Çoğu hücresel sinyal hidrofiliktir ve bu nedenle plazma zarından geçemez. Bununla birlikte, küçük veya hidrofobik sinyal molekülleri, plazma zarının hidrofobik çekirdeğini geçebilir ve hücre içinde bulunan iç veya hücre içi reseptörlere bağlanabilir. Pek çok memeli steroid hormonu, nitrik oksit (NO) gazı gibi bu hücre sinyalleme mekanizmasını kullanır.

Membrana bağlı reseptörlere benzer şekilde, bir ligandın bir hücrenin sitoplazmasında veya çekirdeğinde bulunan bir reseptöre bağlanması, reseptörde konformasyonel bir değişikliğe neden olur. Transkripsiyon faktörleri gibi, aktif reseptör, hedef genlerin transkripsiyonunu arttırmak veya azaltmak için reseptöre özgü DNA bağlanma bölgelerine bağlanabilir. Sitoplazmada yerleşik bir hücre içi reseptör olması durumunda, reseptör-ligand kompleksi önce çekirdek zarını geçmelidir.

Östrojen ve testosteron da dahil olmak üzere birçok steroid hormon, belirli etkileri indüklemek için hücre içi reseptörleri kullanır. Örnek olarak, östrojen zar boyunca yayılabilir; östrojenin reseptörüne bağlanması, reseptörlerin dimerizasyonuna ve ligand-reseptör kompleksinin çekirdeğe taşınmasına neden olur. Çekirdeğe girdikten sonra kompleks, Östrojen-Tepki Elemanları (ERE'ler) adı verilen DNA dizilerine bağlanabilir. Diğer transkripsiyon faktörlerine ve ko-aktivatörlere bağlı olarak, aktifleştirilmiş östrojen reseptörlerinin (ER'ler) ERE'lere bağlanması, hedef genlerin transkripsiyonunda bir artışa veya azalmaya neden olabilir.

Bazı tiroid hormonu reseptörleri de dahil olmak üzere diğer hücre içi reseptörlerin aktivasyonu, ilgili reseptörler çekirdekte bulunduğundan ligandların hem plazma membranını hem de çekirdek membranını geçmesini gerektirir. Bu ligand-reseptör kompleksleri daha sonra yukarıda açıklanan mekanizmaya benzer şekilde DNA'ya bağlanabilir.