Многие клеточные сигналы гидрофильны и поэтому не могут проходить через плазматическую мембрану. Однако небольшие или гидрофобные сигнальные молекулы могут пересекать гидрофобное ядро ​​плазматической мембраны и связываться с внутренними или внутриклеточными рецепторами, которые находятся внутри клетки. Многие стероидные гормоны млекопитающих используют этот механизм передачи клеточных сигналов, как и газ оксид азота (NO).

Как и в случае мембраносвязанных рецепторов, связывание лиганда с рецептором, расположенным в цитоплазме или ядре клетки, вызывает конформационное изменение рецептора. Подобно факторам транскрипции, активный рецептор может связываться с рецептор-специфичными участками связывания ДНК для увеличения или уменьшения транскрипции генов-мишеней. В случае внутриклеточного рецептора, расположенного в цитоплазме, комплекс рецептор-лиганд должен сначала пересечь ядерную мембрану.

Многие стероидные гормоны, включая эстроген и тестостерон, используют внутриклеточные рецепторы, чтобы вызвать определенные эффекты. Например, эстроген может диффундировать через мембрану; Связывание эстрогена с его рецептором приводит к димеризации рецепторов и транспорту комплекса лиганд-рецептор к ядру. Попадая в ядро, комплекс может связываться с последовательностями ДНК, называемыми элементами эстрогенового ответа (ERE). В зависимости от других факторов транскрипции и коактиваторов связывание активированных рецепторов эстрогена (ER) с ERE может вызывать увеличение или уменьшение транскрипции генов-мишеней.

Активация других внутриклеточных рецепторов, включая рецепторы некоторых гормонов щитовидной железы, требует, чтобы лиганды пересекали плазматическую мембрану и ядерную мембрану, поскольку соответствующие рецепторы находятся в ядре. Эти комплексы лиганд-рецептор затем могут связываться с ДНК, аналогично механизму, описанному выше.