Viele zelluläre Signalstoffe sind hydrophil und können daher nicht durch die Plasmamembran fließen. Kleine oder hydrophobe Signalmoleküle können jedoch durch den hydrophoben Kern der Plasmamembran wandern und sich an interne oder intrazelluläre Rezeptoren in der Zelle binden. Viele Steroidhormone der Säugetiere nutzen diesen Mechanismus der Zellsignalübertragung, ebenso wie das Stickstoffmonoxid (NO)-Gas.

Ähnlich wie bei membrangebundenen Rezeptoren bewirkt die Bindung eines Liganden an einen im Zytoplasma oder Zellkern befindlichen Rezeptors eine Änderung der Konformation des Rezeptors. Wie bei den Transkriptionsfaktoren kann der aktive Rezeptor an rezeptorspezifische DNA-Bindungsstellen binden, um die Transkription von Zielgenen zu erhöhen oder zu verringern. Im Falle eines intrazellulären Rezeptors, der sich im Zytoplasma befindet, muss der Rezeptor-Ligand-Komplex zunächst die Membran des Zellkerns durchqueren.

Etliche Steroidhormone wie Östrogen und Testosteron verwenden intrazelluläre Rezeptoren, um spezifische Effekte zu induzieren. Zum Beispiel kann Östrogen durch die Membran diffundieren und die Bindung des Östrogens an seinen Rezeptor führt zur Dimerisierung des Rezeptors und dem Transport des Liganden-Rezeptor-Komplexes zum Zellkern. Einmal im Nukleus, kann der Komplex an DNA-Sequenzen binden, die Östrogen-Response-Elemente (EREs) genannt werden. In Abhängigkeit von anderen Transkriptionsfaktoren und Koaktivatoren kann die Bindung von aktivierten Östrogenrezeptoren an Östrogen-Response-Elemente eine Zunahme oder Abnahme der Transkription von Zielgenen bewirken.

Die Aktivierung anderer intrazellulärer Rezeptoren, einschließlich einiger Schilddrüsenhormonrezeptoren, erfordert, dass Liganden sowohl die Plasmamembran als auch die Zellkernmembran durchqueren, da die entsprechenden Rezeptoren im Nukleus sind. Diese Ligand-Rezeptor-Komplexe können dann DNA binden, ähnlich wie der oben beschriebene Mechanismus.