JoVE Logo
Yazarlar
Bize Ulaşın

Oturum Aç

Bu içeriği görüntülemek için JoVE aboneliği gereklidir. Oturum açın veya ücretsiz deneme sürümünü başlatın.

Bu Makalede

  • Özet
  • Özet
  • Giriş
  • Protokol
  • Sonuçlar
  • Tartışmalar
  • Açıklamalar
  • Teşekkürler
  • Malzemeler
  • Referanslar
  • Yeniden Basımlar ve İzinler

Özet

An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.

Özet

Triflorometoksi (OCF3) grubu taşıyan moleküller genellikle farmakolojik ve biyolojik özellikleri, istenen göstermektedir. Ancak, trifluoromethoxylated aromatik bileşiklerin sentezi uyduruk organik sentez içinde zorlu bir sorun olmaya devam etmektedir. Konvansiyonel yaklaşımlar genellikle kötü substrat kapsam muzdarip ya da yüksek derecede toksik, zor kolu kullanımını gerektiren ve / veya termal olarak kararsız reaktifler. Burada, kullanılarak metil 4-asetamido-3- (triflorometoksi) benzoat sentezi için kullanıcı dostu bir protokol rapor 1-triflorometil-1,2-benziodoksol-3 (1H) -on (Togni reaktifi II). Sezyum karbonat katalitik bir miktarının varlığında Togni II reajanı ile metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) tedavisi (Cs 2 CO 3) oda sıcaklığında kloroform içinde metil 4- elde (N - (triflorometoksi) asetamido) benzoat (2a). Bu ara madde daha sonra son ürün metil 4-asetamido-3- (triflorometil ile dönüştürüldü120 ° C'de, nitrometan toksı) benzoat (3a). Bu prosedür, genel olarak ve yeni ilaç, ziraat kimyasalları ve fonksiyonel maddelerin keşfi ve geliştirilmesi için yararlı sentetik yapı blokları hizmet verebilir orto -trifluoromethoxylated anilin türevlerinin geniş bir spektrumunun sentezine de uygulanabilir.

Giriş

Triflorometoksi (OCF3) grubu yüksek olması nedeniyle elektronegatiflik eşsiz kombinasyonu 1935 2 triflorometil eter ilk sentez beri hayatı ve malzeme bilimi araştırma üzerinde derin bir etkisi yapmıştır (χ = 3.7) 3 ve mükemmel lipofilisite (Π x = 1.04), 4 triflorometoksi grubu tıp, tarım ve malzemeleri sektöründe geniş uygulama bulmuştur. 5-10 Bununla birlikte, organik moleküllerin, özellikle aromatik bileşikler, içine OCF3 grubunun uyduruk giriş sentetik kimyada önemli bir sorun olmaya devam etmektedir.

Son birkaç yıldır, bu engeli aşmak için çabalar trifluoromethoxylated arenlerin sentezi için dönüşümlerin bir avuç gelişmesine yol açmıştır 5-7,9-11 triklorine öncüleri üzerindeki Bunlar (i) klor / flor değişimi;. 1,12 fluoroformates -17 (ii) deoxyfluorination; 18 (iii) oksidatif fluorodesulfurization; 19-21 (iv) alkollerin elektrofilik trifluorometilasyon, 22-25 (v) nükleofilik trifluoromethoxylation, 26-30, aril boratlar ve stannanlarla (vi) geçiş metali aracılı trifluoromethoxylation, 31 ve (vii ) radikali trifluoromethoxylation. 32,33 Bununla birlikte, bu yaklaşımların pek çoğu, ya düşük alt-tabaka kapsamından muzdarip ya da son derece zehirli ve / veya termal olarak kararsız reaktiflerin kullanılmasını gerektirir. Dolayısıyla, OCF3-ihtiva eden bileşiklerin sentezi için genel ve kullanıcı dostu bir yöntem olmaması nedeniyle, OCF3 grubunun potansiyeli tam olarak kimya istismar edilmemiştir.

Trifluoromethoxylation reaksiyonlarında eden ilgi bir parçası olarak, 34 Biz metil 4-asetamido-3- (trifluorometoksi sentezi için bu tarifnamede, bir, iki aşamalı bir protokol (örneğin, radikalidir -trifluoromethylation ve ısının neden olduğu OCF3 -migration) tarifmetil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) benzoat (3a)). Strateji orto -trifluoromethoxylated anilin türevlerinin geniş bir sentezi için-yapmaktadır kolay ve uygulanabilir.

Protokol

1. Ön ürün hazırlanması: Metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) sentezi

  1. Metil 4-nitrobenzoat azaltılması.
    1. Bir fırında kurutulmuş 250 ml'lik iki halinde metil 4-nitrobenzoat (27.6 mmol, 1.00 eşdeğer), karbon üzerinde% 5 Rodyum 159 mg (Rh / C, 0,300 mol,% Rh) ve bir manyetik karıştırma çubuğu-5,00 g ekleme (18 saat 150 ° C 'de kurutulmuş) boyunlu yuvarlak dipli bir reaksiyon kabı.
      Not: Reaktifler çevre atmosferi altında tartıldı edilebilir. Bununla birlikte, reaksiyon, azot atmosferi altında gerçekleştirilebilir gerekmektedir.
    2. Bir azot / vakum manifolduna şişenin bir boynuna bağlanmak ve bir septum ile diğer boyun kap. Üç vakum dolum döngüleri gerçekleştirin (örneğin, şişenin havasını pompalama ve azot gazı ile sonuçlanan vakum değiştirme) azot gazı ile şişe içinde havayı değiştirmek için.
    3. Hava geçirmez şırınga kullanılarak reaksiyon balonuna 138 mi susuz tetrahidrofuran (THF, 0.200 M) ekleyin. Serin ve reaksiyon Mixt karıştırın15 dakika boyunca 0 ° C'de ure.
    4. Hava geçirmez bir şırınga ile, 0 ° C'de, reaksiyon karışımına hidrazin monohidrat 1,47 ml (1,52 g, 30,4 mmol, 1.20 eşdeğer) damla damla ekleyin. Bir ince tabaka kromatografisi (TLC) ile reaksiyonu izleyin. Heksanlar kullanarak: etil asetat (EtOAc) (4: 1 v / v, Rf = 0.23) yıkama sıvısı olarak tlc geliştirmektir.
    5. Metil 4-nitrobenzoat tamamen tüketildiğinde, vakumla süzme kullanılarak Buchner hunisi hammadde karışımı 60 ml silisli toprak pedinden (yani, Celite, 5 g) ile reaksiyon karışımı filtre edilir. EtOAc ile filtre (20 ml x 3 defa) yıkanır. Daha fazla saflaştırılmadan direkt olarak kullanılan ham metil 4- (N -hydroxyamino) benzoat vermek üzere bir döner buharlaştırıcı kullanılarak vakum altında Filtrat konsantre edilir.
  2. Metil 4- (N -hydroxyamino) benzoat asetil koruma
    1. Sodyum bikarbonat, 2.55 g ekleme (NaHCO3, 30.4 mmol, 1.20 eşdeğer), tüm hamönceki aşamada elde edilen metil 4- (N -hydroxyamino) benzoat, ve fırında kurutulmuş 500 ml'lik iki boyunlu yuvarlak tabanlı bir şişeye bir karıştırma çubuğu.
    2. Bir septum ile tek boyun kap ve bir azot / vakum manifolduna başka boyun bağlayın. Azot gazı ile şişe içinde havayı değiştirmek için üç vakum dolum döngüleri gerçekleştirin.
    3. Hava geçirmez bir şırınga kullanılarak reaksiyon balonuna 138 ml susuz dietil eter (Et 2, O, 0,200 M) ekleyin. Serin ve 15 dakika boyunca 0 ° C'de, reaksiyon karışımı karıştırılmıştır.
    4. Susuz Et 2 O (138 mi, 0,220 M) (2.17 mL, 2.39 g, 30.4 mmol, 1.20 eşdeğer) asetil klorit ihtiva eden bir çözelti hazırlayın. 10,0 ml / st bir oranda bir şırınga pompası kullanılarak, 0 ° C de, reaksiyon karışımına solüsyonu ekleyin.
    5. İlave etme işleminin sonunda, bir silisli toprak pedinden geçirilerek karışımı filtre Reaksiyon (yani, Celite, 5 g), 60 ml vakumla süzme kullanılarak Buchner hunisi hammadde karışımı. EtOAc ile filtre (20 ml x 3 defa) yıkanır. KonsantreBir döner buharlaştırıcı kullanılarak vakum altında filtre ürünü.
    6. Heksan ile flaş kolon kromatografisiyle 35 tasfiye ile ham ürün arıtın: EtOAc (4: 1 ila 1: 1 (v / v)) (Rf = 0.13, heksanlar: EtOAc (4: 1 (v / v)) 5.31 elde Açık sarı bir katı (25.4 mmol,% 92 verim) halinde metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoat örn.

Benzoat (2a) - Metil 4- ((triflorometoksi) asetamido N) Sentezi 2.

  1. , Metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) (9.56 mmol, 1.00 eşdeğer) 2.00 g, Cs 2 CO 3 311 mg (0,956 mmol, 10.0 mol%), Togni II reajanı 3.63 g (11.5 mmol ekleme 1,20 eşdeğer) ve torpido gözü (nitrojen atmosferi içinde bir fırında kurutulmuş 250 ml'lik yuvarlak dipli bir şişeye bir manyetik karıştırma çubuğu).
    NOT: Bu reaksiyon, eldiven kutusu dışında Schlenk teknikleri kullanılarak gerçekleştirilebilir.
    Dikkat: Saf Togni reaktif II darbe ve sürtünme duyarlı, açık alevs, kıvılcım ve / veya taşlama kaçınılmalıdır. Yumuşak ve perdahlı araçlar manipülasyon için kullanılmalıdır. Buna ek olarak, reaksiyon karışımı, bir emniyet koruma kalkanının ardında karıştırılır. 36
  2. Reaksiyon şişesine, kurutuldu ve gazı alınmış kloroform 95,6 ml (CHCI3, 0,100 M) ekleyin.
  3. Septum ile şişesi Cap içeri veya 16 saat süre ile eldiven kutusu dışında da, N2 atmosferi altında, 23 ° C'de, reaksiyon karışımı karıştırılmıştır.
  4. Herhangi bir katı artık maddeyi çıkarmak için bir filtre hunisi içinden, reaksiyon karışımı filtre. Bir döner buharlaştırıcı kullanılarak vakum altında Filtrat konsantre edilir.
  5. Diklorometan (CH2C! 2) flaş kolon kromatografisi heksanlar ile yıkanarak ham ürün arıtın (7: 3-0: 1 (v / v)) (Rf = 0.44 (CH2C! 2) elde etmek için (- (Triflorometoksi) asetamido K) benzoat (9.05 mmol,% 95 verim) metil 4- 2,51 g.
    NOT: Togni reaktif II hazırlanan anlaşma olduğunuliteratür prosedürlerine 37 ve -35 ° C'de torpido gözü dondurucuda saklanan ing uzun bir süre boyunca kalitesini korumak için. Bu reaksiyon, oksijen duyarlıdır. Tüm reaktifler, oda sıcaklığında, ortam atmosferi altında tartıldı de, reaksiyon kabından oksijenin uzaklaştırılması önemlidir. Kurutulmuş ve dondurularak-Pompalama-Eritme prosedürü üç döngü yapmayı takiben nitrojen atmosferi altında CaH 2 onu damıtılması ile hazırlanır CHCI3 gazı alındı.

3. Metil sentezi 4-Asetamido-3- (triflorometoksi) benzoat OCF3 -migration (3a) ile

  1. 50 ml'lik bir basınç aracı içine ve benzoat (9.05 mmol, 1.0 eşdeğer), bir manyetik karıştırma çubuğu-ve Meno 2 (1.00 M) 9,05 ml - 2.51 g metil 4- ((triflorometoksi) asetamido N) eklenir. Bir vidalı başlık ile kap Cap.
  2. 20 saat emniyet korumalı arkasına 120 ° C'de, reaksiyon karışımı karıştırılır.
    Dikkat: Saf olmayan nitrometanPatlayıcı, yani, reaksiyon karışımı, güvenlik koruma kalkanının ardında karıştırılmalıdır.
  3. Oda sıcaklığında tepkisel karışımın soğutun.
  4. Bir 100 ml'lik yuvarlak dipli bir şişeye, reaksiyon karışımı aktarın.
  5. Bir döner buharlaştırıcı kullanılarak vakum altında reaksiyon karışımının konsantre edin.
  6. Flaş kolon kromatografisi heksan ile yıkanarak ham ürün arıtın: EtOAc (9: 1 ila 7: 3 (v / v)) (Rf = 0.51 heksan: EtOAc (4: 1 (v / v)) elde Metil 4-asetamido-3- (triflorometoksi) benzoat 2.13 g (7.69 mmol,% 85).
    NOT: Bu reaksiyon, ortam atmosfer altında gerçekleştirilebilir. Azot atmosferi gerekli değildir. Bir su yoğunlaştıncısı ile donatılmış yuvarlak dipli bir reaksiyon kabı alternatif bir reaksiyon aygıtı olarak kullanılabilir.

Yeni Ürünler 4. Karakterizasyonu

  1. 1 H, 13C-NMR spektroskopisi ve yüksek rezolüsyonlu kütle spektroskopisi yoluyla bu yeni bileşiklerin karakterize ve 19F NMR spektroskopisi kullanımıflor atomu ihtiva eden bileşikleri tanımlamak için. 34

Sonuçlar

Metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a), yani, bir katalizör olarak% 5 Rh / C kullanılarak hidrazin ile metil 4-nitrobenzoat indirgeme metil 4- (oluşturulması için (iki aşamalı bir prosedür ile% 92 izole edilmiş verimle sentezlendi N -hydroxyamino) benzoat elde edilen hidroksilamin asetil koruma ile). sezyum karbonat katalitik bir miktarının varlığında Togni II reajanı ile 1a O- trifluorometilasyon (...

Tartışmalar

Nedeniyle trifluoromethoxylated arenlerin sentezi için genel ve kullanıcı dostu bir prosedürün olmaması, pek çok OCF 3-ihtiva eden aromatik bileşikler, son derece pahalıdır. 34 Stratejimiz geniş bir fonksiyonel grup toleransı değiştirir ve çeşitli trifluoromethoxylated arenler için kolay bir erişim sağlar. Bu bileşikler, yeni farmasotikler, ziraat kimyasalları, ve malzemelerin keşfi ve geliştirilmesi için değerli yapı taşları hizmet edebilir.

...

Açıklamalar

The authors declare no competing financial interests.

Teşekkürler

Biz bu çalışmaları desteklemek amacıyla Stony Brook New York Eyalet Üniversitesi'nden cömert start-up fonları kabul. Biz de Togni reaktifi II sentezi için bize TMSCF 3 reaktifi sağlamak için TOSOH F-Tech, Inc. teşekkür ederim.

Malzemeler

NameCompanyCatalog NumberComments
5% Rhodium on carbonAspira Scientific3008355% wt% dry loading
Hydrazine monohydrateSigma-Alderich13696HMVReagent grade, 98%
Acetyl chlorideAlfa Aesar1017688798%
Sodium bicarbonateFisher Scientific134826Chemical pure
Cesium carbonateAlfa Aesar1288799.9%, metals basis
Togni Reagent IIPrepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36).
TetrahydrofuranBDHBDH1149-4LGDistilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
Diethyl EtherFisher Scientific148221Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
ChloroformFisher Scientific141739Dried over CaH2 and distilled
NitromethaneAlfa AesarJ03z053Dried over CaSO4 and distilled
Silica gelSILICYCLE6051440-63 µm (230-400 mesh)
CeliteEMD2012040674Not acid washed

Referanslar

  1. Yagupolskii, L. M. Sintez proizvodnykh feniltriftormetilovogo efira. Dokl. Akad. Nauk SSSR. 105, 100-102 (1955).
  2. Booth, H. S., Burchfield, P. E. Fluorination of halogeno methyl ethers. I. Fluorination of trichlorodimethyl ether. J. Am. Chem. Soc. 57, 2070 (1935).
  3. McClinton, M. A., McClinton, D. A. Trifluoromethylations and related reactions in organic-chemistry. Tetrahedron. 48, 6555-6666 (1992).
  4. Hansch, C., Leo, A. . Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. , (1979).
  5. Leroux, F., Jeschke, P., Schlosser, M. Alpha-fluorinated ethers, thioethers, and amines: Anomerically biased species. Chem. Rev. 105, 827-856 (2005).
  6. Jeschke, P., Baston, E., Leroux, F. R. Alpha-fluorinated ethers as 'exotic' entity in medicinal chemistry. Mini-Rev. Med. Chem. 7, 1027-1034 (2007).
  7. Leroux, F. R., Manteau, B., Vors, J. P., Pazenok, S. Trifluoromethyl ethers - synthesis and properties of an unusual substituent. Beilstein J. Org. Chem. 4, (2008).
  8. Fantasia, S., Welch, J. M., Togni, A. Reactivity of a hypervalent iodine trifluoromethylating reagent toward THF: ring opening and formation of trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 75, 1779-1782 (2010).
  9. Manteau, B., Pazenok, S., Vors, J. P., Leroux, F. R. New trends in the chemistry of alpha-fluorinated ethers, thioethers, amines and phosphines. J. Fluorine Chem. 131, 140-158 (2010).
  10. Landelle, G., Panossian, A., Leroux, F. R. Trifluoromethyl ethers and -thioethers as tools for medicinal chemistry and drug discovery. Curr. Top. Med. Chem. 14, 941-951 (2014).
  11. Liang, T., Neumann, C. N., Ritter, T. Introduction of fluorine and fluorine-containing functional groups. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 8214-8264 (2013).
  12. Yarovenko, N. N., Vasileva, A. S. A new method for the introduction of trihalomethyl groups into organic molecules. Zh. Obshch. Khim. 28, 2502-2504 (1958).
  13. Yagupols, L., Troitskaya, V. I. Synthesis of phenyl trifluoromethyl ether derivatives. Zh. Obshch. Khim. 31, 915-924 (1961).
  14. Yagupolskii, L. M., Orda, V. V. Bis(triftormetoksi I triftormetilmerkapto)-proizvodnye benzola. Zh. Obshch. Khim. 34, 1979-1984 (1964).
  15. Louw, R., Franken, P. W. Selective side-chain chlorination of methoxybenzenes. Chem Ind-London. , 127-128 (1977).
  16. Feiring, A. E. Chemistry in hydrogen-fluoride. 7. Novel synthesis of aryl trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 44, 2907-2910 (1979).
  17. Salome, J., Mauger, C., Brunet, S., Schanen, V. Synthesis conditions and activity of various Lewis acids for the fluorination of trichloromethoxy-benzene by HF in liquid phase. J. Fluorine Chem. 125, 1947-1950 (2004).
  18. Sheppard, W. A. Alpha-Fluorinated Ethers. I. Aryl Fluoroalkyl Ethers. J. Org. Chem. 29, 1-11 (1964).
  19. Kuroboshi, M., Suzuki, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination of xanthates - a convenient synthesis of trifluoromethyl ethers and difluoro(methylthio)methyl ethers. Tetrahedron Lett. 33, 4173-4176 (1992).
  20. Kanie, K., Tanaka, Y., Suzuki, K., Kuroboshi, M., Hiyama, T. A convenient synthesis of trifluoromethyl ethers by oxidative desulfurization-fluorination of dithio carbonates. Bull. Chem. Soc. Jpn. 73, 471-484 (2000).
  21. Kuroboshi, M., Kanie, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination: A facile entry to a wide variety of organofluorine compounds leading to novel liquid-crystalline materials. Adv. Synth. Catal. 343, 235-250 (2001).
  22. Umemoto, T. Electrophilic perfluoroalkylating agents. Chem. Rev. 96, 1757-1777 (1996).
  23. Umemoto, T., Adachi, K., Ishihara, S. CF3 oxonium salts, O-(trifluoromethyl)dibenzofuranium salts: in situ synthesis, properties, and application as a real CF3+ species reagent. J. Org. Chem. 72, 6905-6917 (2007).
  24. Stanek, K., Koller, R., Togni, A. Reactivity of a 10-I-3 hypervalent iodine trifluoromethylation reagent with phenols. J. Org. Chem. 73, 7678-7685 (2008).
  25. Koller, R., et al. Zinc-mediated formation of trifluoromethyl ethers from alcohols and hypervalent iodine trifluoromethylation reagents. Angew. Chem. Int. Ed. 48, 4332-4336 (2009).
  26. Trainor, G. L. The preparation of O-trifluoromethyl carbohydrates. J. Carbohydr. Chem. 4, 545-563 (1985).
  27. Nishida, M., Vij, A., Kirchmeier, R. L., Shreeve, J. M. Synthesis of polyfluoro aromatic ethers - a facile route using polyfluoroalkoxides generated from carbonyl and trimethysilyl compounds. Inorg. Chem. 34, 6085-6092 (1995).
  28. Kolomeitsev, A. A., Vorobyev, M., Gillandt, H. Versatile application of trifluoromethyl triflate. Tetrahedron Lett. 49, 449-454 (2008).
  29. Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A deeper insight into direct trifluoromethoxylation with trifluoromethyl triflate. J. Fluorine Chem. 131, 200-207 (2010).
  30. Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A new and direct trifluoromethoxylation of aliphatic substrates with 2,4-dinitro(trifluoromethoxy)benzene. Adv. Synth. Catal. 352, 2831-2837 (2010).
  31. Huang, C. H., Liang, T., Harada, S., Lee, E., Ritter, T. Silver-mediated trifluoromethoxylation of aryl stannanes and arylboronic acids. J. Am. Chem. Soc. 133, 13308-13310 (2011).
  32. Rozen, S. Selective fluorinations by reagents containing the OF group. Chem. Rev. 96, 1717-1736 (1996).
  33. Venturini, F., et al. Direct trifluoro-methoxylation of aromatics with perfluoro-methyl-hypofluorite. J. Fluorine Chem. 140, 43-48 (2012).
  34. Hojczyk, K. N., Feng, P., Zhan, C., Ngai, M. -. Y. Trifluoromethoxylation of arenes: synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives by OCF3 migration. Angew. Chem. Int. Ed. 53, 14559-14563 (2014).
  35. Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate Resolution. J. Org. Chem. 43, 2923-2925 (1978).
  36. Fiederling, N., Haller, J., Schramm, H. Notification about the Explosive Properties of Togni's Reagent II and One of Its Precursors. Org. Process Res. Dev. 17, 318-319 (2013).
  37. Matousek, V., Pietrasiak, E., Schwenk, R., Togni, A. One-pot synthesis of hypervalent iodine reagents for electrophilic trifluoromethylation. J. Org. Chem. 78, 6763-6768 (2013).

Yeniden Basımlar ve İzinler

Bu JoVE makalesinin metnini veya resimlerini yeniden kullanma izni talebi

Izin talebi

Daha Fazla Makale Keşfet

KimyaSay 107FlorK ariI K hidroksiasetamidHeterolitik ayr lmasOCF 3 GTrifluoromethoxylationorto S bstit e edilmi aril 3 Anilin

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Gizlilik

Kullanım Şartları

İlkeler

Bize Ulaşın

KÜTÜPHANEYE TAVSİYE ET

JoVE HABER BÜLTENLERİ

Araştırma

Eğitim

Yazarlar

Kütüphaneciler

JoVE Hakkında

Telif Hakkı © 2020 MyJove Corporation. Tüm hakları saklıdır