ind&eacute;pendamment au sein d&#39;une seule cellule pour contr&ocirc;ler deux diff&eacute;rents processus morphog&eacute;n&eacute;tiques.

Une nouvelle fonction pour le fer complexe dans la morphogen&egrave;se subcellulaire des cellules terminales trach&eacute;ales chez Drosophila melanogaster.

I processi che generano la morfologia cellulare non sono ben compresi. Per indagare su questo problema, utilizziamo Drosophila melanogaster tracheale terminale cellule che subiscono due distinti processi morfogenetici: sottocellulari morfogenesi di ramificazione e formazione sottocellulari lume apicale. Qui vi mostriamo che questi processi sono regolati dai componenti del complesso PAR-polarit&agrave;. Questo complesso, composto di proteine Par-6, Bazooka (Par-3), aPKC e Cdc42, &egrave; meglio conosciuto per i ruoli nella divisione cellulare asimmetrica e apicale/basale polarit&agrave;. Troviamo Par-6, Bazooka, e aPKC, come pure le interazioni note tra di loro, sono necessarie per iniziazione sottocellulari ramo, ma non per escrescenza del ramo. Analisi di mutanti di singoli e doppi, e l&#39;isolamento di due alleli romanzo di Par-6, uno dei quali specificamente tronca il dominio PDZ Par-6, concludiamo che le interazioni dinamiche tra membri PAR-complesso apicale controllano il modello di ramificazione delle cellule terminali. Questi dati suggeriscono che la canonica attivit&agrave; PAR-complesso apicale &egrave; richiesto per la morfogenesi di ramificazione sottocellulari. Inoltre, troviamo che le proteine PAR sono a valle del percorso FGF che controlla la cellula terminale ramificazione. Al contrario, troviamo che mentre Par-6 e aPKC sono entrambi necessari per formazione sottocellulari lumen, Bazooka, n&eacute; un&#39;interazione diretta tra Par-6 e aPKC &egrave; necessario per questo processo. Cos&igrave; un ruolo di romanzo, canonica per le proteine di polarit&agrave; Par-6 e aPKC &egrave; usato nella formazione di questo compartimento subcellulare apicale. I nostri risultati dimostrano che proteine dal PAR complessi possono essere distribuite in modo indipendente all&#39;interno di una singola cella di controllare due diversi processi morfogenetici.

Una funzione di romanzo per il PAR complesso nella morfogenesi subcellulare delle cellule terminali tracheale in Drosophila melanogaster.

The nonsense-mediated mRNA decay (NMD) pathway is best known for targeting mutant mRNAs containing premature termination codons for rapid degradation, but it is also required for regulation of many endogenous transcripts. Components of the NMD pathway were originally identified by forward genetic screens in yeast and Caenorhabditis elegans. In other organisms, the NMD pathway has been investigated by studying the homologs of these genes. We present here the first unbiased genetic screen in Drosophila designed specifically to identify genes involved in NMD. By using a highly efficient genetic mosaic approach, we have screened âˆ¼40% of the Drosophila genome and isolated more than 40 alleles of genes required for NMD. We focus on alleles we have obtained in two known NMD components: Upf2 and Smg6. Our analysis of multiple alleles of the core NMD component Upf2 reveals that the Upf2 requirement in NMD may be separate from its requirement for viability, indicating additional critical cellular roles for this protein. Our alleles of Smg6 are the first point mutations obtained in Drosophila, and we find that Smg6 has both endonucleolytic and nonendonucleolytic roles in NMD. Thus, our genetic screens have revealed that Drosophila NMD factors play distinct roles in target regulation, similar to what is found in mammals, but distinct from the relatively similar requirements for NMD genes observed in C. elegans and yeast.

Drosophila mutants show NMD pathway activity is reduced, but not eliminated, in the absence of Smg6.

Le non-sens mRNA decay (NMD) m&eacute;di&eacute; est surtout connu pour le ciblage mutant mRNA contenant des codons d&#39;arr&ecirc;t pr&eacute;matur&eacute; pour une d&eacute;gradation rapide, mais il est &eacute;galement n&eacute;cessaire pour le r&egrave;glement de nombreuses transcriptions endog&egrave;nes. Composantes de la voie NMD ont &eacute;t&eacute; initialement identifi&eacute;es par avancer les &eacute;crans g&eacute;n&eacute;tiques chez les levures et Caenorhabditis elegans. Dans d&#39;autres organismes, la voie NMD a &eacute;t&eacute; &eacute;tudi&eacute;e en &eacute;tudiant les homologues de ces g&egrave;nes. Nous pr&eacute;sentons ici le premier &eacute;cran impartial de g&eacute;n&eacute;tique chez la drosophile, sp&eacute;cialement con&ccedil;u pour identifier les g&egrave;nes impliqu&eacute;s dans le NMD. En utilisant une approche de mosa&iuml;que g&eacute;n&eacute;tique hautement efficace, nous avons projet&eacute; &sim;40 % du g&eacute;nome de la drosophile et isol&eacute; de plus de 40 all&egrave;les des g&egrave;nes n&eacute;cessaires &agrave; la NMD. Nous nous concentrons sur les all&egrave;les nous avons obtenu en deux composantes connues du NMD : Upf2 et Smg6. Notre analyse des all&egrave;les multiples de la composante NMD Upf2 r&eacute;v&egrave;le que l&#39;exigence de Upf2 en NMD peut &ecirc;tre s&eacute;par&eacute;e de ses exigences de viabilit&eacute;, indiquant des r&ocirc;les cellulaires critiques suppl&eacute;mentaires pour cette prot&eacute;ine. Notre all&egrave;les de Smg6 sont les premi&egrave;res mutations ponctuelles obtenues chez la drosophile, et nous trouvons que Smg6 a endonucl&eacute;olytique tant de nonendonucleolytic r&ocirc;les au NMD. Ainsi, nos &eacute;crans g&eacute;n&eacute;tiques ont r&eacute;v&eacute;l&eacute; que facteurs Drosophila NMD jouent des r&ocirc;les distincts dans R&egrave;glement de cible, semblable &agrave; ce qui est trouv&eacute; chez les mammif&egrave;res, mais distinct des exigences relativement similaires pour les g&egrave;nes NMD observ&eacute;s chez les levures et c. elegans.

Mutants de la drosophile Voir la NMD voie activit&eacute; est r&eacute;duite, mais pas &eacute;limin&eacute;e, en l&#39;absence de Smg6.

Il pathway di nonsense-mediated mRNA decay (NMD) &egrave; meglio conosciuto per il targeting mRNAs mutante contenente codoni di terminazione prematura per degradazione rapida, ma &egrave; anche necessaria per la regolazione di molte trascrizioni endogene. Componenti del percorso NMD originalmente sono stati identificati dagli schermi genetici avanti nel lievito e Caenorhabditis elegans. In altri organismi, &egrave; stato studiato il percorso NMD studiando gli omologhi di questi geni. Vi presentiamo qui la prima schermata genetica imparziale in drosofila progettata specificamente per identificare i geni coinvolti in NMD. Utilizzando un approccio di mosaico genetico altamente efficiente, abbiamo proiettato il &sim;40% del genoma della drosofila e isolato oltre 40 alleli dei geni necessari per NMD. Ci concentriamo su alleli abbiamo ottenuto in due componenti noti NMD: Upf2 e Smg6. La nostra analisi di alleli multipli del componente core NMD Upf2 rivelano che il requisito Upf2 in NMD pu&ograve; essere separato dal relativo requisito della redditivit&agrave;, indicando ulteriori ruoli cellulari critici per questa proteina. Nostri alleli di Smg6 sono le mutazioni puntiformi prime ottenute in Drosophila, e troviamo che Smg6 ha sia endonucleolytic e nonendonucleolytic ruoli in NMD. Cos&igrave;, nostri schermi genetici hanno rivelato che drosofila NMD fattori giocano ruoli distinti nella regolazione di obiettivo, simile a che cosa &egrave; trovato nei mammiferi, ma distinti dai requisiti relativamente simili per geni NMD osservate nel lievito e c. elegans.

Mutanti Drosophila Visualizza attivit&agrave; pathway NMD &egrave; ridotto, ma non eliminata, in assenza di Smg6.

The cellular and molecular cues involved in creating branched tubular networks that transport liquids or gases throughout an organism are not well understood. To identify factors required in branching and lumen formation of Drosophila tracheal terminal cells, a model for branched tubular networks, we performed a forward genetic-mosaic screen to isolate mutations affecting these processes. From this screen, we have identified the first Drosophila mutation in the gene Zpr1 (Zinc finger protein 1) by the inability of Zpr1-mutant terminal cells to form functional, gas-filled lumens. We show that Zpr1 defective cells initiate lumen formation, but are blocked from completing the maturation required for gas filling. Zpr1 is an evolutionarily conserved protein first identified in mammalian cells as a factor that binds the intracellular domain of the unactivated epidermal growth factor receptor (EGFR). We show that down-regulation of EGFR in terminal cells phenocopies Zpr1 mutations and that Zpr1 is epistatic to ectopic lumen formation driven by EGFR overexpression. However, while Zpr1 mutants are fully penetrant, defects observed when reducing EGFR activity are only partially penetrant. These results suggest that a distinct pathway operating in parallel to the EGFR pathway contributes to lumen formation, and this pathway is also dependent on Zpr1. We provide evidence that this alternative pathway may involve fibroblast growth factor receptor (FGFR) signaling. We suggest a model in which Zpr1 mediates both EGFR and FGFR signal transduction cascades required for lumen formation in terminal cells. To our knowledge, this is the first genetic evidence placing Zpr1 downstream of EGFR signaling, and the first time Zpr1 has been implicated in FGFR signaling. Finally, we show that down-regulation of Smn, a protein known to interact with Zpr1 in mammalian cells, shows defects similar to Zpr1 mutants.

Drosophila Zpr1 (Zinc finger protein 1) is required downstream of both EGFR and FGFR signaling in tracheal subcellular lumen formation.

Les signaux cellulaires et mol&eacute;culaires impliqu&eacute;s dans la cr&eacute;ation des r&eacute;seaux tubulaires ramifi&eacute;s qui transportent des liquides ou des gaz dans l&#39;ensemble de l&#39;organisme ne sont pas bien comprises. Pour identifier les facteurs requis dans la formation de ramification et de lumen des cellules terminales trach&eacute;ales de drosophile, un mod&egrave;le pour les r&eacute;seaux ramifi&eacute;s tubulaires, nous avons r&eacute;alis&eacute; un &eacute;cran de g&eacute;n&eacute;tique-mosa&iuml;que vers l&#39;avant afin d&#39;isoler les mutations affectant ces processus. Sur cet &eacute;cran, nous avons identifi&eacute; la premier Drosophila mutation du g&egrave;ne Zpr1 (prot&eacute;ine de doigt de Zinc 1) par l&#39;incapacit&eacute; des cellules terminales Zpr1-mutant pour former lumens fonctionnelles, rempli de gaz. Nous montrent que Zpr1 la formation de lumen initier les cellules d&eacute;fectueuses, mais ne peuvent pas achever la maturation n&eacute;cessaire pour gaz de remplissage. Zpr1 est une prot&eacute;ine &eacute;volutivement conserv&eacute;e tout d&#39;abord identifi&eacute;e dans les cellules de mammif&egrave;res comme un facteur qui lie le domaine intracellulaire du r&eacute;cepteur non activ&eacute; facteur de croissance &eacute;pidermique (EGFR). Nous montrons que, vers le bas-r&egrave;glement de l&#39;EGFR dans ph&eacute;nocopies cellules terminales des mutations Zpr1 et que Zpr1 est &eacute;pistatique &agrave; formation ectopique lumen entra&icirc;n&eacute;e par la surexpression de l&#39;EGFR. Cependant, alors que les mutants de Zpr1 sont enti&egrave;rement par ressuage, d&eacute;fauts observ&eacute;s lors de r&eacute;duire l&#39;activit&eacute; de l&#39;EGFR sont seulement partiellement par ressuage. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent qu&#39;une voie distincte fonctionnant en parall&egrave;le &agrave; la voie de l&#39;EGFR contribue &agrave; la formation de lumen, et cette voie d&eacute;pend aussi de Zpr1. Nous d&eacute;montrons que cette voie alternative peut impliquer fibroblast growth factor receptor (FGFR) de signalisation. Nous proposons un mod&egrave;le dans lequel Zpr1 intervient dans la transduction de signaux EGFR tant FGFR cascades n&eacute;cessaire &agrave; la formation de la lumi&egrave;re dans les cellules terminales. &Agrave; notre connaissance, c&#39;est la premi&egrave;re preuve g&eacute;n&eacute;tique mise Zpr1 en aval de signalisation de l&#39;EGFR, et la premi&egrave;re fois Zpr1 a &eacute;t&eacute; impliqu&eacute;e dans la signalisation FGFR. Enfin, nous montrons que vers le bas-r&egrave;glement de Smn, une prot&eacute;ine connue pour interagir avec les Zpr1 dans les cellules de mammif&egrave;res, montre d&eacute;fauts semblables &agrave; des mutants de Zpr1.

Drosophile Zpr1 (prot&eacute;ine 1 de doigt de Zinc) est requise en aval de EGFR et FGFR signaling in formation trach&eacute;ale lumen subcellulaire.

I segnali cellulari e molecolari coinvolti nella creazione di reti tubolari ramificate che trasportano liquidi o gas per tutto un organismo non sono ben compresi. Per identificare i fattori necessari nella formazione di ramificazione e lume delle cellule terminali tracheale della drosofila, un modello per le reti tubolari ramificate, abbiamo eseguito una schermata di mosaico genetico avanti per isolare le mutazioni che colpiscono questi processi. Da questa schermata, abbiamo identificato il prima drosofila mutazione del gene Zpr1 (proteina 1 di zinco dito) dalla incapacit&agrave; delle cellule terminali Zpr1-mutante per formare lumen funzionale, pieno di gas. Ci mostrano che formazione di avviare lume Zpr1 cellule difettose, ma vengono bloccati da completare la maturazione necessaria per il gas di riempimento. Zpr1 &egrave; una proteina evolutivamente conservata in primo luogo identificata in cellule di mammifero come un fattore che lega il dominio intracellulare del recettore non attivato fattore di crescita epidermico (EGFR). Mostriamo che down-regulation di EGFR nelle fenocopie cellule terminali mutazioni Zpr1 e che Zpr1 &egrave; epistatici formazione ectopica lume guidati da sovraespressione di EGFR. Tuttavia, mentre Zpr1 mutanti sono completamente penetranti, difetti osservati quando ridurre l&#39;attivit&agrave; di EGFR sono solo parzialmente con liquidi penetranti. Questi risultati suggeriscono che un percorso distinto di funzionamento in parallelo con il pathway EGFR contribuisce alla formazione del lume, e questo percorso &egrave; anche dipendente da Zpr1. Forniamo prove che questa via alternativa pu&ograve; comportare fibroblast growth factor receptor (FGFR) segnalazione. Consigliamo un modello in cui Zpr1 da intermediario trasduzione del segnale EGFR sia FGFR cascate necessaria per la formazione del lume in cellule terminali. A nostra conoscenza, questa &egrave; la prima prova genetica immissione Zpr1 a valle di EGFR signaling, e la prima volta Zpr1 &egrave; stata implicata nella segnalazione di FGFR. Infine, ci mostra che down-regulation di Smn, una proteina conosciuta per interagire con Zpr1 in cellule di mammifero, presenta difetti simili a Zpr1 mutanti.

Drosofila Zpr1 (proteina 1 di zinco dito) &egrave; richiesta a valle di EGFR e di FGFR segnalazione nella formazione del lume tracheale sottocellulari.

Mark M. Metzstein

Department of Human Genetics

University of Utah

Examination of Drosophila Larval Tracheal Terminal Cells by Light Microscopy

Mark M. Metzstein

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University of Utah

Examination of Drosophila Larval Tracheal Terminal Cells by Light Microscopy

Department of Human Genetics